朱小鋒+王信見(jiàn)+李靖+姚全興+楊曉秋

重慶泰濠制藥有限公司

【摘 要】改進(jìn)抗腫瘤藥泊馬度胺的合成工藝，以N，N'-羰基二咪唑（CDI）為縮合劑環(huán)合，再用溴化氫醋酸溶液脫去芐氧羰基（CBZ）并成鹽制備得到3-氨基哌啶-2，6-二酮?dú)滗逅猁}，3-氨基哌啶-2，6-二酮?dú)滗逅猁}再與3-硝基鄰苯二甲酸酐縮合，鈀碳還原硝基制得泊馬度胺。該工藝具有制備簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，無(wú)需高壓加氫反應(yīng)，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)，解決了泊馬度胺規(guī)?；a(chǎn)中存在的問(wèn)題。

【關(guān)鍵詞】泊馬度胺；工藝改進(jìn)；合成

多發(fā)性骨髓瘤（ multiple myeloma，MM） 是一種由單克隆漿細(xì)胞異常增生引起的惡性腫瘤，其發(fā)病率繼淋巴瘤之后，位居流行性血液惡性腫瘤的第二位[1]。泊馬度胺化學(xué)名稱(chēng)為3-氨基-N-（ 2，6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺，泊馬度胺（ pomalidomide，Pomalyst）由美國(guó)Celgene 制藥公司研發(fā)，是繼沙利度胺、來(lái)那度胺之后的第三代免疫調(diào)節(jié)劑，主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓纖維化疾病[2]。2013 年美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（ FDA） 批準(zhǔn)泊馬度胺用于至少經(jīng)過(guò)兩種藥物（包括來(lái)那度胺和硼替佐米）治療無(wú)效和最后一次治療后60d內(nèi)病情惡化的患者[3]，為復(fù)發(fā)性及難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了新的選擇。

1. 合成路線設(shè)計(jì)

泊馬度胺的合成路線主要有以下幾種（見(jiàn)圖1）。

路線①：Muller等[5]報(bào)道的方法是用3-硝基鄰苯二甲酸酐（2）與谷氨酰胺（3）縮合得5-氨基-2-（3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基）-5-氧代戊酸（5），還原得到5-氨基-2-（3-氨基鄰苯二甲酰亞胺基）-5-氧代戊酸（7），環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物泊馬度胺（1）。此法反應(yīng)第一步縮合得到產(chǎn)物為油狀且純度較低，，后處理繁瑣，總收率低。

路線②：吳修華等人 [6]報(bào)道3-硝基鄰苯二甲酸酐（4）與N-（叔丁氧羰基）-L-谷氨胺（8）真空加熱，反應(yīng)得到3-硝基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（6），最后還原得到泊馬度胺（1），收率39%。該法反應(yīng)條件苛刻，收率低。

路線③：2009年，唐玫等[7]對(duì)已報(bào)道過(guò)的泊馬度胺合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，報(bào)道了一種新的合成工藝。本路線中，仍采用化合物8為起始原料，先用縮合劑分子內(nèi)縮合成環(huán)， 三氟乙酸脫Boc，得3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸鹽（9），用化合物2制得的3-硝基鄰苯二甲酸酐（4）與之反應(yīng)，最后還原得到泊馬度胺（1），總收率35%。該法與路線①類(lèi)似，但反應(yīng)收率低，步驟較長(zhǎng)，且需用柱層析純化，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

路線④：文獻(xiàn)[8]合成化合物4，將化合物4與化合物3 反應(yīng)，氨解反應(yīng)后通過(guò)加入乙酸酐分水，一鍋法直接縮合得到化合物6，最后采用鈀碳催化氫化還原硝基，得到目標(biāo)泊馬度胺，但是反應(yīng)需要加壓，產(chǎn)品純度低，純化難度大，。

本文參考專(zhuān)利WO2012149299路線（見(jiàn)圖2），以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，四氫呋喃為溶劑，以N，N，-羰基二咪唑（CDI）為縮合劑環(huán)合，再用溴化氫醋酸溶液脫去芐氧羰基（CBZ）并成鹽制備得到3-氨基哌啶-2，6-二酮?dú)滗逅猁}，3-氨基哌啶-2，6-二酮?dú)滗逅猁}再與3-硝基鄰苯二甲酸酐縮合，再鈀碳還原硝基制得泊馬度胺。該方法存在反應(yīng)周期長(zhǎng)，需要加壓氫化，最終產(chǎn)品純度只有85%等缺點(diǎn)。

有鑒于此，為了解決現(xiàn)有泊馬度胺制備周期長(zhǎng)，需要加壓反應(yīng)，產(chǎn)品純度低，純化難度大等不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的缺點(diǎn)，本文提供一種新的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)便，周期短，無(wú)需加壓反應(yīng)，產(chǎn)品純度高，無(wú)需精制即可達(dá)到單雜均小于0.1% ，適合工業(yè)生產(chǎn)。

具體而言，與文獻(xiàn)WO2012149299相比，化合物Ⅱ反應(yīng)時(shí)間由反應(yīng)18小時(shí)縮短到7小時(shí)左右，化合物Ⅳ反應(yīng)時(shí)間由反應(yīng)24小時(shí)縮短到4小時(shí)左右，制備泊馬度胺由40psi的壓力優(yōu)化為常壓，成品產(chǎn)物粗品純度由85%提升到99 %以上，且單雜小于0.1%。。

2 .合成實(shí)驗(yàn)

2.1 材料與儀器所用試劑及溶劑均為市售，純度等級(jí)為化學(xué)純或分析純；核磁共振譜采用Unity Inova 400 /54 核磁共振儀（ DMSO-d6為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)） 測(cè)定； HPLC為Agilent 1260。

2.2 S-（-）-（2-苯氧甲酰胺基）戊二酰亞胺（Ⅱ）的制備

于反應(yīng)瓶中加入56gN-芐氧羰基-L-谷氨酰胺，1000ml丙酮，攪拌10分鐘后加入49g N，N'-羰基二咪唑，加畢，上置干燥管攪拌回流反應(yīng)直至HPLC顯示原料N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺反應(yīng)完畢，約耗時(shí)7小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷卻后于浴溫40℃旋蒸至干，于殘余物中加入800ml飽和食鹽水?dāng)嚢?小時(shí)，抽濾，適量飽和食鹽水洗滌，烘干，得到白色或類(lèi)白色粉末47.2g，純度，96.6%，收率94.2%

1H NHR（CDCl3） δ：8.2（s broad， 1H），7.4（s aromatic，5H），5.8（d，1H），5.15（s，2H），4.4（dd，J=4.5，3，1H），2.95-2.4（m，3H），1.86（d，t，J=11.5，6.5，1H）。

2.3 S-（-）-2-胺基戊二酰亞胺（Ⅲ）鹽酸鹽的制備

于反應(yīng)瓶中依次加入44g化合物Ⅱ，560ml甲醇，1.4g 10%鈀碳，通氫氣于液面以下， HPLC監(jiān)控反應(yīng)直至原料化合物Ⅱ反應(yīng)完畢，耗時(shí)約4小時(shí)。抽濾，適量甲醇洗滌，濾液于40℃旋蒸至剩約50ml，轉(zhuǎn)入室溫?cái)嚢柘录尤?0ml濃鹽酸，30分鐘后降溫-20℃攪拌4小時(shí)。抽濾，用母液洗滌濾餅，收集濾餅，于50℃減壓干燥，得到類(lèi)白色固體干重約24.8g，純度99.7%，收率90.0%。

2.4 4-硝基-沙利度胺（Ⅳ）的制備

于反應(yīng)瓶中加入27g 3-硝基鄰苯二甲酸酐，23g化合物Ⅲ的鹽酸鹽，200mlN，N-二甲基甲酰胺，加畢，上置干燥管，于浴溫100℃反應(yīng)4小時(shí)，再于100℃浴溫旋蒸溶劑至有固體析出，轉(zhuǎn)至室溫，攪拌下加入500ml無(wú)水乙醇打漿3小時(shí)。抽濾，100ml無(wú)水乙醇洗滌，得到淺紅黃色狀固體，50℃減壓烘干后得到干重31.9g，純度99.6%，收率80.7%。

1H NHR（DMSO-d6） δ：11.25（s broad， 1H），8.35（d，J=7.2，1H），8.25（d，J=7.0，1H），8.15（t，J=8.0，1H），5.2（dd，J=5.5，7.2，1H），3.00-2.85（m，1H），2.65-2.4（m，2H），2.15-2.05（m，1H）。

2.5 泊馬度胺的制備

于反應(yīng)瓶中依次加入19.0g化合物Ⅳ，200ml甲醇，600ml丙酮，2.6g 10%鈀碳，通氫氣于液面以下， HPLC監(jiān)控直至原料化合物Ⅳ反應(yīng)完畢。抽濾，100ml甲醇洗滌，濾餅回收，濾液于50℃旋蒸至剩約100ml，轉(zhuǎn)入室溫，攪拌下加入800ml水，加畢后再攪拌20分鐘，抽濾，100ml水洗滌，濾餅于80℃減壓烘干，得到黃色固體干重16.0g純度99.5%，單雜均小于0.1%，收率93.6%。

1H NHR（DMSO-d6） δ：11.10（s broad， 1H），7.45（t，J=7.5，1H），7.05（d，J=5.2，1H），6.95（d，J=5.2，1H），6.5（s broad，2H），5.05（dd，J=5.0，13.42，1H），2.95-2.80（m，1H），2.65-2.5（m，2H），2.05-1.95（m，1H）。

3 .討論

本文綜合相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)了一條泊馬度胺的合成路線，該路線選用價(jià)廉易得的以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合，脫保護(hù)，然后縮合后硝化制得泊馬度胺，總產(chǎn)率64.1%。該路線原料價(jià)廉易得，產(chǎn)率較高，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，無(wú)特殊設(shè)備要求。

參考文獻(xiàn)：

[1] HIDESHIMA T，CHAUHAN D，SHIMA Y，et al.Thalidomide and its analogs overcome drug resistanceof human multiple myeloma cells to conventional thera[J]. Blood， 2000， 96（ 9） ： 2943 - 2950.

[2] 李海望，董金華. 泊馬度胺（ Pomalidomide） [J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志， 2013， 23（ 4） ： 339.

[3]TRAYNOR K. Pomalidomide approved for multiplemyeloma[J]. Am J Health Syst Pharm， 2013， 70（ 6） ：474.

[4]趙偉，王德才，賈宇馳，劉栓栓，許斌 藥學(xué)與臨床研究 2016 jun；24（3） 242-243.

[5] Muller GW， Saindane MT， Chuansheng GE， et al. Processesfor the preparation of 4 -amino -2 -（2，6 -dioxopiperidin-3-yl）isoindoline-1，3-dione： EP， 20060786385 [P]. 2006-06-29.

[6] 袁修華，郭海泉，邱雪鵬，等。一步法合成沙利度胺及其重要的衍生物[J]. 高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2005，26 （8）：1477-9.

[7] 唐玫，吳晗，張愛(ài)英，等. 抗腫瘤藥Pomalidomide 的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（10）：721-3.

[8] 陳碧瓊，楊心師，袁立華，等. 3，6-二氨基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的合成[J]. 合成化學(xué)，2011，19（6）：744-6.