陳 蕾，陸蔭英，程家敏，焦韋蓉，顏 麗，李雅彬

·專題綜述·

口腔菌群與消化道腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳 蕾，陸蔭英，程家敏，焦韋蓉，顏 麗，李雅彬

口腔是全身寄居微生物密度最高，種類最多的部位之一?？谇挥拈T螺桿菌與胃部腫瘤關(guān)系的研究引發(fā)了對(duì)口腔微生物與腫瘤之間關(guān)系的研究熱潮。本文從消化道腫瘤影響口腔菌群的組成，以及口腔菌群影響消化道腫瘤的發(fā)生與發(fā)展兩個(gè)方面對(duì)口腔菌群與消化道腫瘤之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，為口腔菌群與消化道腫瘤關(guān)系的進(jìn)一步研究提供參考，并對(duì)相關(guān)研究在臨床工作中的應(yīng)用前景進(jìn)行闡述，為消化道腫瘤的早期檢測(cè)，早期預(yù)防及臨床治療提供新思路。

口腔菌群；消化道腫瘤；胃癌；胰腺癌；結(jié)直腸癌

在腫瘤的流行病學(xué)研究中，部分危險(xiǎn)因素已經(jīng)較為明確，包括：年齡，遺傳因素，飲食，煙草的使用，慢性病毒感染等[1]。針對(duì)這些危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究很多，但微生物對(duì)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的影響卻常被忽略。直到19世紀(jì)末，研究人員才發(fā)現(xiàn)微生物是一些重大疾病的病因。通過控制微生物的感染及傳播，有些疾病的治療取得了重大進(jìn)展[2]。20世紀(jì)90年代，在進(jìn)行針對(duì)胃部腫瘤發(fā)病因素的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌是引起胃部腫瘤的病原因子[3]。至此，開辟了腫瘤危險(xiǎn)因素研究的新方向——微生物與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。目前，越來越多的證據(jù)支持特定微生物與全身腫瘤之間的聯(lián)系。Allavena等[4]證實(shí)，有20%的惡性腫瘤與微生物感染有關(guān)?？谇皇侨砑木游⑸锩芏茸罡撸N類最多的部位之一。因此，口腔微生物群落與全身腫瘤之間也可能存在密切關(guān)系。

定植于口腔的微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，主要以細(xì)菌為主。細(xì)菌引起人類的感染涉及各個(gè)學(xué)科，隨著研究與探索，與人類相關(guān)的細(xì)菌種類也在不斷拓寬[5]。目前，已知人類口腔中存在700余種細(xì)菌，其中獲得純培養(yǎng)的有250多種[6]?？谇恢械募?xì)菌并不只是固定在口腔內(nèi)，還能夠移行至全身其他部位引起感染與局部炎癥反應(yīng)[7]。通常，口腔菌群與宿主之間處于平衡狀態(tài)，但是一些特定菌種（如牙齦卟啉單胞菌）能夠破壞這種平衡，繼而口腔菌群中機(jī)會(huì)致病菌產(chǎn)生致病性，引起免疫失調(diào)，影響全身健康[1]。本文主要介紹研究較多的3種消化道腫瘤（胃部腫瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌）與口腔菌群之間的相關(guān)性，闡述了消化道腫瘤對(duì)口腔菌群的影響及口腔菌群對(duì)消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展可能的影響機(jī)制，為口腔微生物與消化道腫瘤關(guān)系的進(jìn)一步研究提供參考；對(duì)相關(guān)研究在臨床工作中的應(yīng)用前景進(jìn)行闡述，為腫瘤的早期檢測(cè)、早期預(yù)防及臨床治療提供新思路。

1 消化道腫瘤引起口腔菌群的變化

腫瘤患者全身免疫力低，對(duì)各種感染的防御和損傷的修復(fù)能力減弱，口腔局部防御力降低，導(dǎo)致其口腔固有菌群及過路菌更容易黏附于黏膜表面，各種致病菌及機(jī)會(huì)致病菌大量增殖，使口腔微生態(tài)平衡遭到破壞，口腔菌群多樣性出現(xiàn)潛在變化。Hu等[8]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者口腔中奈瑟菌和嗜血桿菌的比例較健康者明顯下降。Farrell等[9]對(duì)比胰腺癌患者及健康對(duì)照者口腔內(nèi)菌群的變化發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者有31種細(xì)菌群落增加，25種細(xì)菌群落減少。胰腺癌患者的唾液中長(zhǎng)奈瑟菌和緩癥鏈球菌的比例較健康對(duì)照者顯著降低。董艷玲等[10]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者口腔中具核梭桿菌感染率及具核梭桿菌DNA含量均高于健康對(duì)照者。

研究口腔菌群的特定變化對(duì)腫瘤危險(xiǎn)人群篩查及腫瘤的早期檢測(cè)具有重大意義。Mager等[11]發(fā)現(xiàn)，口腔鱗狀細(xì)胞癌患者唾液中的牙齦二氧化碳噬纖維菌、產(chǎn)黑色素普雷沃菌、緩癥鏈球菌含量明顯增加，將這3種細(xì)菌作為診斷標(biāo)志物，可以確診約80%的口腔鱗狀細(xì)胞癌。消化道腫瘤患者的口腔菌群變化具有特異性，因此，檢測(cè)口腔菌群種類及數(shù)量的變化能夠成為篩查消化道腫瘤的潛在方法。

2 口腔菌群影響消化道腫瘤的發(fā)生與發(fā)展

2.1 口腔幽門螺桿菌影響胃癌的發(fā)生與發(fā)展

2.1.1 口腔是胃幽門螺桿菌的重要貯存庫(kù) 幽門螺桿菌是革蘭陰性微需氧的螺旋桿狀細(xì)菌，主要定植于胃部，也是目前所知惟一能從人的胃中分離培養(yǎng)出來的微生物[12]。在口腔中，唾液、牙菌斑、牙周袋、口腔潰瘍、口腔腫瘤、舌體、口咽部碎屑等中均能檢測(cè)出幽門螺桿菌。Majmudar等[13]在40名健康志愿者的牙斑中全部分離得到幽門螺桿菌。危由春等[14]通過對(duì)50例胃炎患者胃黏膜幽門螺桿菌與患者磨牙齦下菌斑進(jìn)行快速尿素酶、PCR及細(xì)菌培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，2組標(biāo)本間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gao等[15]檢測(cè)了96名慢性胃炎患者的口腔菌斑發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌的檢出率為82.3%。上述研究表明口腔是幽門螺桿菌的重要貯存庫(kù)，對(duì)胃部幽門螺桿菌感染有著重大影響。

2.1.2 幽門螺桿菌促進(jìn)胃癌的發(fā)生與發(fā)展 Wang等[16]發(fā)現(xiàn)胃癌組織中幽門螺桿菌感染率為17.5%～86.2%。李一鑫等[17]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者癌組織中幽門螺桿菌感染量顯著高于癌旁組織。這些研究間接證實(shí)了幽門螺桿菌感染可以促進(jìn)胃癌的發(fā)生。幽門螺桿菌持續(xù)感染可能誘發(fā)慢性胃炎和萎縮性胃炎，導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞損傷，使其產(chǎn)生癌癥轉(zhuǎn)換[18]。同時(shí)，幽門螺桿菌可以引起ARID1A基因的失活，促進(jìn)胃癌的發(fā)展[19]。因此，對(duì)幽門螺桿菌的深入研究，對(duì)胃癌的預(yù)防和治療有著重要意義。

2.2 口腔菌群影響胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展

2.2.1 口腔菌群是胰腺癌的可能致病因素 Raderer等[20]進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌與胰腺癌之間有著正向關(guān)聯(lián)，這與Stolzenberg-Solomon[21]的結(jié)論一致。Trikudanathan等[22]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌血清陽(yáng)性的患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加38%（OR=1.38，95% CI：1.08～1.75），這提示幽門螺桿菌可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起作用。Michaud等[23]對(duì)51 529名美國(guó)男性進(jìn)行健康調(diào)查，在隨訪的16年內(nèi)有216例胰腺癌發(fā)病。在排除年齡、吸煙、糖尿病、身體質(zhì)量指數(shù)和飲食因素后發(fā)現(xiàn)，患有牙周病的男性發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比未患牙周病者高64%，與美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的調(diào)查結(jié)果相符[24]。在牙周病患者的口腔中，牙齦卟啉單胞菌的豐度明顯上升[25]。Michaud等[26]發(fā)現(xiàn)具有高水平牙齦卟啉單胞菌致病株抗體的人群患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高2倍。因此，胰腺癌也可能與牙齦卟啉單胞菌有關(guān)。

2.2.2 幽門螺桿菌影響胰腺癌的可能機(jī)制 胰腺癌與胃潰瘍呈正相關(guān)[27]。幽門螺桿菌能夠引起胃潰瘍，胃潰瘍會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)酸較低，個(gè)體亞硝胺水平升高，因此可能導(dǎo)致胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加[28]。同時(shí)，胃潰瘍引起的低酸度還能夠允許其他細(xì)菌的定植，為口腔細(xì)菌移動(dòng)到消化道提供機(jī)會(huì)。

2.2.3 牙齦卟啉單胞菌影響胰腺癌的可能機(jī)制 在動(dòng)物模型中，無(wú)論是體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)，牙齦卟啉單胞菌都顯示出能夠逃避宿主免疫激活的能力[29-30]。牙齦卟啉單胞菌能夠通過配體與Toll樣受體2、4結(jié)合，活化NF-κB通路，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子、IL-1α、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的表達(dá)，形成炎癥微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展[31]。

2.3 具核梭桿菌影響結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展

2.3.1 具核梭桿菌是結(jié)直腸癌發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物 具核梭桿菌是革蘭陰性專性厭氧菌，已有多個(gè)研究在結(jié)直腸癌組織中分離出具核梭桿菌[32-34]。具核梭桿菌在結(jié)直腸癌組織中呈現(xiàn)富集現(xiàn)象[35]。McCoy等[36]發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌豐度高的患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高（OR=3.66，95% CI：1.37～9.74）。以上研究結(jié)果表明，具核梭桿菌是結(jié)直腸癌發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物。

2.3.2 口腔具核梭桿菌可轉(zhuǎn)移至結(jié)直腸 2010年，Han等[37]發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌可由母親口腔中轉(zhuǎn)移到胎兒組織中，造成胎兒死亡。這提示口腔中的具核梭桿菌能夠轉(zhuǎn)移到身體其他部位。Flynn等[38]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，其結(jié)腸黏膜的生物膜成分與其牙周生物膜成分具有一致性。然而，結(jié)直腸癌患者糞便中并未檢測(cè)到具核梭桿菌，其僅在癌癥及癌旁組織中富集。因此，Han等[7]認(rèn)為具核梭桿菌并非經(jīng)消化道由口腔向結(jié)直腸移動(dòng)。其移動(dòng)的具體機(jī)制暫不明確，可能是通過短暫性菌血癥進(jìn)入血液循環(huán)，隨之轉(zhuǎn)移至結(jié)直腸[39]。

2.3.3 具核梭桿菌影響結(jié)直腸癌的機(jī)制 具核梭桿菌可直接作用于宿主細(xì)胞[40]，通過FadA黏附到正常細(xì)胞以及癌性上皮細(xì)胞的E-鈣粘蛋白上，激活β-catenin調(diào)控的轉(zhuǎn)錄通路，導(dǎo)致癌癥標(biāo)記基因表達(dá)增多從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生[41]。也可介導(dǎo)非侵入性細(xì)菌（如鏈球菌屬和彎曲桿菌屬等）進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致局部微環(huán)境炎癥的發(fā)生，間接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[42]。

3 應(yīng)用前景

3.1 通過研究口腔菌群變化對(duì)腫瘤進(jìn)行早期監(jiān)測(cè) 2015年2月4日，《CA：臨床醫(yī)師癌癥雜志》在線公布了全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，發(fā)展中國(guó)家的癌癥患者往往是在癌癥后期才被診斷出來[43]，此時(shí)已經(jīng)沒有手術(shù)適應(yīng)癥，只能選擇放化療或姑息治療，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。腫瘤患者口腔微生物群落的特異性改變，在腫瘤診斷方面具有重要的價(jià)值。Zhang等[44]通過檢測(cè)唾液轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄，發(fā)現(xiàn)結(jié)合4種mRNA生物標(biāo)志物（KRAS、MBD3L2、ACRV1和DPM1）的Logistic回歸模型可以區(qū)分胰腺癌患者和非癌癥受試者（AUC為0.971，靈敏度為90.0%，特異度為95.0%）。

通過類似前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步明確消化道腫瘤相應(yīng)的口腔特定菌群或生物標(biāo)志物的變化，最終將有望把口腔菌群基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為預(yù)測(cè)消化道腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新技術(shù)，為患者提供個(gè)性化早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警服務(wù)。

3.2 輔助消化道腫瘤的預(yù)防及臨床治療

3.2.1 控制口腔內(nèi)幽門螺桿菌能夠輔助預(yù)防胃部腫瘤 目前最常采用的根除胃部幽門螺桿菌的治療方法為常規(guī)三聯(lián)療法，即質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用2種抗生素，但治療效果反復(fù)，復(fù)發(fā)率較高。使用藥物聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療控制口腔內(nèi)幽門螺桿菌，能夠降低胃幽門螺桿菌感染的復(fù)發(fā)率，輔助根治胃部幽門螺桿菌感染。伴有慢性牙周炎的胃幽門螺桿菌感染患者在進(jìn)行全身藥物治療后，再聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療可提高胃幽門螺桿菌的根除率[45-46]。Bouziane等[47]對(duì)牙周治療影響胃幽門螺桿菌根除率方面的研究進(jìn)行了meta分析，發(fā)現(xiàn)牙周治療的確能夠降低胃幽門螺桿菌感染的復(fù)發(fā)率。以上研究表明，通過控制口腔內(nèi)幽門螺桿菌能夠控制胃內(nèi)幽門螺桿菌感染，對(duì)胃部腫瘤的早期預(yù)防有著重要意義。由此推測(cè)，控制口腔內(nèi)特定菌群的感染，對(duì)消化道腫瘤的早期預(yù)防可能具有重要意義。

3.2.2 為消化道腫瘤的治療提供新靶點(diǎn) 在明確口腔菌群影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制后，通過清除特定細(xì)菌或針對(duì)其作用的特定細(xì)胞黏附位點(diǎn)、抑制性免疫受體、細(xì)胞通路、細(xì)胞因子等進(jìn)行靶向治療，從而達(dá)到對(duì)消化道腫瘤進(jìn)行治療的目的。

綜上所述，口腔菌群與消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，對(duì)二者關(guān)系的研究將對(duì)消化道腫瘤的預(yù)防、診斷、治療等方面起到積極的推進(jìn)作用。

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（2017-04-14收稿 2017-05-19修回）

（本文編輯 閆晶晶）

Advance on the correlation between oral bacteria and gastrointestinal cancer

CHEN Lei, LU Yin-ying, CHENG Jia-min, JIAO Wei-rong, YAN Li, LI Ya-bin*
Stomatology Department, 302 Military Hospital of China, Bejing 100039, China *Corresponding author, E-mail:13701056235@163.com

The oral cavity is one of body site that contains the highest density and most kinds of microorganisms in the body. There has been a research boom of association between oral microorganisms and cancers since Helicobacter Pylori is recognized as a definite cause of gastric cancer. In this paper, we review the interrelation of gastrointestinal cancer and oral bacteria through the interpretation of how gastrointestinal cancer affects oral bacterial component and how oral bacteria influence the development of gastrointestinal cancer. It can provide new ideas for early detection, early prevention and clinical intervention of gastrointestinal cancer.

oral bacteria; gastrointestinal cancer; gastric cancer; pancreatic cancer; colorectal cancer

R781；R735

A

1007-8134(2017)03-0148-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.006

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 （81672467）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院口腔科（陳蕾、焦韋蓉、顏麗、李雅彬）；肝臟腫瘤診療與研究中心一科（陸蔭英、程家敏）

李雅彬，E-mail： 13701056235@163.com