秦 琪 徐 洋 趙 紅 綜述 張清媛 審校

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的研究進(jìn)展

秦 琪 徐 洋 趙 紅 綜述 張清媛 審校

腫瘤生長(zhǎng)依賴腫瘤微環(huán)境，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TANs)是腫瘤微環(huán)境中的一種重要炎癥細(xì)胞。TANs分為具有抗腫瘤效應(yīng)的“N1”型和促腫瘤效應(yīng)的“N2”型。因此，TANs具有對(duì)機(jī)體有利和有害的兩面性。大量研究表明，TANs通過分泌細(xì)胞因子和化學(xué)因子等，影響腫瘤的生成、轉(zhuǎn)移、血管生成與免疫調(diào)節(jié)。本文將從TANs的生物學(xué)特性和TANs與腫瘤發(fā)生發(fā)展、預(yù)后及治療等方面，綜述TANs和腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展。

腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境；腫瘤

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤微環(huán)境密不可分。腫瘤微環(huán)境中除腫瘤細(xì)胞以外，還包括各種間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞。其中免疫細(xì)胞主要有巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等?；罨拿庖呒?xì)胞通過腫瘤微環(huán)境，對(duì)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。而中性粒細(xì)胞(Neutrophil)作為免疫細(xì)胞的一種，約占循環(huán)中淋巴細(xì)胞的60%，是機(jī)體感染或炎癥的第一道防線[1]。我們把浸潤(rùn)在腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(Tumor-associated neutrophils，TANs)。

TANs對(duì)機(jī)體具有兩面性。由于中性粒細(xì)胞壽命短及終末分化表型，長(zhǎng)期以來它對(duì)腫瘤這種慢性進(jìn)展疾病的影響不被重視，早期僅認(rèn)為TANs是腫瘤發(fā)生發(fā)展的“局外者”。但近期許多證據(jù)表明，腫瘤相關(guān)無反應(yīng)炎癥是腫瘤發(fā)展的一個(gè)重要特征，而TANs作為腫瘤相關(guān)無反應(yīng)炎癥的重要因素，因此被越來越多的學(xué)者認(rèn)為和惡性腫瘤密切相關(guān)[2]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究者將活化的TANs分為兩種，具有抑制腫瘤作用的定義為“N1”型；具有促進(jìn)腫瘤作用的定義為“N2”型。目前認(rèn)為，TANs與腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和臨床預(yù)后等方面有關(guān)。

1 TANs的生物學(xué)特性

21世紀(jì)初，科學(xué)家們就在小鼠的TANs表面檢測(cè)出成熟中性粒細(xì)胞的生物學(xué)標(biāo)志CD11b/LY6G，由此引發(fā)了研究熱潮。近期有研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，TANs的胞質(zhì)和胞膜均表達(dá)CD66b，作為TANs在臨床實(shí)驗(yàn)中的生物學(xué)標(biāo)志，CD66b更具有價(jià)值[3-4]。TANs同外周血循環(huán)中性粒細(xì)胞均來源于粒細(xì)胞樣髓源抑制細(xì)胞(G-MDSC)與脾臟[5]。腫瘤細(xì)胞自身及免疫細(xì)胞分泌的趨化因子，將TANs前體細(xì)胞募集至腫瘤基質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，與炎癥反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞一樣，TANs的募集同樣存在正反饋機(jī)制。IL-8/CXCL8是作用最強(qiáng)的TANs趨化因子，其他趨化因子亦包括CXCL1/KC、CXCL2/MIP-2、CXCL5/ENA-78、CXCL6/GCP-2和MIF等[1]。

與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞相似，TANs可被活化成具有抗腫瘤效應(yīng)的“N1”型TANs與具有促腫瘤效應(yīng)的“N2”型TANs[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除TGF-β，使用IL-8特異性單克隆抗體抑制劑(mAb ABX-IL8)，或者增加G-CSF、腫瘤壞死因子(TNF-α)、CXCL2，可促使TANs活化成“N1”型，反之活化成“N2”型[1-2]。然而，目前對(duì)于TANs的活化是否可逆尚不確定[7]，有待進(jìn)一步探索。

2 TANs與腫瘤的發(fā)生發(fā)展

2.1 TANs與腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤的重要特征之一是基因不穩(wěn)定性[8]。由于活化類型的不同，TANs對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有不同的作用。研究表明，“N1”型TANs抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而“N2”型TANs促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

2.1.1 “N1”型TANs與腫瘤細(xì)胞增殖 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)是“N1”型TANs最重要的抗腫瘤作用機(jī)制?？贵w通過TANs表面的Fc受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞抗原，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，減少腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。此外，“N1”型TANs可產(chǎn)生活性氧(ROS)和次氯酸(HOCI)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。通過釋放TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)，“N1”型TANs還能夠誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞的凋亡[10-11]。在一項(xiàng)體外培養(yǎng)肺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與未增加“N1”型TANs浸潤(rùn)密度的腫瘤細(xì)胞相對(duì)比，直接增加“N1”型TANs浸潤(rùn)密度的腫瘤細(xì)胞減少了49%左右，說明“N1”型TANs可減少腫瘤細(xì)胞的增殖[12]。

2.1.2 “N2”型TANs與腫瘤細(xì)胞增殖 “N2”型TANs能通過產(chǎn)生ROS破壞DNA，引起腫瘤細(xì)胞的無限增殖[2]。彈性蛋白酶(NE)是“N2”型TANs分泌的一種絲氨酸蛋白酶，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后通過減少負(fù)調(diào)節(jié)蛋白IRS-1的表達(dá)，活化PI3K從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[13-15]。另有研究表明，腫瘤細(xì)胞可分泌CXCL1促進(jìn)肺癌中“N2”型TANs的浸潤(rùn)，反過來“N2”型TANs促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，形成惡性循環(huán)[16]。

2.2 TANs與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移

基于目前科學(xué)家們對(duì)TANs與腫瘤進(jìn)展的研究，可推理出TANs既存在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的一面，又存在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的一面。

2.2.1 “N1”型TANs與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移 Shen等[3]的研究揭示：TANs陰性是腫瘤浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)獨(dú)立影響因素。Abe等[17]使用CD66b+標(biāo)記TANs，證實(shí)在EB病毒相關(guān)的胃癌中，高密度的TANs限制了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，說明TANs在胃癌中抑制了腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌和腎癌中，TANs的浸潤(rùn)可以減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其原理為乳腺癌細(xì)胞中的TANs釋放CCL2，后者促進(jìn)ROS的分泌，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用；而腎癌細(xì)胞則是產(chǎn)生IL-8招募“N1”型TANs，控制腫瘤的進(jìn)展轉(zhuǎn)移[18]。綜上所述，“N1”型TANs能夠控制腫瘤細(xì)胞的增殖，減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的效果。

2.2.2 “N2”型TANs與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移 “N2”型TANs可釋放NE、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-8、MMP-9)和組織蛋白酶G[1]，促使腫瘤細(xì)胞通過基底膜轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。一旦腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，“N2”型TANs還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞聚集，增加其生存能力?！癗2”型TANs還可通過分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)促進(jìn)肝癌、肺支氣管腫瘤、膽管癌和乳腺癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。在黑色素瘤中，CXCL8/IL-8募集大量“N2”型TANs，與黑色素瘤細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)相互作用，使腫瘤細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮且產(chǎn)生外滲，導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移[19]。乳腺癌細(xì)胞通過GM-CSF促進(jìn)“N2”型TANs釋放抑瘤素M(OSM)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移與進(jìn)展[14]。此外還有研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞也可分泌血凝素(HA)，使TANs活化成“N2”型以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。由此可見，“N2”型TANs可促腫瘤效應(yīng)，提高腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移能力。

2.3 TANs與血管生成

在腫瘤的發(fā)展中，血管生成是一個(gè)關(guān)鍵性的步驟。有研究表明，在轉(zhuǎn)基因大鼠腫瘤模型中TANs控制著血管生成的開關(guān)。TANs是VEGF在細(xì)胞內(nèi)重要的儲(chǔ)存池[15]?！癗2”型TANs可分泌MMP-9，后者經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)釋放VEGF和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2，促進(jìn)腫瘤的血管生成[14，20-21]。有研究表明，腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的G-CSF增加了TANs中Bv8的數(shù)量，而后者通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促使血管生成[14]。并且有實(shí)驗(yàn)證明，Bv8抗體的使用減少了TANs和外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)量，抑制了血管生成和腫瘤生長(zhǎng)?？傊?，目前對(duì)于TANs與血管生成機(jī)制的研究仍不全面，需要我們繼續(xù)探索。

2.4 TANs與免疫調(diào)節(jié)

在調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫方面，TANs同樣扮演著至關(guān)重要的角色。研究表明，TANs可誘導(dǎo)單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。此外，TANs分泌的BAFF和APRIL是B細(xì)胞生長(zhǎng)、成熟與分化的關(guān)鍵因素[14]。TANs還可通過釋放CCL2/MCP-1和CXCL9/Mig等，招募Th1和Th17細(xì)胞；通過分泌CCL17募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[15，22]。已有研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥相關(guān)的結(jié)腸癌或皮膚癌動(dòng)物模型中，可發(fā)現(xiàn)大量的TANs浸潤(rùn)在腫瘤基質(zhì)中，說明TANs引起的免疫炎癥與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。有分析指出，在肺癌的早期階段TANs 并不具有免疫抑制作用，相反它可增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答促進(jìn)炎癥反應(yīng)[12]，但是在已形成的腫瘤后期TANs則具有免疫抑制的作用[23]。并且Chang等[24]也觀察到在大鼠腫瘤形成過程中，TANs是逐漸轉(zhuǎn)變成促腫瘤效應(yīng)的。

3 TANs與靶向治療

由于TANs在腫瘤的增殖、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中起到了關(guān)鍵的作用，我們以相關(guān)研究為基礎(chǔ)，考慮將TANs靶點(diǎn)作為新的治療方向?？傮w來說，治療思路大體是增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力或者阻止“N2”型TANs在腫瘤細(xì)胞中的浸潤(rùn)。具體方法包括以下幾點(diǎn)：(1)促使“N1”型TANs的活化：通過誘導(dǎo)TANs使其活化為“N1”型TANs，分泌促炎癥細(xì)胞因子及ROS等殺傷腫瘤細(xì)胞。例如：在大鼠腫瘤模型中，敲除TGF-β可誘導(dǎo)“N1”型TANs的產(chǎn)生，顯著抑制了腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移；(2)抑制腫瘤組織中“N2”型TANs的浸潤(rùn)：有研究表明，IL-8拮抗劑(ABX-IL8)的使用降低了腫瘤細(xì)胞中“N2”型TANs的浸潤(rùn)密度，減少了黑色素瘤與肺癌中腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成。另外，CXCR1小分子拮抗劑Reparixin同樣有效地阻止了“N2”型TANs在腫瘤組織中的募集，并且可選擇性地靶向針對(duì)乳腺癌干細(xì)胞；(3)抑制“N2”型TANs釋放酶類物質(zhì)：例如抑制NE的分泌，能夠顯著地控制大鼠肺腺癌的生長(zhǎng)。唑來膦酸作為一種強(qiáng)效的MMP結(jié)抗劑，通過抑制MMP-9的表達(dá)和作用，減少了血管生成且降低了宮頸癌的負(fù)擔(dān)[2]；(4)ADCC抗體療法：通過抗腫瘤單克隆抗體(mAbs)的應(yīng)用，增強(qiáng)TANs的ADCC潛能。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR和HER-2這兩種不同的腫瘤靶點(diǎn)來說，相對(duì)于抗體的單獨(dú)使用，IgG和IgA的mAbs的融合抗體具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性[25]。

4 TANs與臨床預(yù)后

這些年，學(xué)者們一直深入探討著TANs與腫瘤臨床預(yù)后的關(guān)系。一項(xiàng)Meta分析揭示TANs在多種惡性腫瘤中是一個(gè)預(yù)后不良的生存指標(biāo)，比如肝癌、膽管癌、頭頸癌和腎癌[14]。在結(jié)腸癌方面，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TANs可提高結(jié)腸癌患者的生存率[26]。在胃癌方面，TANs與臨床預(yù)后的關(guān)系仍存在分歧[3]。例如，有臨床試驗(yàn)證實(shí)，在胃癌與食管和胃交界處的腺癌中，TANs的高度浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移及腫瘤UICC分期是正相關(guān)的[27]，并且是胃癌總生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，說明TANs與胃癌的不良預(yù)后密切相關(guān)；但Engstad等[28]觀察到TANs浸潤(rùn)密度高是胃癌的一個(gè)良好的預(yù)后指標(biāo)，尤其對(duì)于女性胃癌患者來說。此外，TANs對(duì)于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的預(yù)后效果，主要取決于NSCLC的組織學(xué)分型。高度浸潤(rùn)的TANs對(duì)肺鱗癌(SCC)來說，是疾病相關(guān)存活率的一個(gè)獨(dú)立、積極的預(yù)后良好指標(biāo)；相反，TANs則是肺腺癌(ADC)的一個(gè)獨(dú)立、消極的預(yù)后不良因素[4]。只有充分地掌握了TANs與這些腫瘤的預(yù)后關(guān)系，才可有效地指導(dǎo)臨床工作中治療方案的制定，并且在療效不佳的情況下及時(shí)更改治療策略。

5 小結(jié)與展望

TANs作為腫瘤微環(huán)境中的一種重要炎癥細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成及免疫調(diào)節(jié)的作用十分關(guān)鍵。目前我們知道，“N1”型TANs具有細(xì)胞毒性作用，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)；而“N2”型TANs可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移能力，產(chǎn)生促腫瘤效應(yīng)。因此我們可以通過招募與活化TANs，使“N2”型TANs(促腫瘤細(xì)胞)轉(zhuǎn)變成“N1”型TANs(抗腫瘤細(xì)胞)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。然而，研究如何利用好TANs的兩面性將成為未來的一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，但同時(shí)它也會(huì)提供給我們一種治療腫瘤的新思路新方法。

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(收稿：2017-01-12)

Research progress of tumor-associated neutrophils

QINQi，XUYang，ZHAOHong，ZHANGQingyuan

Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

Tumor growth depends on the tumor microenvironment(TME).Tumor-associated neutrophils(TANs)are important inflammatory cells in TME.TANs are divided into“N1”type with anti-tumor effect and“N2”type of tumor-promoting effect.Therefore，TANs have both beneficial and harmful aspects of the body.A large number of studies have been shown that TANs affect tumor formation，metastasis，angiogenesis and immune response，regulated by the secretion of cytokines and chemokines.This review will summarize the biological characteristics of TANs，and tumor development，prognosis and treatment of tumor as well as research progress of the relationship between TANs and tumor.

Tumor-associated neutrophils(TANs)；Tumor microenvironment(TME)；Tumor

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(哈爾濱 150081)

秦琪，女，(1991-)，碩士研究生，從事乳腺癌及血液、淋巴腫瘤方向的研究。

張清媛，E-mail：zqywsci@163.com

R730.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.015