韓雪嬌 李艷春 孫立春 綜述 魯海玲 審校

14-3-3ζ與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

韓雪嬌1李艷春2孫立春1綜述 魯海玲1審校

14-3-3蛋白家族是一個(gè)高度保守的酸性多肽家族，參與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞增殖、侵襲遷移和凋亡。研究證明，14-3-3ζ在許多惡性腫瘤中均有較高水平的表達(dá)。本文介紹了14-3-3ζ的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能與惡性腫瘤(乳腺癌、肺癌、肝癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸腫瘤等)發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)展，為14-3-3ζ與惡性腫瘤的治療提供有價(jià)值的信息和思路。

14-3-3ζ；惡性腫瘤；治療

14-3-3蛋白家族是一個(gè)分子量在28～33kDa之間，在真核生物中基因序列高度保守的酸性多肽家族，最初于1967年由Moore和Perez在哺乳動(dòng)物的腦脊液提取物中發(fā)現(xiàn)，隨著對14-3-3蛋白不斷深入的研究，發(fā)現(xiàn)其不僅存在于腦組織中，在廣泛的生物體和組織范圍中都存在表達(dá)[1]。至今已經(jīng)有超過200種14-3-3蛋白的亞型被報(bào)道，在哺乳動(dòng)物中這個(gè)家族一共有7種亞型(α/β，γ，σ，ε，ζ，η和θ/τ)，并且有七種不同的基因編碼，在植物中有15種基因編碼，酵母中有2種[2]。14-3-3ζ即酪氨酸/色氨酸單加氧酶激活蛋白ζ多肽，作為14-3-3蛋白家族的一個(gè)亞型，近年來發(fā)現(xiàn)其在眾多惡性腫瘤中均過量表達(dá)，成為腫瘤診斷預(yù)后及靶向治療的潛在標(biāo)志物[3-4]。

1 14-3-3ζ概述

14-3-3蛋白主要以同源或異源二聚體的形式存在。14-3-3蛋白主要存在于包漿中，但在細(xì)胞核、細(xì)胞膜、高爾基體等細(xì)胞器上也有分布。哺乳動(dòng)物中14-3-3ζ每個(gè)單體均由9個(gè)反向平行的α單環(huán)(αA-αI)組成，呈杯形或C字形，二聚體界面由一個(gè)單體的αA與另一個(gè)單體的αC和αD構(gòu)成，其中含有疏水性殘基和極性殘基，形成高度保守的兼性溝槽，這個(gè)區(qū)域的保守性介導(dǎo)了14-3-3ζ蛋白與靶蛋白的結(jié)合[5-6]。14-3-3ζ通過磷酸化絲氨酸/蘇氨酸作用與靶蛋白或靶蛋白的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合并相互作用，通過與靶蛋白相互作用，影響其蛋白酶的活性，激活或抑制其對蛋白的修飾，從而調(diào)節(jié)靶蛋白的生理活性，因此14-3-3ζ是許多細(xì)胞內(nèi)信號通路調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。14-3-3ζ通常與特異發(fā)生磷酸化的蛋白結(jié)合，在細(xì)胞周期中啟動(dòng)并維持DNA損傷監(jiān)測點(diǎn)，進(jìn)而維持細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)，調(diào)控細(xì)胞增長[4]。同時(shí)，14-3-3ζ在轉(zhuǎn)錄凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞遷移和侵襲等許多細(xì)胞進(jìn)程中都是重要的調(diào)節(jié)因子[7]。

2 14-3-3ζ與腫瘤

2.1 14-3-3ζ與乳腺癌

2.1.1 14-3-3ζ與乳腺癌增殖 14-3-3ζ的過表達(dá)使MAPK/c-Jun信號表達(dá)增加，導(dǎo)致miR-221的轉(zhuǎn)錄上調(diào)進(jìn)而抑制p27CDKI的翻譯，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。14-3-3ζ-miR-221-p27促增殖途徑在乳腺癌中發(fā)揮重要作用并與腫瘤的分級密切相關(guān)。14-3-3ζ的過表達(dá)通過miR-221與已知致癌因素共同作用來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，在乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中扮演著重要的角色[8]。除此以外，最近還有研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ的高表達(dá)與糖酵解因子相關(guān)，尤其是乳酸脫氫酶，乳腺上皮細(xì)胞中14-3-3ζ的表達(dá)促進(jìn)了乳酸脫氫酶的表達(dá)，而乳腺癌細(xì)胞中糖酵解的提高可以調(diào)控細(xì)胞新陳代謝而使增殖更加持續(xù)和迅速。14-3-3ζ通過激活MEK-ERK-CREB軸來調(diào)控腫瘤細(xì)胞中乳酸脫氫酶的表達(dá)，在早期癌變前的乳腺上皮細(xì)胞中促進(jìn)糖酵解導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[9]。

2.1.2 14-3-3ζ與乳腺癌轉(zhuǎn)移 14-3-3ζ是乳腺癌多種致癌信號網(wǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。14-3-3ζ的過表達(dá)可以促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生，并且破壞乳腺上皮細(xì)胞3D空間的生長結(jié)構(gòu)，這一過程主要?dú)w功于通過p53下調(diào)導(dǎo)致的凋亡受阻[10]。TGF-β在乳腺癌的早期階段抑制腫瘤的發(fā)展，但在晚期癌癥中卻促進(jìn)腫瘤發(fā)生。有研究已經(jīng)證實(shí)，14-3-3ζ在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，可以作為一個(gè)“分子開關(guān)”，將TGF-β由抑癌因子轉(zhuǎn)換為腫瘤促進(jìn)因子[11]。14-3-3ζ與磷酸化的YAP1結(jié)合綁定并使其隔絕于細(xì)胞質(zhì)，從而阻止了其在細(xì)胞核中的遷移以及對14-3-3σ表達(dá)的反式激活，這一過程滅活了TGF-β信號的抑癌作用進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。14-3-3ζ可以鈍化乳腺上皮細(xì)胞惡化前TGF-β的細(xì)胞抑制劑功能，在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中作為誘因[12-13]。

2.1.3 14-3-3ζ與乳腺癌耐藥 他莫昔芬作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的首選，然而激素受體陽性患者在5～8年期間耐藥復(fù)發(fā)率達(dá)到18%～28%[14]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-451a可以提高乳腺癌他莫昔芬敏感細(xì)胞MCF-7及耐藥細(xì)胞LCC2對他莫昔芬的敏感性。他莫昔芬處理后14-3-3ζ的表達(dá)上調(diào)，ERα的表達(dá)被下調(diào)[15]。14-3-3ζ與ERα之間可以發(fā)生相互作用，miR-451a高表達(dá)的細(xì)胞可以通過降低14-3-3ζ的表達(dá)來提高ERα的表達(dá)，同時(shí)抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少Akt及mTOR的活化。另一方面，R18可以顯著降低細(xì)胞增殖并提高凋亡水平，R18與14-3-3ζ siRNA相互作用來挽救敲除miR-451a后ERα的下調(diào)。由此可見，miR-451a可以通過調(diào)控14-3-3ζ及ERα的表達(dá)來抑制他莫昔芬的耐藥，14-3-3ζ在這一過程中起到不可忽視的作用[16]。

2.2 14-3-3ζ與肺癌

2.2.1 14-3-3ζ與肺癌血管生成 miRNA是一類非編碼小RNA，通過與3′-UTR結(jié)合從而抑制靶基因表達(dá)。在肺癌中miR-206是一個(gè)重要的腫瘤抑制基因。通過研究發(fā)現(xiàn)，在14-3-3ζ mRNA的3′-UTR發(fā)現(xiàn)了miR-206的結(jié)合位點(diǎn)。miR-206可以通過抑制14-3-3ζ/STAT3/HIF-1α/VEGF通路來降低非小細(xì)胞肺癌的血管生成能力。14-3-3ζ與磷酸化的STAT3結(jié)合能夠促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，從而使其下游VEGF的表達(dá) 升高，促進(jìn)肺癌的血管生成。在非小細(xì)胞肺癌的異種移植模型中，無論是miR-206的過表達(dá)還是抑制14-3-3ζ的表達(dá)都抑制了STAT3/HIF-1α/VEGF通路并且降低了腫瘤的生長，并且14-3-3ζ與miR-206的表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌中呈負(fù)相關(guān)。miR-206/14-3-3ζ發(fā)起的潛在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對非小細(xì)胞肺癌的血管生成提供了更好的理解，這些過程對肺癌針對14-3-3ζ的靶向治療提供了新的思路[17]。

2.2.2 14-3-3ζ與肺癌轉(zhuǎn)移 14-3-3ζ蛋白在肺鱗癌中的表達(dá)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肺正常組織。研究發(fā)現(xiàn)14-3-3ζ的高表達(dá)與肺癌TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著的相關(guān)性。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，14-3-3ζ的表達(dá)與TGFβR1及pSMAD3的表達(dá)呈正相關(guān)。TGFβR1被證實(shí)與14-3-3ζ介導(dǎo)的肺鱗癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)，14-3-3ζ的敲除抑制了肺鱗癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲功能。在活體組織中，14-3-3ζ的敲除可以抑制腫瘤的生長和新陳代謝。因此，14-3-3ζ促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移并且在肺鱗癌中可以作為潛在的靶向治療預(yù)后標(biāo)志物[18]。

Par3一直被認(rèn)為是一個(gè)癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的抑制器。敲除PAR3可以促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的生長、遷移、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移，而這些過程都在14-3-3ζ沉默時(shí)有效地被抑制。敲除14-3-3ζ可以抑制Tiam1/Rac的GTP激活，阻斷缺乏Par3細(xì)胞的侵襲行為。因此Par3的缺失通過14-3-3ζ促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[19]。研究表明，14-3-3ζ在PC9及A549細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，并可以促進(jìn)A549細(xì)胞及PC9細(xì)胞的遷移和侵襲，而這兩者在14-3-3ζ沉默時(shí)均能被有效的抑制。此外，14-3-3ζ通過激活非典型蛋白激酶C(aPKC)上調(diào)Snail來介導(dǎo)癌細(xì)胞浸潤也已經(jīng)被證實(shí)，活化的aPKCζ通過刺激NF-κB信號通路來調(diào)節(jié)這一過程。14-3-3ζ通過aPKC/NF-κB信號通路的活化介導(dǎo)Snail上調(diào)，確定了一個(gè)14-3-3ζ誘導(dǎo)腫瘤侵襲的特定的途徑，提示了一個(gè)潛在的14-3-3ζ相關(guān)的肺腺癌靶向治療途徑[20]。

2.3 14-3-3ζ與肝癌

2.3.1 14-3-3ζ與肝癌增殖 14-3-3ζ在肝癌患者中呈高表達(dá)，通過RNA的干擾使14-3-3ζ沉默后可以抑制HepG2肝癌細(xì)胞的增殖，并且14-3-3ζ的表達(dá)被減弱后可以導(dǎo)致Huh-7細(xì)胞的致瘤性降低。除此以外，14-3-3ζ的沉默可以通過JNK及p38信號通路來影響肝癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性，但其潛在的機(jī)制仍不清楚[21]。

2.3.2 14-3-3ζ與肝癌凋亡 ASK1是一種可以被很多刺激因子誘導(dǎo)的凋亡信號中介，包括TNFα、Fas和其他抗腫瘤藥物，14-3-3ζ可以與ASK1的Ser-967位點(diǎn)特異結(jié)合并相互作用。14-3-3ζ的過表達(dá)阻止了ASK1介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，破壞ASK1與14-3-3ζ的結(jié)合后可以增強(qiáng)ASK1介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的凋亡。這一過程證實(shí)了14-3-3ζ在肝癌凋亡過程中扮演了重要的角色[22]。

2.3.3 14-3-3ζ與肝癌轉(zhuǎn)移 肝臟膽管細(xì)胞癌中14-3-3ζ的表達(dá)與aPKC-ι可以調(diào)控EMT的事實(shí)已經(jīng)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。在膽管細(xì)胞癌中14-3-3ζ和aPKC-ι的表達(dá)與癌旁組織相比共同增加，并且與腫瘤分化程度、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)。小干擾RNAs和siRNA解救實(shí)驗(yàn)表明14-3-3ζ和aPKC-ι相互調(diào)節(jié)，siRNA預(yù)處理的14-3-3ζ和aPKC-ι抑制了磷酸化GSK-3β和Snail在EMT中的表達(dá)。同時(shí)，在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中14-3-3ζ和aPKC-ι的沉默抑制了膽管細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲和遷移[23]。14-3-3ζ和aPKC-ι通過GSK-3β/Snail信號通路協(xié)同促進(jìn)膽管細(xì)胞癌的EMT轉(zhuǎn)化，這一過程可以作為膽管細(xì)胞癌的潛在治療靶點(diǎn)。另外，組織缺氧在包括肝癌在內(nèi)的實(shí)體腫瘤中十分常見，14-3-3ζ在肝癌細(xì)胞中可以被組織缺氧誘導(dǎo)，這一過程在臨床肝癌樣本中與門靜脈癌栓緊密相連。14-3-3ζ通過HDAC4上調(diào)HIF-1α的表達(dá)，阻止了HIF-1α的乙?；饔?，14-3-3ζ的敲除抑制了組織缺氧誘導(dǎo)的HIF-1α/EMT通路介導(dǎo)的的肝癌細(xì)胞侵襲，沉默肝癌細(xì)胞中的14-3-3ζ后減少了門靜脈癌栓的形成與遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移[24]。

2.4 14-3-3ζ與其他腫瘤

14-3-3ζ在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)被上調(diào)并且與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后緊密相關(guān)。通過MTS實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了14-3-3ζ高表達(dá)的細(xì)胞較低表達(dá)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的生存能力。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)14-3-3ζ的表達(dá)可以促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的侵襲[25]。另外，在A172膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，14-3-3ζ的異常表達(dá)阻礙了BIS損耗導(dǎo)致的細(xì)胞衰老，同時(shí)與STAT3的減少相平行。BIS的敲除可以減少14-3-3ζ在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)，在BIS介導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞衰老中14-3-3ζ是STAT3/SKP2/P27軸活性的關(guān)鍵因子。這表明14-3-3ζ可以作為靶向治療膠質(zhì)瘤的新策略[26]。

口腔鱗狀細(xì)胞癌代表了多數(shù)的頭頸部腫瘤(大約85%)，預(yù)后較差。診斷不及時(shí)、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移及耐藥導(dǎo)致了口腔鱗狀細(xì)胞癌的高死亡率[27]。通過定量的蛋白組學(xué)分析顯示14-3-3ζ及14-3-3σ在惡變前的口腔損傷及口腔鱗狀細(xì)胞癌中較正?？谇簧掀そM織中均呈現(xiàn)高表達(dá)[28]。在非轉(zhuǎn)移口腔癌細(xì)胞SCC4及HSC2和轉(zhuǎn)移性Tu167及MDA1986細(xì)胞系中，無論在mRNA還是蛋白水平，14-3-3ζ在轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系中呈現(xiàn)較高表達(dá)。另外，已經(jīng)確定了14-3-3ζ的287個(gè)結(jié)合蛋白，其中包括在轉(zhuǎn)移性口腔癌細(xì)胞(MDA1986)中的249種蛋白和在非轉(zhuǎn)移口腔癌細(xì)胞(SCC4)中的80種蛋白，表明14-3-3ζ在口腔癌癥的轉(zhuǎn)移中扮演重要角色[29]。

3 小結(jié)與展望

14-3-3ζ通過與許多蛋白結(jié)合，調(diào)控靶蛋白的結(jié)構(gòu)、活性等過程來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、調(diào)控細(xì)胞凋亡和影響腫瘤形成。這些途徑對腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，甚至導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。其不同程度的表達(dá)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用不容小覷。從14-3-3ζ的活性，與靶蛋白相互作用機(jī)制以及其在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的角度出發(fā)，探索14-3-3ζ在惡性腫瘤中的調(diào)控作用，有望開發(fā)出抑制14-3-3ζ生物學(xué)功能的藥物，為惡性腫瘤的治療提供新的策略。盡管目前對14-3-3ζ蛋白的生物學(xué)功能有了較深的認(rèn)識，然而其調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能的分子機(jī)制及其在惡性腫瘤治療中的作用不甚清楚，這些問題仍需要進(jìn)一步的探索研究。

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Researchprogressoftherelationshipbetween14-3-3ζandmalignanttumor

HANXuejiao1，LIYanchun2，SUNlichun1，LUHailing1

1.Department of Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China；2.Department of Pharmacy，Heilongjiang Municipal Corps Hospital of Chinese People′s Armed Police Force

The 14-3-3 protein is a highly conserved acidic polypeptide family involved in intracellular signaling，protein transportation，cell proliferation，invasion，migration，and apoptosis.Many studies have shown that 14-3-3ζ has a high expression level in many malignant tumors.This paper introduces the structure of 14-3-3ζ，the biological function，and the development of the malignant tumor (breast cancer，lung cancer，hepatocellular carcinoma，glioma，head and neck neoplasms)related to the development of 14-3-3ζ and treatment of malignant tumor in order to provide valuable information and ideas.

14-3-3ζ；Malignant tumors；Treatment

黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(2013069)；黑龍江省政府博士后科研資助項(xiàng)目(LBH-Z15182)；黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(H201447)

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)四科(哈爾濱 150081)；2.武警黑龍江省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科

韓雪嬌，女，(1993-)，碩士研究生，從事肺癌耐藥機(jī)制的研究。

魯海玲，E-mail：luhailing2004@163.com

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A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.012

(收稿：2017-06-10)