顧 兵，秦婷婷

沙門菌感染流行病學及對喹諾酮耐藥研究進展

顧 兵，秦婷婷

沙門菌感染是全球重大的公共衛(wèi)生問題，沙門菌耐藥菌株的逐漸增多給沙門菌病治療帶來了極大困難，成為公共健康的一大威脅。本文就沙門菌感染的流行病學和對喹諾酮耐藥機制研究現(xiàn)狀進行綜述，為沙門菌的感控防控工作的開展提供參考。

沙門菌；感染；喹諾酮類；耐藥

沙門菌是威脅人類生命健康的重要病原菌，廣泛存在于自然界。全球范圍內(nèi)沙門菌感染形勢依然十分嚴峻，在南非、印度及亞洲亞大陸等欠發(fā)達地區(qū)更為嚴重[1-2]。據(jù)美國2016年CDC數(shù)據(jù)統(tǒng)計，沙門菌每年約引起100萬例患者發(fā)病，其中住院治療者19 000例，死亡380例[3]。2016年，我國CHINET（細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）沙門菌的10年監(jiān)測報告顯示：10年間，沙門菌屬細菌的檢出率呈持續(xù)上升趨勢[4]，提示我國須高度重視沙門菌流行現(xiàn)狀。

1 感染流行病學

1.1 非傷寒沙門菌 非傷寒沙門菌（nontyphoidal Salmonella, NTS）是指除傷寒、副傷寒以外的各種沙門菌，其中最常見的為鼠傷寒沙門菌和腸炎沙門菌。NTS感染主要為食源性感染，通常引起腸道感染，患者表現(xiàn)出腹瀉、腹痛等癥狀，但其中約6%的患者會發(fā)生血流感染，嬰幼兒、兒童、老年人及免疫功能低下的人群有發(fā)生菌血癥的風險。全球每年大約有9380萬例NTS感染，其中約8030萬例為食源性感染，約有15萬例死亡[2]。目前，世界各國由沙門菌引起的食源性感染仍不容樂觀，不乏相關(guān)報道，沙門菌已被世界各國列為首選控制的食源性致病菌。據(jù)報道，沙門菌是美國食源性疾病暴發(fā)最常見的病原菌，每年約引發(fā)120萬例急性胃腸炎，包括住院患者23 000例和死亡450例[5]。2015年，美國華盛頓暴發(fā)了多重耐藥沙門菌感染，主要是沙門菌I 4, [5], 12:i:-血清型和嬰兒沙門菌[6]。2017年3月，澳大利亞報道了一起兒童露營引發(fā)的沙門菌感染事件[7]。雖然近十年來各國衛(wèi)生部門采取了許多預防和干預措施，食源性疾病的傳播得到了一定的控制，但NTS仍然是食源性疾病的主要致病因素。我國近年來因沙門菌污染食物導致疫情暴發(fā)事件也不罕見，2013年北京市不同地區(qū)的3所學校相繼暴發(fā)由腸炎沙門菌污染食物所致的食源性疾病[8]。楊晉川等[9]報道了江蘇徐州一起由腸炎沙門菌所致兒童食源性疾病暴發(fā)事件。此外，四川等地也報道了類似事件[10]。由此可見，NTS感染作為全球性公共衛(wèi)生問題，其感染防控工作的開展迫在眉睫。

據(jù)我國CHINET監(jiān)測，我國流行的沙門菌感染以鼠傷寒沙門菌和腸炎沙門菌為主，感染人群以兒童居多[4]，這可能與兒童自身免疫機制不完善，戶外活動增加，飲食結(jié)構(gòu)改變及環(huán)境暴露與污染有關(guān)。據(jù)上海的一家醫(yī)院報道，NTS已成為上海地區(qū)兒童急性腸炎的首要細菌性病原菌，且以鼠傷寒和腸炎傷寒沙門菌為主要血清型[11]。然而，德比沙門菌、阿貢納沙門菌和斯坦利沙門菌在武漢等地的腹瀉患者中也顯示了流行趨勢[12-13]。因此，連續(xù)監(jiān)測各地血清型的動態(tài)分布非常必要。

1.2 傷寒沙門菌 傷寒沙門菌和NTS引起的發(fā)熱是2010年全球疾病負擔主題之一。據(jù)統(tǒng)計，4年中約190 200例發(fā)生死亡[14]。Buckle等[15]報道2010年全球有1390萬例～2690萬例感染傷寒。而2014年有研究分析表明低、中收入國家在2010年共有1190萬例感染傷寒沙門菌，129 000例死亡，低收入國家的傷寒感染更為嚴重，特別是南亞地區(qū)[16]。另外，非洲撒哈拉以南地區(qū)的傷寒病例報告也表明其感染形勢依然嚴峻，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。近年來，中國、尼泊爾及東南亞地區(qū)由甲型副傷寒引起的病例報道也逐漸增加。通常兒童感染傷寒后，以高燒、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、肝脾腫大、中性粒細胞增多、腹脹及胃腸道出血等表現(xiàn)為主，而成人則以惡心嘔吐、血小板減少、胃腸道穿孔等臨床表現(xiàn)為主[17]。5歲以下兒童的死亡率高于學齡兒童和青少年，以非洲撒哈拉以南地區(qū)和北非、中東地區(qū)最高。我國CHINET沙門菌監(jiān)測報告顯示，在所分離的沙門菌屬細菌中，成人標本以血液標本為主，而血液標本中沙門菌檢出率最高的為甲型副傷寒沙門菌[4]，2015年我國CDC共報告全國傷寒發(fā)病8850例（發(fā)病率為0.65/10萬），副傷寒2794例（發(fā)病率為0.21/10萬）。傷寒、副傷寒全年均有發(fā)病，高發(fā)季節(jié)為5—10月；5歲兒童發(fā)病率最高，分別為1.57/10萬和0.69/10萬[18]。我國傷寒和副傷寒發(fā)病率整體呈下降趨勢，云南、貴州、廣西、廣東、湖南等省為高發(fā)地區(qū)，其中以云南省發(fā)病率最高[19]。

2 耐藥研究進展

自沙門菌發(fā)現(xiàn)以來，氯霉素、氨芐西林、復方新諾明等藥物作為傳統(tǒng)治療藥物，臨床效果一直不錯。但到20世紀80年代后期，對傳統(tǒng)藥物的多重耐藥株在世界各地廣泛出現(xiàn)。此后，氟喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星、氧氟沙星等成為治療沙門菌感染的一線藥物[1]。雖然該類藥物會引起關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育異常，對于兒童患者盡量不推薦使用[20]，但它仍是治療多重耐藥沙門菌引起的可能危及患者生命疾癥的最后可選的一類藥物。不幸的是，不久后沙門菌對該類藥物就產(chǎn)生了耐藥性。1992年英國首次報道了該情況，隨后，越來越多的國家如韓國、印度、越南、巴基斯坦等也相繼報道了類似情況。目前，沙門菌抗生素耐藥性的快速進展在發(fā)展中國家和發(fā)達國家都己成為主要的公共健康問題之一。據(jù)報道，我國2005—2014年間沙門菌對環(huán)丙沙星耐藥率變化范圍為2.4%～14.3%，而鼠傷寒沙門菌耐藥率普遍高于其他沙門菌屬[4]。2012年，我國對傷寒沙門菌的監(jiān)測分析顯示傷寒、甲型副傷寒沙門菌株對萘啶酸和環(huán)丙沙星的耐藥率均有所上升[21]。目前萘啶酸已不被用于治療沙門菌感染，但其耐藥性可導致氟喹諾酮類藥物對于沙門菌感染臨床治療效果減弱。有報道稱，近年來印第安納沙門菌在中國廣泛流行，且出現(xiàn)了對環(huán)丙沙星和頭孢曲松/頭孢噻肟耐藥的印第安納沙門菌[22]。此外，有研究表明沙門菌屬對喹諾酮類藥物的耐藥性逐年上升，且對萘啶酸、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和加替沙星4種喹諾酮類藥物間存在著不同程度的交叉耐藥[23]。

近年來，已有關(guān)于沙門菌對氟喹諾酮類藥物耐藥機制的報道，其相關(guān)耐藥機制如下：①抗菌藥物作用靶位發(fā)生突變；②質(zhì)粒介導的喹諾酮耐藥（plasmid-mediated quinolone resistance, PMQR）；③細菌主動外排功能增強或者細胞膜通透性改變，使抗菌藥物在菌體內(nèi)達不到有效殺菌濃度?，F(xiàn)將上述耐藥機制分別闡述如下。

2.1 氟喹諾酮藥物作用靶基因的改變 沙門菌對氟喹諾酮藥物耐藥的主要機制是喹諾酮作用靶基因的改變，表現(xiàn)為基因的突變。作為治療沙門菌感染的首選用藥，氟喹諾酮類藥物有著快速高效的殺菌能力，其殺滅細菌主要是通過抑制細菌合成DNA過程中所必須的喹諾酮類藥物作用的靶位——DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（均屬于Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶）。兩種酶均為異四聚體，DNA促旋酶由A和B兩種亞基組成，稱GyrA和GyrB，分別由gyrA和gyrB基因編碼[24]。類似地，拓撲異構(gòu)酶Ⅳ是由C和E兩種亞基組成，稱ParC和ParE，編碼基因分別是parC和parE。這兩種酶與DNA的復制、修復、轉(zhuǎn)錄、重組密切相關(guān)。GyrA和ParC同源，負責DNA的斷裂和重接。GyrB和ParE同源，都含ATP水解酶，為循環(huán)提供能量。當沙門菌感染患者使用氟喹諾酮類抗菌藥時，該類藥物與拓撲異構(gòu)酶相互作用（對沙門菌來說，其主要作用的靶位為DNA促旋酶），形成藥物-酶-DNA三元復合物，從而引起酶構(gòu)象的改變，阻止復制叉前行，抑制細菌DNA的復制。然而，當編碼DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的基因發(fā)生改變后，影響了氟喹諾酮類抗菌藥與酶的結(jié)合，從而使沙門菌對此類藥物產(chǎn)生耐受性。

gyrA、gyrB、parC和parE基因改變區(qū)又稱喹諾酮耐藥決定區(qū)（quinolone resistance-determining regions, QRDR），gyrA基因的點突變主要集中于第67～106位氨基酸之間，parC基因突變主要發(fā)生在第63～102位氨基酸之間。此外，亦有在決定區(qū)外的突變。gyrB和parE基因突變較少見，但已有報道表明其突變也可引起氟喹諾酮耐藥。目前，沙門菌中QRDR突變主要集中于gyrA和parC基因。gyrA基因的Ser83Phe（Tyr/Ala）突變是導致沙門菌對喹諾酮類藥物如萘啶酸耐藥的關(guān)鍵。此外，關(guān)于gyrA基因的Asp87位點突變也有較多報道，且可被多種氨基酸如Gly、Asn、Tyr、Lys取代。據(jù)報道，gyrA單突變即可導致沙門菌對萘啶酸高度耐藥及對環(huán)丙沙星等其他喹諾酮類藥物敏感性降低，而高耐藥株一般會發(fā)生2個或多個突變，同時研究還顯示第83位密碼子突變似乎比第87位密碼子突變更能賦予沙門菌高耐藥性。parC基因突變集中發(fā)生于Ser80位點，該位點與gyrA基因的Ser83、Asp87位點可一起導致沙門菌對氟喹諾酮類耐藥。此外，gyrB 突變所引起的GyrB蛋白的改變也會促使沙門菌對喹諾酮類藥物耐藥性的產(chǎn)生，其中第420或464位密碼子的突變情況比較多見，但發(fā)生頻率明顯小于 gyrA 基因的突變。

盡管發(fā)生了靶位基因的突變，有些沙門菌卻對氟喹諾酮類藥物的耐藥表型依然敏感，極有可能給臨床造成錯誤的用藥指導，延誤病情，這一現(xiàn)象應予以高度警惕。因此，須要加強各地區(qū)氟喹諾酮類藥物耐藥機制的研究，為臨床提供更精準的信息，選擇最佳的治療藥物。

2.2 PMQR PMQR基因于1998年首次在一株臨床分離的肺炎克雷伯菌中被發(fā)現(xiàn)，稱qnr基因，后被命名為qnrA。隨后，qnr家族成員相繼被報道，2005年，在福氏志賀菌中發(fā)現(xiàn)了qnrS基因；2006年，qnrB基因在柯氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌及大腸埃希菌中被發(fā)現(xiàn)；qnrVC1于1998年在一株霍亂弧菌的Ⅰ類整合子中被發(fā)現(xiàn)，而在10年后才被正式歸為qnr家族的一員；2009年，在奇異變形桿菌中發(fā)現(xiàn)了qnrC基因；同年，在沙門菌中發(fā)現(xiàn)了qnrD基因；這些qnr基因彼此間序列至少有35%不同。到目前為止，qnrA和qnrVC各被發(fā)現(xiàn)了7種等位基因，qnrC僅有1種被報道，qnrD 有2種，qnrS有9種，qnrB最多，有78種等位基因。aac(6')-Ib-cr基因是一種氨基糖苷類乙酰轉(zhuǎn)移酶的變異體，其可乙?；Z酮類藥物如環(huán)丙沙星、諾氟沙星的哌嗪環(huán)而對其產(chǎn)生耐藥性，同時該基因有加速靶基因突變的作用[25]。QepA和OqxAB是質(zhì)?；蚓幋a的兩種外排泵蛋白，分別屬于MFS和RND家族。QepA可降低細菌對親水性氟喹諾酮藥物特別是環(huán)丙沙星、諾氟沙星的敏感性，OqxAB基因在沙門菌中的傳播將降低細菌對氟喹諾酮類藥物的敏感性，促使耐藥菌的產(chǎn)生和傳播。

Qnr是一種五肽重復家族，其可保護沙門菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ免受氟喹諾酮類藥物損傷從而介導低水平氟喹諾酮耐藥。此外，Qnr蛋白還可以提高細菌對氟喹諾酮類藥物的預防突變濃度，提高耐藥突變的發(fā)生率。目前，我國已有關(guān)于沙門菌中PMQR基因的報道。2017年，上海地區(qū)報道了過去幾年中qnrB、qnrS和aac(6')-Ib-cr基因在沙門菌中流行，以aac(6')-Ib-cr基因最為流行，同時也證實了PMQR基因可以顯著升高鼠傷寒沙門菌單QRDR突變株或未突變株的環(huán)丙沙星最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）值[26]。此前，中國其他地區(qū)也報道了qepA基因的存在[27]。2013年，Wong等[28]報道了中國大陸和香港地區(qū)鼠傷寒沙門菌經(jīng)ST34克隆擴增發(fā)現(xiàn)其可攜帶多種耐藥基因，以OqxAB和aac(6')-Ib-cr為主。另外，PMQR基因的一個顯著特點是可以通過可移動元件在不同菌株之間傳播耐藥性，qnr和aac(6')-Ib-cr基因還可以嵌入sul1等類型整合子中[29-30]，從而在不同菌株中傳播耐藥性。另有研究表明，印第安納沙門菌的高水平耐藥可能與Ⅰ類整合子和質(zhì)粒的存在相關(guān)[22]。PMQR基因在我國廣泛流行，且檢出情況因地而異。

2.3 氟喹諾酮體內(nèi)蓄積量的減少 菌體內(nèi)藥物累積減少被認為是沙門菌產(chǎn)生耐藥性的另一主要原因，即細菌細胞膜上的載體蛋白介導氟喹諾酮藥物的跨膜運動，將藥物由胞內(nèi)排出到胞外，致胞內(nèi)藥物達不到有效濃度。研究表明，沙門菌中與氟喹諾酮耐藥相關(guān)的外排泵主要為ArcAB-TolC，而且通常伴隨其他結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的抗生素的交叉抗性，從而出現(xiàn)多重耐藥株。主動外排系統(tǒng)AcrABTolC由acrAB基因編碼，AcrAB和TolC是其結(jié)構(gòu)蛋白，AcrAB通過應用外膜蛋白TolC作為輸出通道將抗菌藥物泵出體外，表達受mar調(diào)控。Mar A是一種轉(zhuǎn)錄激活蛋白，它可結(jié)合于acrAB 基因啟動子附近DNA結(jié)合位點，增強RNA聚合酶與啟動子的親合力，加快起始轉(zhuǎn)錄速率，產(chǎn)生大量的AcrA和AcrB。它也能以同樣的方式促進tolC基因的表達。

膜通透性的改變對沙門菌耐氟喹諾酮類也起一定作用。由于長期接觸藥物，細菌外膜上的孔道蛋白（OmpF和OmpC，主要是OmpF）的缺失可引起細菌細胞膜通透性下降，進入菌體內(nèi)的氟喹諾酮類藥物難以達到足夠的量，導致細胞內(nèi)的藥物達不到有效抗菌水平而使沙門菌產(chǎn)生耐藥性。

綜上所述，沙門菌的感染在全球范圍內(nèi)流行較廣，其既可以通過抗菌藥物作用靶位基因的突變，細菌細胞膜通透性降低，細菌主動外排功能增強等機制產(chǎn)生耐藥性，也可以由質(zhì)粒介導耐藥等多種機制對喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性。沙門菌對喹諾酮類藥物耐藥是各種機制相互作用的結(jié)果。研究沙門菌耐藥情況及耐藥機制不僅可以為臨床合理用藥提供依據(jù)，同時，也能為尋找減緩或控制沙門菌對氟喹諾酮類藥物耐藥性的途徑開辟新的思路。

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Epidemiology of Salmonella infection and progress of quinolone resistance

GU Bing*, QIN Ting-ting
Department of Laboratory Medicine, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, 221002, China Medical Technology Institute of Xuzhou Medical University, 221004, China Department of Biological Sciences, Purdue University, West Lafayette, 47907, USA

Salmonella infection is a major public health problem in the world. The gradual increase of Salmonella resistant strains has brought great difficulties to the treatment of Salmonella disease and becomes a major threat to public health. This review focuses on the epidemiology of Salmonella infection and the research status of quinolone resistance mechanisms, in an attempt to provide evidence for the prevention, control and treatment of Salmonella infection.

Salmonella; infection; quinolones; resistance

R446.5；R378.2

A

1007-8134(2017)05-0282-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.009

國家自然科學基金項目（81000754）；江蘇省醫(yī)學重點人才項目（ZDRCA2016053）；江蘇省六大人才高峰項目（WSN-135）；江蘇省“六個一”項目（LGY2016042）；徐州醫(yī)科大學校創(chuàng)新團隊項目（53571507）

221002，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院檢驗科（顧兵、秦婷婷）；221004，徐州醫(yī)科大學醫(yī)學技術(shù)學院（顧兵）；47907 印第安納州，美國普渡大學生物科學系（顧兵）

顧兵，E-mail： gb20031129@163.com

*Corresponding author, E-mail: gb20031129@163.com

（2017-09-26收稿 2017-10-12修回）

（本文編輯 閆晶晶）