牟汝濤，劉一之，倪才方，陳 瓏，李 波

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，江蘇 蘇州 215006)

·臨床研究·

替羅非班在支架輔助顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞中的安全性及有效性

牟汝濤，劉一之*，倪才方，陳 瓏，李 波

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，江蘇 蘇州 215006)

目的 探討替羅非班用于支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞的安全性及有效性。方法 分析31例采用支架輔助治療動(dòng)脈瘤患者的臨床資料，分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組(雙抗組，n=18)、替羅非班組(n=13)。替羅非班組在支架半釋放或完全釋放后開始使用替羅非班。術(shù)后隨訪評(píng)估患者有無(wú)新發(fā)梗死、支架通暢情況及動(dòng)脈瘤栓塞效果。術(shù)前1天、術(shù)后3天分別檢測(cè)患者血小板計(jì)數(shù)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。使用格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS)評(píng)價(jià)患者臨床預(yù)后，記錄術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥。結(jié)果 31例患者共發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤34個(gè)，處理動(dòng)脈瘤32個(gè)。術(shù)后隨訪動(dòng)脈瘤栓塞后復(fù)發(fā)7例，泌尿系統(tǒng)出血1例，未出現(xiàn)腹膜后、胃腸道出血，未出現(xiàn)術(shù)后新發(fā)腦梗死及血栓栓塞事件。27例GOS評(píng)分≥4。兩組術(shù)前、術(shù)后血小板計(jì)數(shù)及APTT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 替羅非班應(yīng)用于支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞安全、有效，緊急情況下可以作為雙抗的替代方案。

動(dòng)脈瘤；栓塞；替羅非班；支架；安全

對(duì)于部分寬頸、梭形或夾層動(dòng)脈瘤，單純使用電解脫彈簧圈栓塞常無(wú)法達(dá)到栓塞效果，此時(shí)需采用球囊或支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤，以達(dá)致密填塞的目的。但支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞時(shí)，由于支架的促凝性，支架內(nèi)易導(dǎo)致急性血栓形成，給手術(shù)帶來(lái)很大困難，此時(shí)術(shù)前須進(jìn)行抗血小板治療。而急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者需急診手術(shù)，常無(wú)法完成術(shù)前常規(guī)抗血小板治療的程序，因此抗血小板治療的替代療法至關(guān)重要。替羅非班是非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，可阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。我科近年采用支架輔助治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤31例，其中13例使用替羅非班抗凝，18例使用阿司匹林和氯吡格雷抗凝，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年4月—2016年5月在我院采用支架輔助治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者31例(34個(gè)動(dòng)脈瘤)，其中男15例，女16例，年齡38～79歲，平均(60.2±9.5)歲；未破裂動(dòng)脈瘤24例、破裂動(dòng)脈瘤7例。34個(gè)動(dòng)脈瘤中，椎動(dòng)脈瘤9個(gè)，其中左側(cè)7個(gè)、右側(cè)2個(gè)；頸內(nèi)動(dòng)脈瘤21個(gè)，其中左側(cè)11個(gè)(1個(gè)因位置特殊未處理)、右側(cè)10個(gè)；前交通動(dòng)脈瘤1個(gè)；左側(cè)大腦中動(dòng)脈瘤1個(gè)(未處理)；大腦后動(dòng)脈瘤2個(gè)，其中左側(cè)1個(gè)(此患者患有雙側(cè)大腦后動(dòng)靜脈畸形合并左側(cè)大腦后動(dòng)脈瘤)、右側(cè)大腦后動(dòng)脈1個(gè)。動(dòng)脈瘤長(zhǎng)徑(8.9±5.6)mm、寬徑(6.6±4.7)mm。31例患者中，采用替羅非班抗凝13例(替羅非班組)，其中急診手術(shù)7例，均為動(dòng)脈瘤破裂出血、術(shù)前CT均提示蛛網(wǎng)膜下腔出血(Hunt-Hess Ⅰ級(jí)4例、Ⅱ級(jí)1例、Ⅲ級(jí)2例)者；擇期手術(shù)6例，均在彈簧圈成欄時(shí)出現(xiàn)彈簧圈脫出至載瘤動(dòng)脈，故改變手術(shù)方案，采用支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞。采用阿司匹林和氯吡格雷抗凝18例(雙抗組)，均為擇期手術(shù)患者。患者的臨床癥狀有：意識(shí)模糊4例、頭暈伴頭痛4例、眼部不適5例、單純頭暈5例、單純頭痛2例、體檢偶然發(fā)現(xiàn)9例、麻木(包括四肢、面部等)2例。

1.2 方法

1.2.1 藥物服用方法 雙抗組：術(shù)前連續(xù)3天口服飽和劑量雙抗(每天口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷 75 mg)，術(shù)后4 h行常規(guī)CT平掃，排除顱內(nèi)出血后皮下注射低分子肝素鈉注射液3天(共6針)。術(shù)后第1天開始以常規(guī)劑量(每天口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg)維持3個(gè)月，之后根據(jù)血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果停止1種抗血小板藥物，另外1種抗血小板藥物長(zhǎng)期維持。替羅非班組：術(shù)前不使用阿司匹林和氯吡格雷，術(shù)中支架半釋放或完全釋放后即刻使用替羅非班[首先3 min內(nèi)經(jīng)靜脈團(tuán)注10 μg/kg體質(zhì)量的替羅非班負(fù)載量，然后以0.15 μg/(kg·min)的速率經(jīng)靜脈微泵注入，平均泵入劑量為(14 010.75±1 077.75)μg]。從推注替羅非班開始計(jì)時(shí)，在替羅非班使用20 h后開始使用常規(guī)劑量雙抗(每天口服阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg)，維持3個(gè)月，替羅非班持續(xù)泵入24 h后停用；不再皮下注射低分子肝素鈉注射液。3個(gè)月后根據(jù)血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果停止1種抗血小板藥物，另外1種抗血小板藥物長(zhǎng)期維持。

1.2.2 介入治療方法 全麻后采用改良Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，術(shù)中全身肝素化。DSA選擇合適的工作角度，采用合適的導(dǎo)引導(dǎo)管在透視下置于術(shù)前預(yù)定的部位。先將Rebar支架導(dǎo)管置于動(dòng)脈瘤遠(yuǎn)端，選擇SL-10或Echelon-10微導(dǎo)管在導(dǎo)絲指引下超選至動(dòng)脈瘤瘤腔，填塞l枚彈簧圈后釋放選定支架，并調(diào)整支架位置保證能夠完全覆蓋瘤頸；繼續(xù)經(jīng)動(dòng)脈瘤導(dǎo)管推送彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤至栓塞滿意為止。治療結(jié)束后即刻行工作位、正側(cè)位及三維造影，以評(píng)估動(dòng)脈瘤栓塞效果及栓塞前、后載瘤動(dòng)脈及其他血管情況。采用DynCT(Artis Zeego Ⅲ,Siemens)行顱腦CT檢查，以評(píng)估顱內(nèi)情況。采用硫酸魚精蛋白中和肝素并使用縫合器(Proglide，雅培公司)行穿刺點(diǎn)止血。術(shù)后即刻行DSA (Artis Zeego Ⅲ，Siemens)檢查以評(píng)估血管情況，術(shù)后4 h再次行頭顱CT檢查。

1.3 療效評(píng)價(jià)及隨訪 術(shù)后1周行MR檢查，術(shù)后3個(gè)月行CTA或MRA檢查，術(shù)后半年行DSA檢查，以評(píng)估患者有無(wú)新發(fā)梗塞、支架通暢情況及動(dòng)脈瘤栓塞效果。栓塞效果按照Raymond法分級(jí)評(píng)估即刻動(dòng)脈瘤栓塞程度：完全栓塞，瘤腔無(wú)對(duì)比劑充盈；部分栓塞，瘤腔有部分對(duì)比劑充盈。采用格拉斯哥預(yù)后評(píng)分[1](Glasgow Outcome Score， GOS)評(píng)價(jià)患者臨床預(yù)后： GOS≥4為臨床預(yù)后良好，并記錄術(shù)中、術(shù)后的并發(fā)癥。由于替羅非班易引起血小板減少、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長(zhǎng)，故兩組于術(shù)前1天、術(shù)后3天分別檢測(cè)患者血小板計(jì)數(shù)及APTT。

2 結(jié)果

本組共處理32個(gè)動(dòng)脈瘤，使用彈簧圈225個(gè)，其中因動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)再次栓塞使用23個(gè)。使用Solitaire支架32個(gè)，Enterprise支架2個(gè)(放置于同一患者)。兩組術(shù)前1天與術(shù)后3天的血小板及APTT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

31例患者中，動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)7例(7/31，22.58%)，替羅非班組3例，其中1例為夾層性動(dòng)脈瘤，2例為直徑>10 mm的大型動(dòng)脈瘤；雙抗組4例，其中1例為梭形動(dòng)脈瘤，3例為直徑>10 mm的大型動(dòng)脈瘤。7例復(fù)發(fā)患者在第1次栓塞后即刻造影顯示完全致密填塞，復(fù)發(fā)后均再次使用彈簧圈栓塞至動(dòng)脈瘤不顯影，術(shù)后半年隨訪再次行DSA檢查未見明顯復(fù)發(fā)。術(shù)后發(fā)熱5例(5/31，16.13%)，其中1例因肺部感染嚴(yán)重，痰液排出困難，最終氣道切開，至中心ICU進(jìn)一步治療后順利拔管。術(shù)后泌尿道出血1例，在未停止使用抗血小板藥物的前提下予以持續(xù)膀胱沖洗，血尿逐漸消失。27例GOS評(píng)分≥4(27/31，87.10%)，未出現(xiàn)腹膜后、胃腸道出血，未出現(xiàn)術(shù)后新發(fā)腦梗死及血栓栓塞事件，血小板未明顯降低，APTT未明顯延長(zhǎng)。

表1 兩組術(shù)前1天與術(shù)后3天血小板計(jì)數(shù)及APTT比較

圖1 患者男，63歲，因“頭暈伴復(fù)視半月余”入院，術(shù)后患者出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)出血 A.CT示左側(cè)中腦出血； B.DSA三維重示雙側(cè)大腦后動(dòng)靜脈畸形伴左側(cè)大腦后動(dòng)脈瘤； C、D.使用30%Gluburn膠栓塞雙側(cè)大腦后動(dòng)靜脈畸形供血血管； E.畸形血管團(tuán)栓塞后造影見畸形血管團(tuán)未顯影，并可見左側(cè)大腦后動(dòng)脈瘤； F.左側(cè)大腦后動(dòng)脈動(dòng)脈瘤栓塞后造影

3 討論

研究[2-3]表明血管內(nèi)治療是動(dòng)脈瘤安全、有效的治療方法，與外科手術(shù)夾閉相比，血管內(nèi)治療患者的生存率及獨(dú)立生活能力均高于外科手術(shù)夾閉患者。對(duì)于部分寬頸、梭形或夾層動(dòng)脈瘤，單純電解脫彈簧圈栓塞無(wú)法達(dá)到栓塞目的，而支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞是治療復(fù)雜動(dòng)脈瘤的有效方法[4-5]。但支架的促凝性易使支架內(nèi)發(fā)生血栓栓塞事件[6]。替羅非班具有抑制血小板聚集的作用，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，這使臨床工作者對(duì)替羅非班的使用態(tài)度謹(jǐn)慎。Chalouhi等[7]報(bào)道支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤時(shí)采用替羅非班抗凝時(shí)血管栓塞事件的發(fā)生率為13.4%，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為6%。Kim等[8]認(rèn)為腦梗死的發(fā)生與彈簧圈突出至載瘤動(dòng)脈引起血管狹窄、支架放置位置和腦血管痙攣有關(guān)，而與血栓形成關(guān)系不大，并認(rèn)為出血是由于彈簧圈脫出瘤腔及微導(dǎo)管張力過(guò)大引起。梁曉東等[9]收集了208例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂患者，其中支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞166例，出現(xiàn)顱內(nèi)出血4例，血栓栓塞事件6例，其中5例出現(xiàn)栓塞相關(guān)癥狀。

本研究中未出現(xiàn)顱內(nèi)梗塞、出血和血栓栓塞事件，但1例患者出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)出血。此例患者有雙側(cè)大腦后動(dòng)靜脈畸形合并左側(cè)大腦后動(dòng)脈瘤，手術(shù)時(shí)首先使用30%Gluburn膠栓塞雙側(cè)大腦后動(dòng)靜脈畸形的供血血管，之后使用彈簧圈加Solitaire支架栓塞動(dòng)脈瘤進(jìn)行(圖1)，在支架半釋放后應(yīng)用替羅非班。由于該患前列腺增生嚴(yán)重，因此認(rèn)為血尿癥狀可能與導(dǎo)尿管對(duì)患者泌尿系統(tǒng)的損傷有關(guān)。研究[10-11]認(rèn)為負(fù)荷劑量氯吡格雷(300 mg)在2～4 h內(nèi)即可達(dá)38%～54%的抑制率，因此本研究替羅非班停用前4 h給予氯吡格雷75 mg+腸溶阿司匹林100 mg，以確保撤藥后血小板功能處于較好的抑制狀態(tài)。

替羅非班是非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，半衰期短，僅1.6 h，對(duì)全身纖溶系統(tǒng)影響小，停藥2～4 h后血小板功能基本恢復(fù)正常。新鮮血栓的主要成分為血小板[12]，替羅非班可分解新鮮血栓簇和部分纖維化的血栓[13]。Seo等[14]把替羅非班作為支架取栓失敗后的輔助治療方法，并認(rèn)為經(jīng)動(dòng)脈灌注替羅非班是值得推薦的，栓塞血管的再通率為77.7%。

血小板降低是替羅非班的不良反應(yīng)之一。研究[15-16]報(bào)道，鹽酸替羅非班致國(guó)人血小板減低的發(fā)生率為1.6%，致國(guó)人重度血小板減少的發(fā)生率為0.8%。應(yīng)用替羅非班的患者血小板下降速度較快，推測(cè)替羅非班致血小板降低的機(jī)制可能與替羅非班與血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生免疫反應(yīng)有關(guān)。本研究分別監(jiān)測(cè)兩組患者術(shù)前1天、術(shù)后3天的血小板計(jì)數(shù)及APTT，發(fā)現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但筆者認(rèn)為監(jiān)測(cè)使用替羅非班的患者的血小板計(jì)數(shù)及APTT是必要的，尤其是使用替羅非班24 h內(nèi)。王靜等[15]研究認(rèn)為，與女性相比，男性患者更易發(fā)生重度血小板減少，因此應(yīng)更加嚴(yán)密監(jiān)測(cè)男性患者的血小板計(jì)數(shù)。

本研究數(shù)據(jù)來(lái)自于單中心，且樣本量較少，故有一定的局限性。今后將進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步明確替羅非班的安全性及有效性；同時(shí)還應(yīng)對(duì)栓塞后動(dòng)脈瘤的復(fù)發(fā)與抗血小板方案的關(guān)系進(jìn)行探討。

總之，替羅非班應(yīng)用于支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞安全、有效，雖然應(yīng)用替羅非班會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是緊急狀態(tài)下可以作為常規(guī)雙抗的替代藥物，以防止術(shù)中栓塞事件的發(fā)生。

[1] 李輝，段傳志，李西鋒，等.支架輔助栓塞治療椎基底夾層動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14(6)：567-571.

[2] Pierot L, Spelle L, Vitry F, et al. Immediate clinical outcome of patients harboring unruptured intracranial aneurysms treated by endovascular approach: Results of the ATENA study. Stroke, 2008,39(9):2497-2504.

[3] 劉愛華，吳中學(xué)，李佑祥，等.Hunt-Hess IV級(jí)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的早期血管內(nèi)治療.中國(guó)介入影像與治療學(xué)，2006，3(1)：26-28.

[4] 石瀠，趙衛(wèi)，沈進(jìn)，等.支架植入術(shù)聯(lián)合彈簧圈栓塞治療顱內(nèi)復(fù)雜動(dòng)脈瘤.中國(guó)介入影像與治療學(xué)，2012，9(3)：159-162.

[5] 程光森，毛俊，彭秀斌，等.支架輔助彈簧圈栓塞在急診栓塞顱內(nèi)寬頸微小動(dòng)脈瘤破裂中的應(yīng)用.中國(guó)介入影像與治療學(xué)，2014，11(5):267-270.

[6] Chalouhi N, Jabbour P, Kung D, et al. Safety and efficacy of tirofiban in stent-assisted coil embolization of intracranial aneurysms. Neurosurgery, 2012，71(3):710-714.

[7] Chalouhi N, Jabbour P, Daou B, et al. A new protocol for anticoagulation with tirofiban during flow diversion. Neurosurgery, 2016,78(5):670-674.

[8] Kim S, Choi JH, Kang M, et al. Safety and efficacy of intravenous tirofiban as antiplatelet premedication for stent-assisted coiling in acutely ruptured intracranial aneurysms. AJNR Am J Neuroradiol, 2016,37(3):508-514.

[9] 梁曉東，王子亮，李天曉，等.替羅非班在顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤介入治療術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用研究.介入放射學(xué)雜志，2015，24(12)：1034-1038.

[10] Müller I, Seyfarth M, Rüdiger S, et al. Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement. Heart, 2001,85(1):92-93.

[11] Vilahur G, Choi BG, Zafar MU, et al. Normalization of platelet reactivity in clopidogrel-treated subjects. J Thromb Haemost, 2007,5(1):82-90.

[12] Svilaas T, Vlaar PJ,van der Horst IC, et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2008,358(6):557-567.

[13] 白樹鳴，劉恒亮，沈德良.替羅非班治療支架內(nèi)急性血栓1例.中國(guó)介入影像與治療學(xué)，2006，3(3)：239-239.

[14] Seo JH, Jeong HW, Kim ST. Adjuvant tirofiban injection through deployed solitaire stent as a rescue technique after failed mechanical thrombectomy in acute stroke. Neurointervention, 2015,10(1):22-27.

[15] 王靜，李汭儐，崔煒.國(guó)人應(yīng)用鹽酸替羅非班致重度血小板減少的危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)分析.臨床薈萃，2015，6(4)：361-366.

[16] 楊昭毅，向倩，周穎，等.急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入治療應(yīng)用替羅非班致極重度血小板減少癥.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31(16)：1665-1667.

Safety and efficacy of tirofiban in stent-assisted coil embolization in intracranial aneurysms

MOURutao,LIUYizhi*,NICaifang,CHENLong,LiBo

(DepartmentofInterventionalRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,China)

Objective To assess the safety and efficacy of tirofiban in stent-assisted coil embolization of intracranial aneurysms. Methods Totally 31 patients who were treated using stent-assisted coil embolization were analyzed retrospectively. All the patients were divided into aspirin combined clopidogrel group (double resistance group,n=18) and tirofiban group (n=13). Tirofiban was injected after the stent was semi-released or released completely. The patients were followed-up after operation to assess whether the patient had a new infarction, stent patency and aneurysm embolization effect. One day before operation and 3 days after operation, platelet count and activated thromboplastin time (APTT) were detected respectively. Score Glasgow (GOS) was used to evaluate the clinical outcome of patients and the operative complications were recorded. Results A total of 34 aneurysms were found in 31 patients, and 32 aneurysms were treated. Urinary tract hemorrhage was founded in 1 case and recurrent aneurysms were founded in 7 cases after embolization. None of the patients developed thrombocytopenia, retroperitoneal and gastrointestinal bleeding related to tirofiban administration. There were no postoperative cerebral infarction and thrombosis events. GOS of 27 cases were ≥4. Platelet count and APTT 1 day before and 3 days after operation had no statistically significance between two groups (bothP>0.05). Conclusion It is safe and effective for tirofiban in stent-assisted aneurysm embolization and can be used as an alternative to the dual resistance.

Aneurysm; Embolism; Tirofiban; Stents; Safety

牟汝濤(1989—)，男，山東德州人，在讀碩士。研究方向：神經(jīng)介入。E-mail： mourutao1989@126.com

劉一之，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，215006。E-mail： liuyiz-sz@163.com

2016-11-10

2016-12-25

R543.5； R816

A

1672-8475(2017)03-0129-05

10.13929/j.1672-8475.201611013