程勇前，趙 平

·會(huì)議報(bào)道·

第26屆亞太肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎治療進(jìn)展

程勇前，趙 平

丙型肝炎；亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)；治療

2017年2月15日—19日，第26屆亞太肝病學(xué)會(huì)（Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL）年會(huì)在上海隆重召開(kāi)，本屆APASL以“Action for Cure”為主題，號(hào)召大家“行動(dòng)起來(lái)，治愈肝病”。目前，全口服直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的出現(xiàn)使90%以上的丙型肝炎患者在治療3～6個(gè)月后可得到完全治愈。本文就此次會(huì)議中有關(guān)丙型肝炎的相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行總結(jié)。

1 HCV感染治愈可改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后

此次大會(huì)報(bào)道的多項(xiàng)研究已證實(shí)，HCV感染患者抗病毒治療成功后將明顯改善其預(yù)后，提高生活質(zhì)量，同時(shí)帶來(lái)巨大的社會(huì)效益。來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性研究中，共納入2004—2013年之間接受干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療的5309例HCV RNA定量陽(yáng)性患者，并隨訪至2014年12月31日。其中4564例患者停止治療24周后達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response, SVR），745例未達(dá)到SVR24。在27 566人/年的隨訪中有144例死亡，折合全因死亡率為522.4/100 000人/年。進(jìn)一步分析顯示SVR24者每100 000人/年全因死亡率、肝臟疾病及肝外疾病死亡率分別為345.3、233.0、166.4；而未達(dá)到SVR24者分別為1359.9、963.3、396.6。該研究提示：HCV抗病毒治療的成功明顯降低了HCV感染患者因肝臟疾病及罹患肝外疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

北京大學(xué)人民醫(yī)院報(bào)道的一項(xiàng)多中心中國(guó)漢族慢性HCV感染初治患者隨訪研究5年的數(shù)據(jù)顯示：在512例患者中，338例（66%）接受干擾素為基礎(chǔ)的治療；174例（34%）未治療。隨著時(shí)間的推移，治療組比未治療組發(fā)生肝硬化進(jìn)展的概率顯著降低（P＜0.0001）。Kaplan-Meier曲線提示獲得SVR24的患者肝癌發(fā)生率有降低的趨勢(shì)，但與未治療組相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.4411）。同時(shí)，該研究也提示：基線時(shí)56.5%（26/46）的肝硬化患者未接受治療。干擾素治療后患者總的SVR24為70.9%（232/327），而在肝硬化患者中為41.7%（15/36）。GT2及GT3患者SVR24較高，分別為87.2%（82/94）、87.5%（21/24）；GT-1b為 62.2%（115/185），IL28B CC基因型的GT-1b患者為64.6%（95/147）。上述結(jié)果提示HCV感染患者抗病毒治療成功后可明顯降低肝硬化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但通過(guò)我國(guó)現(xiàn)有的以干擾素為基礎(chǔ)治療的GT-1b感染者及肝硬化患者中尚有較高比例患者不能獲得SVR24，同時(shí)肝硬化者中尚有較高比例的患者[56.5%（26/46）]不能耐受干擾素治療方案。隨著更有效、耐受性好和治療時(shí)間較短的DAAs方案的批準(zhǔn)，希望更多的HCV患者能清除HCV，從而獲益。

澳大利亞學(xué)者報(bào)道了一項(xiàng)正在進(jìn)行的納入了1067名HCV感染者的多中心研究。這些患者均接受過(guò)索非布韋（sofosbuvir, SOF）為基礎(chǔ)的抗病毒治療，平均年齡為59（33，83）歲，67%為男性，19%為失代償期肝硬化。治療結(jié)束后隨訪時(shí)間的中位數(shù)為597（55，1310）d。58%失代償期肝硬化患者的CPT評(píng)分得到改善（從CPT B到A，或從C到B或A），42%患者無(wú)明顯變化。這項(xiàng)研究最終的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果將提供關(guān)于DAAs治療方案能否使獲得SVR后的患者肝功能得到長(zhǎng)期改善以及降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥（包括原發(fā)性肝癌）發(fā)生率的資料。

2 亞洲人群對(duì)DAAs治療的療效及安全性

DAAs在歐美國(guó)家已普遍應(yīng)用，此次大會(huì)來(lái)自巴基斯坦、科威特、日本等國(guó)家的學(xué)者也報(bào)道了DAAs在這些國(guó)家的治療效果。目前中國(guó)大陸已積極開(kāi)展多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，但尚無(wú)批準(zhǔn)上市的DAAs。北京大學(xué)人民醫(yī)院魏來(lái)等在本屆年會(huì)上交流的一項(xiàng)研究（ONYX-I研究）表明，對(duì)于基因1b型無(wú)肝硬化的初治或干擾素經(jīng)治的HCV感染患者使用艾伯維公司的VIEKIRA PAK[奧比帕利（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, OBV/PTV/r）+達(dá)塞布韋（dasabuvir, DSV）]治療的耐受性良好。治療12周后，獲得的SVR12為99.5%（中國(guó)大陸為99.0%；韓國(guó)為100%；中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)為100%）。同時(shí)，在納入104例（其中58%為經(jīng)治患者）GT1b亞洲代償期丙型肝炎肝硬化患者的ONYX-II研究中， VIEKIRA PAK聯(lián)合利巴韋林（ribavirin, RBV）治療12周的SVR12達(dá)到100%。默沙東公司zepatier（elbasvir/grazoprevir, EBR/GZR）C-CORAL III期隨機(jī)多國(guó)臨床試驗(yàn)納入250例初治的受試者[年齡為（50±12）歲，57%為女性，59%是亞洲人，74%是GT1b，19%為肝硬化]的研究顯示：EBR/GZR 12周方案治療在GT1、GT4和GT6型慢性HCV感染患者中SVR12為92.8%，且耐受性良好。

在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭及中國(guó)香港注冊(cè)的關(guān)于epclusa（SOF/velpatasivr, SOF/ VEL）治療GT1～6 HCV感染者的臨床Ⅲ期研究中，SOF/VEL（400/100 mg）12周治療可獲得總體98.0%的SVR12，且安全性較好。中國(guó)香港中文大學(xué)陳力元等對(duì)這些Ⅲ期注冊(cè)試驗(yàn)中亞洲與非亞洲人群應(yīng)用SOF/VEL的安全性及療效進(jìn)行了比較。SOF/VEL在亞洲患者中的耐受性良好，沒(méi)有患者因不良反應(yīng)而中斷治療。SOF/VEL用于亞洲患者總體SVR12可達(dá)99.0%，且沒(méi)有亞洲患者病毒學(xué)失敗。值得一提的是7例GT3肝硬化亞洲患者SVR12為100%，而非亞洲患者為90.0%（66/73）。

3 DAAs抗病毒治療面臨的挑戰(zhàn)

DAAs的治療使丙型肝炎的治愈成為可能，但隨著DAAs的應(yīng)用，關(guān)于藥物間相互作用、藥物的腎臟安全性、HBV/HCV重疊感染者HBV再激活等問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)。美國(guó)FDA已發(fā)出警告：SOF與胺碘酮合用會(huì)增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，兩者不能同時(shí)服用。

3.1 慢性丙型肝炎患者合并癥及伴隨用藥給DAAs治療帶來(lái)困難 美國(guó)學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)納入12 622例在2011年1月1日—2015年9月30日之間診斷的慢性丙型肝炎患者的大樣本觀察研究, 其中6325例患者在2013年11月1日之后接受DAAs治療（此前曾接受治療的患者未納入本研究）；6297例患者因各種原因未能接受DAAs治療。結(jié)果顯示，未能接受治療的患者發(fā)生終末期腎臟疾?。?.0% vs. 1.4%，OR = 2.9，P＜0.001）、充血性心臟衰竭（11.4% vs. 4.4%，OR = 2.8，P＜0.001）和癲癇發(fā)作（5.6% vs. 3.0%，OR = 1.9，P＜0.001）的幾率明顯高于接受治療的患者。并且，在未能接受治療患者中服用潛在的、有可能與DAAs產(chǎn)生嚴(yán)重藥物相互作用的幾率明顯高于接受治療組[24.7%（未治療組） vs. 21.5%（治療組），P＜0.001]，其中包括抗驚厥藥物[1.7%（未治療組）vs. 0.9%（治療組），P＜0.001]。日本一項(xiàng)納入173 767例HCV感染者的研究中，15 498例（8.9%）患者采用DAAs治療。其中78.9%患者至少存在1種或多種合并癥，并且存在合并癥患者的比例在總?cè)丝诤虳AAs治療的HCV感染人群中隨年齡的增加而增加，其中高血壓是最常見(jiàn)的合并癥。

這些研究提示在DAAs治療丙型肝炎時(shí)，合并癥及伴隨用藥可能影響慢性丙型肝炎的抗病毒治療。藥物相互作用是臨床用藥的常見(jiàn)問(wèn)題，其可能原因主要由于藥物對(duì)藥物代謝酶或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控作用引起其他藥物的代謝過(guò)程發(fā)生改變。臨床中約有50%的藥物是通過(guò)細(xì)胞色素P450-3A4（cytochrome P450-3A4, CYP3A4）代謝，例如simeprevir（SMV）被肝CYP3A4代謝，CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑可能影響SMV的血漿水平。此外，大多數(shù)藥物進(jìn)入和泵出細(xì)胞通常都要依靠蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)載體，而在不同的攝入載體中，陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族的底物分布廣泛，如小腸、肝、腎、大腦等，在藥物生物利用度和組織分布中起到了重要調(diào)控作用。例如：抗癲癇藥卡馬西平是CYP3A4和肝臟其他I相、II相酶系統(tǒng)的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，可降低主要通過(guò)CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度。腸道P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）誘導(dǎo)藥物（如利福平、圣約翰草）可能改變SOF濃度。達(dá)卡它韋（daclatasvir）是P-gp、OATP 1B1和 1B3等的抑制劑，一些藥物如：循環(huán)系統(tǒng)藥物（如地高辛、毒毛花苷G等），HMG-COA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀等），均為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（organicaniontransportingpolypep-tides, OATP）的外源性作用底物，理論上，daclatasvir會(huì)影響這些藥物的濃度。因此，當(dāng)DAAs與其他藥物的代謝共用CYP3A4或肝和/或腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP，P-gp）等途徑時(shí)，可能改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)或降低藥效，造成個(gè)體用藥差異。

3.2 DAAs在腎損傷患者中的應(yīng)用 在目前已上市的DAAs組合或者復(fù)方成分的DAAs中，多數(shù)均包含SOF，而既往的研究顯示SOF的主要代謝物GS-331007是通過(guò)腎臟清除，嚴(yán)重腎功能受損或終末期腎病時(shí)可在患者體內(nèi)大量蓄積。因此，SOF不能應(yīng)用于肌酐清除率小于30 ml/min或終末期腎病患者。目前批準(zhǔn)上市的能用于腎功能不全患者的DAAs只有VIEKIRA PAK（針對(duì)HCV RNA基因1型），zepatier（針對(duì)基因1型和4型）。zepatier（elbasvir and grazoprevir）治療慢性腎臟疾病（chronic kidney disease, CKD）4期和5期患者的SVR12率分別為100%和95.0%。因此合并腎功能不全的HCV感染者藥物選擇應(yīng)更加慎重。目前，針對(duì)基因1、4型HCV感染的CKD患者已有藥物獲批，但是，針對(duì)其他基因型HCV感染的CKD患者，尤其是肌酐清除率小于30 ml/min或終末期腎病患者，尚無(wú)獲批的可靠治療方案。

日本東京大學(xué)Masao Omata等在本次會(huì)議交流的一項(xiàng)回顧性研究表明，基線輕、中度腎功能受損的患者，接受基于SOF的治療方案，平均腎功能（以eGFR評(píng)估）在治療中及治療后均保持穩(wěn)定，未接受RBV治療的患者每組的腎臟相關(guān)不良反應(yīng)均為2%。接受RBV治療的腎臟相關(guān)不良反應(yīng)率方面，正常腎功能組為3%，輕度腎功能受損組為4%，中度受損組為9%。中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者應(yīng)用 200 mg SOF聯(lián)合90 mg daclatasvir，1次/d，治療接受血液透析的急性丙型肝炎患者，SVR12為 82.35%（28/34），治療期間eGFR中位數(shù)沒(méi)有明顯改變。提示該方案對(duì)于治療接受血液透析的急性丙型肝炎患者安全有效。

3.3 HBV再激活 解放軍第三〇二醫(yī)院陳國(guó)鳳等進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，共納入36項(xiàng)研究，1185例合并HBV感染的慢性丙型肝炎患者，其中1037例接受干擾素治療，148例患者接受口服DAAs治療。結(jié)果顯示，2組患者HBV再激活的發(fā)生率相似，以干擾素為基礎(chǔ)的治療組再激活的發(fā)生率為14.5%，P＜0.001；DAAs治療組再激活的發(fā)生率為12.2%，P=0.03；組間異質(zhì)性P=0.91。然而，由于HBV再激活導(dǎo)致肝功能異常的匯總發(fā)病率DAAs治療組明顯高于以干擾素為基礎(chǔ)的治療組（12.2%，95% CI：0.2～33.2，P=0.03）。

中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者觀察接受DAAs治療的57例合并HBV既往感染者（HBsAg陰性，抗-HBc陽(yáng)性）和7例合并HBV現(xiàn)癥感染者（HBsAg陽(yáng)性），總體SVR12率為96.7%。抗-HBc陽(yáng)性的既往HBV感染者中無(wú)1例發(fā)生HBV再激活。3例DAAs治療前HBV DNA陽(yáng)性患者中有1例在治療中出現(xiàn)肝功能波動(dòng)，4例DAAs治療前HBV DNA陰性患者中有1例在治療中HBV DNA陽(yáng)性，但未伴隨肝功能波動(dòng)，經(jīng)恩替卡韋治療后均得到恢復(fù)。提示HBV既往感染對(duì)丙型肝炎抗病毒治療的療效和安全性無(wú)明顯影響，而HBV現(xiàn)癥感染的丙型肝炎患者，存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中須要監(jiān)測(cè)肝功能及HBV DNA水平。

總之，隨著DAAs藥物的出現(xiàn)，丙型肝炎已經(jīng)是可以治愈的疾病，但對(duì)中國(guó)大陸的多數(shù)患者仍須等待國(guó)內(nèi)DAAs藥物的正式上市。接受DAAs治療應(yīng)在?？漆t(yī)生的正規(guī)指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)下完成，不能盲目應(yīng)用。HCV清除之后仍須定期檢查，對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

（2017-03-11收稿 2017-05-21修回）

（本文編輯 趙雅琳）

Advance in hepatitis C treatment in the 26th APASL

CHENG Yong-qian, ZHAO Ping*
International Center for Liver Disease Treatment, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China *Corresponding author, E-mail: zhaop9262@sina.com

hepatitis C; Annual Conference of Asian Pacific Association for the Study of the Liver; treatment

R512.6

A

1007-8134(2017)03-0186-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.016

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院國(guó)際肝病診療中心（程勇前、趙平）

趙平，E-mail： zhaop9262@sina.com