肖時(shí)曦王濤

環(huán)狀RNA的研究進(jìn)展

肖時(shí)曦1，2王濤3*

環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）又稱環(huán)形RNA，是新近確認(rèn)的一類特殊的非編碼RNA（ncRNA），主要由外顯子和（或）內(nèi)含子構(gòu)成。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在某些疾病（如腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病）的發(fā)生發(fā)展過程中circRNA起著重要的調(diào)控作用，這不僅使我們對(duì)環(huán)狀RNA有了更好認(rèn)識(shí)，而且在某些疾病的診斷、治療及預(yù)防方面也為我們提供了新的研究方向。

環(huán)狀RNA；非編碼RNA；疾病診斷；治療

非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA，其廣泛存在于各種生命體內(nèi)，并對(duì)生命活動(dòng)具有重要調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，在人類基因組中，僅有1%～2%的基因能編碼蛋白質(zhì)［1］，而絕大多數(shù)基因產(chǎn)生的是非編碼RNA。circRNA作為一類特殊的非編碼RNA，過去認(rèn)為是由于錯(cuò)誤的剪接所產(chǎn)生的，近年來隨著生物測(cè)序技術(shù)發(fā)展，越來越多circRNA逐漸呈現(xiàn)在我們眼前，通過對(duì)其研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的調(diào)控作用，同時(shí)也具有進(jìn)化保守性、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和組織特異性等特征［2］，本文通過對(duì)circRNA起源、作用以及與疾病的關(guān)系作一綜述。

1 circRNA的發(fā)現(xiàn)與特征

CircRNA作為非編碼RNA一種，最早于1976年由Sanger等［3］在類病毒研究中發(fā)現(xiàn)作為遺傳物質(zhì)的單股RNA是以首尾連接成環(huán)存在的，1979年，Hsu等［4］利用電鏡在Hela細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA至少占到總RNA的1%～2%，1991年，Nigro等［5］在對(duì)候選腫瘤抑制基因（DCC）的研究中發(fā)現(xiàn)，外顯子在轉(zhuǎn)錄過程中存在異常的連接形式，隨后于1993年Cocquerelle等［6］研究中證實(shí)，由外顯子轉(zhuǎn)錄異常連接形成的是一類位于細(xì)胞質(zhì)中且穩(wěn)定存在的circRNA分子。過去人們一直認(rèn)為circRNA是由于錯(cuò)誤的剪接所產(chǎn)生的，在生命活動(dòng)中不具有特殊的功能，近年來，隨著RNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于circRNA的認(rèn)識(shí)也越來越多，Jeck等［2］在人成纖維細(xì)胞至少檢測(cè)到25 000種circRNA，Memczak等［7］通過RNA測(cè)序數(shù)據(jù)分析分別從人、小鼠、線蟲中找到大約2000種、1900種、700種circRNA，Guo等［8］發(fā)現(xiàn)與人相關(guān)的circRNA有7112種，與小鼠相關(guān)的circRNA有635種，Werfel等［9］通過對(duì)人、小鼠、大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)物種中至少存在9000種circRNA。雖然發(fā)現(xiàn)的circRNA種類較多，但具體功能仍不清楚，近年來，特別是國際權(quán)威期刊Nature發(fā)表的兩篇關(guān)于circRNA生物學(xué)功能的文章［7，10］，才進(jìn)一步使circRNA成為研究熱點(diǎn)，同時(shí)也為我們做進(jìn)一步的研究奠定了基礎(chǔ)。有關(guān)CircRNA的來源，據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，circRNA主要有3種來源形式：外顯子來源的circRNA分子（exoniccircRNA）：通過5′端-3′端連接成環(huán)［7，11，12］；內(nèi)含子來源的circRNA分子（circular intronic RNA）：通過5′端-2′端連接成環(huán)［13］；外顯子和內(nèi)含子共同組成的circRNA分子（如圖1）［14］，所產(chǎn)生的circRNA大部分被釋放到細(xì)胞質(zhì)中［2，7，12，15］，但到目前為止具體的轉(zhuǎn)移機(jī)制仍不是很明確。

研究發(fā)現(xiàn)，circRNA主要具有以下特征：①由特殊的可變剪接所產(chǎn)生的，大部分由外顯子產(chǎn)生，少部分內(nèi)含子來源，廣泛的存在于細(xì)胞質(zhì)中，少量?jī)?nèi)含子來源的位于細(xì)胞核當(dāng)中［16］；②與線性RNA相比，數(shù)量龐大，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、組織特異性［2］；③不具有游離的5’端、3’端，因此不易被核酸外切酶降解［17］；④富含miRNA結(jié)合位點(diǎn)，與相應(yīng)的microRNA結(jié)合，起到海綿作用［10］，circRNA的其他特征還有待進(jìn)一步闡明。

圖1 Models of circRNA biogenesis(A)Exon-skipping of pre-mRNA produces linearmRNAs and forms circles of the rest；(B)Introns with comp lementary ALU repeats form circles through base-pairing；(C)RNA binding p roteins binding to the target sites in the flanking introns induce circularization［14］

2 circRNA的功能

近年來隨著生物測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)circRNA的功能方面的報(bào)道也越來越多，但就現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)circRNA研究主要集中在與miRNA調(diào)控關(guān)系上，而在其他方面的功能還有待我們的進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)。

2.1 circRNA與miRNA的相互作用

近年來對(duì)circRNA與miRNA的研究越來越火熱，而目前研究相對(duì)成熟的主要有SrycircRNA和 ciRS-7。Capel等［18］研究發(fā)現(xiàn)，位于小鼠Y染色體的性別決定基因（Sry）可轉(zhuǎn)錄生成相應(yīng)的circRNA，隨后在Hansen等［10］研究中發(fā)現(xiàn)，SrycircRNA含有16個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)，能與microRNA-138（miR-138）結(jié)合，起到海綿作用，并影響相應(yīng)基因的表達(dá)。另外，小腦退行性相關(guān)蛋白基因1（CDR1）反義鏈轉(zhuǎn)錄生成的circRNA分子CDR1as/ciRS-7，廣泛的存在于人和小鼠的大腦中［12］，研究發(fā)現(xiàn)，ciRS-7擁有73個(gè)microRNA-7（miR-7）結(jié)合位點(diǎn)，與miR-7海綿吸附后，可明顯抑制miR-7的功能，同時(shí)也可使miR-7作用靶點(diǎn)的表達(dá)水平明顯增高。然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA與circRNA存在海綿吸附作用的同時(shí)，也可使circRNA裂解，如microRNA-671與ciRS-7結(jié)合后，可使ciRS-7裂解，并可釋放與之結(jié)合的miR-7（如圖2）［10］。Thomas等［19］研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的circRNA對(duì)miRNA具有吸附作用，就好像miRNA作用于mRNA一樣常見，但到目前為止，僅有少數(shù)得到驗(yàn)證。

圖2 M odes of ciRS-7 act asmiR-7“sponge”（A）ciRS-7 functions as amiR-7 inhibitor。（B）ciRS-7 functions as amiR-7 buffer.（C）ciRS-7 functions asamiR-7 reservoir.In this scenario，release ofmiR-7 bymiR-671-directed cleavage of ciRS-7results in p rom pt and efficient rep ression ofmiR-7 targets，thus providing immediate and potent spatiotem poral activation of miR-7 activity［10］

2.2 circRNA與蛋白質(zhì)的相互作用

隨著對(duì)circRNA的逐漸深入研究，人們發(fā)現(xiàn)circRNA不僅可以直接與蛋白結(jié)合，而且還可以通過RNA介導(dǎo)間接與某些蛋白質(zhì)結(jié)合。Ashwal-Fluss等［20］在果蠅和人類研究發(fā)現(xiàn)，剪切因子MBL可與第2號(hào)外顯子結(jié)合促使circRNA（circMBL）的產(chǎn)生，而所產(chǎn)生的circMBL的側(cè)翼內(nèi)含子上又有MBL的結(jié)合位點(diǎn)，減少M(fèi)BL的數(shù)量可以明顯影響circMBL的生成。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，circRNA與RNA結(jié)合蛋白結(jié)合（RNA-binding proteins RBPs）后，可調(diào)節(jié)相應(yīng)RBPs或RNAs的胞內(nèi)運(yùn)輸［21，22］。

2.3 circRNA的翻譯功能

AbouHaidar等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在水稻黃斑駁病毒中存在一類高度穩(wěn)定的且具有220 nt的circRNA分子，該類circRNA存在內(nèi)部核糖體結(jié)合位點(diǎn)，與核糖體結(jié)合后可翻譯出相應(yīng)的蛋白質(zhì)。而在真核生物的研究中目前暫未見有關(guān)circRNA編碼蛋白質(zhì)的報(bào)道。

3 circRNA臨床研究

隨著人們對(duì)circRNA結(jié)構(gòu)和功能研究發(fā)現(xiàn)，在某些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中cincRNA起著重要的調(diào)控作用，目前有關(guān)circRNA與人類疾病的研究主要集中在circRNA與腫瘤的方面［24-28］，而在其他疾病方面的研究目前相對(duì)較少。

3.1 circRNA與腫瘤

近年來隨著我們對(duì)circRNA不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，在越來越多的腫瘤中circRNA起著重要的調(diào)控作用，研究表明，CDR1as/miR-7可通過多條途徑影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖，如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）［29］，胰島素受體底物1（insulin receptorsubstrate-1，IRS-1）［29］，IRS-2［29］，p21活化激酶1（p21-activated kinase 1，PAK1）［30］，ACK1［31］，磷脂酰肌醇-3激酶催化亞基δ（phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit delta，PIK3CD）［32］，鈣黏蛋白E（E-cadheri）［26］等。在大腸癌中，Huang等［25］對(duì)45例病變組織研究發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)的癌旁組織相比，circ-ITCH明顯的下調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)circ-ITCH通過Wnt/β-catenin通路影響ITCH的表達(dá)水平。在肝癌方面，Qin等［27］通過對(duì)89例肝癌樣本及相對(duì)應(yīng)的癌旁組織研究發(fā)現(xiàn)，hsacirc-0001649明顯下調(diào)，同時(shí)進(jìn)一步猜測(cè)在肝癌的診斷過程中hsa-circ-0001649有可能作為一種分子診斷標(biāo)記物，并且有可能在肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中具有一定的作用，但具體還有待我們進(jìn)一步研究。在胃癌中，Li等［28］通過對(duì)101例配對(duì)的組織樣本和36例配對(duì)的血液樣本研究發(fā)現(xiàn)，hsacirc-002059明顯下調(diào)，據(jù)此作者猜測(cè)circRNA在胃癌的診斷過程中有可能作為一種分子標(biāo)記物，但還有待我們進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來隨著circRNA在腫瘤方面的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)越來越多且具有特征性的circRNA進(jìn)一步呈現(xiàn)［33，34］。就目前而言，對(duì)于circRNA與腫瘤之間的關(guān)系，我們認(rèn)識(shí)的時(shí)間還比較短暫，大部分的作用機(jī)制還不是很明確，而作為分子診斷標(biāo)記物這一方面目前還是假設(shè)階段，具體還有待進(jìn)一步研究。

3.2 circRNA與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

研究表明，在哺乳動(dòng)物的腦組織中存在著豐富的circRNA［7，10］，CDR1as/ciRS-7作為目前研究的較多的circRNA，最早發(fā)現(xiàn)于腦組織，特別是小腦，近年來，Lukiw［35］研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默癥（Alzheimer′sdisease，AD）有關(guān)的海馬CA1區(qū)，ciRs-7與AD有關(guān)腦細(xì)胞的miR-7結(jié)合，從而使影響miR-7與mRNA的結(jié)合，并進(jìn)一步影響mRNA的表達(dá)。Junn等［36］研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森氏?。≒arkinson′s disease，PD）模型的細(xì)胞和老鼠中發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白在神經(jīng)元中的表達(dá)水平與PD發(fā)病有關(guān)，而miR-7低表達(dá)時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致α-突觸核蛋白的高表達(dá)，從而進(jìn)一步猜測(cè)miR-7可能與PD的發(fā)病有關(guān)。

3.3 circRNA與糖尿病

Xu等［37］研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠的胰島細(xì)胞中，過表達(dá)的miR-7可明顯導(dǎo)致胰島素分泌不足，而當(dāng)CDR1as與miR-7結(jié)合后，可抑制miR-7的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素分泌明顯增加，因此，在胰島素分泌不足的糖尿病治療方面，CDR1as給我們提供了一個(gè)新的方向。

3.4 circRNA與心臟疾病

研究表明，miRNA在心臟相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，而近年來隨著circRNA與miRNA相互關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)circRNA與miRNA在心臟方面的報(bào)道也越來越多，Wang等［38］研究發(fā)現(xiàn)，miR-223在轉(zhuǎn)基因小鼠中可導(dǎo)致心臟肥大和心力衰竭，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)存在一類與心臟相關(guān)的circRNA（heart-related circRNA，HRCR），HRCR對(duì)miR-223具有海綿吸附并抑制其活性，并進(jìn)一步抑制心肌肥厚的發(fā)生，根據(jù)這一研究結(jié)果，今后在有關(guān)心肌肥厚和心力衰竭的治療過程中可以為我們提供一個(gè)新的方向。而在先天性心臟?。╟ongential heart defects，CHD）方面，miRNA與各種CHD的研究已相對(duì)成熟，Li等［39］在室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）患者中研究發(fā)現(xiàn)，miR-1-1明顯表達(dá)下調(diào)，miR-181c表達(dá)上調(diào)，O-Brien等［40］在法洛氏四聯(lián)癥（tetralogy of Fallot，TOF）患兒研究中發(fā)現(xiàn)，有61個(gè)miRNA具有顯著變化，并選取其中5種miRNA（miR-1275、miR-27b、miR-421、miR-1201和miR-122）進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)與TOF的發(fā)生發(fā)展具有重要關(guān)系。雖然目前有關(guān)miRNA與CHD的研究已相對(duì)成熟，但有關(guān)circRNA與CHD的研究目前少有報(bào)道，circRNA相對(duì)miRNA而言結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，同時(shí)研究表明，circRNA主要通過miRNA發(fā)揮作用，因此，在CHD的發(fā)生發(fā)展過程中，circRNA或許也發(fā)揮著重要作用。

3.5 circRNA與其他疾病

隨著對(duì)circRNA的不斷深入研究，越來越多與circRNA有關(guān)的疾病逐漸被發(fā)現(xiàn)，如動(dòng)脈粥樣硬化［41］，病毒性肝炎［42］等，根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，circRNA在生物體中數(shù)量龐大，但有關(guān)circRNA與各種疾病之間關(guān)系的仍不是很多，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，相信在不久的將來有關(guān)circRNA與疾病之間的關(guān)系將逐漸呈現(xiàn)在我們面前。

4 展望

近年來隨著生物測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的circRNA逐漸被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)有關(guān)circRNA的起源、特征、作用以及與疾病關(guān)系之類的報(bào)道也越來越多，特別是相關(guān)circRNA數(shù)據(jù)庫［43，44］的建立，為我們?cè)赾ircRNA的研究過程中奠定了基礎(chǔ)。據(jù)以往有關(guān)circRNA與疾病的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，目前大部分還處于探索階段，而有關(guān)疾病診斷、治療方面的研究還知之甚少，特別近年來隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的提出，今后有關(guān)疾病診斷及治療將逐漸側(cè)重基因方面，而circRNA作為一類特殊的非編碼RNA，因其固有的特征，今后可能在這方面發(fā)揮巨大作用。

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Research progress of circular RNA

XIAO shixi1，2，WANG Tao3.
1Medical University ofSouth China，Hengyang，Hunan，China 421001；2Shenzhen Sun Yat-sen Cardiovascular Hospital，Shenzhen，Guangdong 518000，China；3Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen，Guangdong 518036，China.Corresponding author：WANGTao,szwangtao@126.com

Circular RNA（circ RNA），is a special kind of newly confirmed noncoding RNA（ncRNA），ismainly composed of exons and（or）introns.In recent years，the study found that in some diseases（such as cancer，atherosclerosis，diabetes，neurological diseases）in the process of the development of circRNA plays an important role in regulation，this not only makes us have a better understanding of circular RNA，and in diagnosis，treatment and prevention of certain diseases also provides a new research direction for us.

circular RNA；non-coding RNA；diagnosis；therapy

R34

A

10.3969/j.issn.1009-976X.2017.01.030

2016-12-25）

深圳市小兒心臟外科重點(diǎn)?？?/p>

1421001湖南衡陽南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2518000廣東深圳深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院；3518036廣東深圳北京大學(xué)深圳醫(yī)院

?通訊作者：王濤，E-mail：szwangtao@126.com