趙永瑞 綜述 徐建堃 審校

PET/MRI在高級別腦膠質(zhì)瘤放射治療中的應(yīng)用

趙永瑞 綜述 徐建堃 審校

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其中高級別膠質(zhì)瘤生長迅速，常呈浸潤性生長，且治療后易復發(fā)，死亡率和致殘率都很高。手術(shù)切除仍是高級別膠質(zhì)瘤的首選治療方法，術(shù)后放射治療則是其重要的輔助治療手段之一。目前放射治療多以MRI圖像指導靶區(qū)的勾畫，但MRI在腫瘤顯像方面仍存在局限性。隨著多種放射性示蹤劑的研究及應(yīng)用，PET能夠通過腫瘤組織的代謝變化來反映腫瘤的浸潤范圍，還有助于鑒別放射性壞死與腫瘤復發(fā)。PET/MRI的聯(lián)合應(yīng)用在高級別腦膠質(zhì)瘤的放射治療中具有很好的應(yīng)用前景。

高級別腦膠質(zhì)瘤；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；磁共振顯像；放射治療

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)腫瘤生物學行為及病理表現(xiàn)將其分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅲ、Ⅳ級為高級別腦膠質(zhì)瘤，主要包括間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤、間變性少突星形膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細胞瘤等，占到顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的60%以上[1]，具有彌漫性浸潤性生長特性。立體定向活檢研究表明在腫瘤周圍腦組織區(qū)域內(nèi)仍伴有腫瘤組織浸潤，這些區(qū)域使用增強CT或MRI等檢查手段與正常腦組織無法區(qū)分。因此，對高級別膠質(zhì)細胞瘤而言，很難做到真正意義上的生物學全切除，其標準治療原則為最大安全程度的切除輔助放、化療。

然而當前高級別膠質(zhì)瘤的治療效果并不滿意，WHO Ⅲ/Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者的中位生存期分別為2～5年和12～15個月[2]，為進一步提高局部控制率和生存率就需要明確劃定高復發(fā)風險區(qū)域并盡可能減少正常腦組織的照射。在放療計劃制定中早已將CT與MRI圖像融合，MRI主要偏向于解剖結(jié)構(gòu)，為腫瘤提供了很好的形態(tài)學診斷，在腦膠質(zhì)瘤分級、手術(shù)定位和術(shù)后放療靶區(qū)勾畫中有著重要的作用。但是，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，MRI在腫瘤顯像方面仍存在局限性，如不能準確地反映術(shù)后殘留腫瘤的位置和范圍、不能辨別腫瘤復發(fā)進展與治療后改變等方面。PET利用組織代謝原理進行功能顯像，通過腫瘤組織的代謝變化來反映腫瘤的浸潤范圍。PET與MRI圖像的融合，實現(xiàn)了解剖與功能共同顯像，為提高腦膠質(zhì)瘤診斷的準確性和協(xié)助治療提供了很大幫助。

1 腦膠質(zhì)瘤PET/MRI顯像中應(yīng)用的放射性示蹤劑

隨著多種放射性示蹤劑在臨床中的運用，PET/MRI可以廣泛應(yīng)用于高級別膠質(zhì)瘤的診斷、評估預(yù)后和治療等領(lǐng)域，目前腦膠質(zhì)瘤PET顯像常用的放射性示蹤劑有18F和11C標記兩大類。

18F-FDG是臨床應(yīng)用最廣泛的葡萄糖代謝顯像劑，其可以被高葡萄糖代謝細胞所攝取。在未治療的膠質(zhì)瘤中，18F-FDG攝取程度與分級相關(guān)，高級別膠質(zhì)瘤葡萄糖利用多，其攝取18F-FDG高于低級別膠質(zhì)瘤，如果低級別膠質(zhì)瘤代謝較前升高往往提示其向高級別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)變的可能[3]。18F-FET是一種氨基酸類正電子顯像劑，通過L-型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)被攝取，具有高效的親核反應(yīng)及較好的穩(wěn)定性。18F-FET的攝取值是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的一個獨立的決定因素，18F-FET PET中攝取值SUVmax≥2.6的膠質(zhì)瘤患者有較高的腫瘤相關(guān)死亡率及較短的無瘤生存期[4]。18F-FLT作為一種核苷酸顯像劑，參與細胞DNA的合成，反應(yīng)細胞增殖情況。有研究發(fā)現(xiàn)18F-FLT PET的SUVmax值、T/N(Tumor/Normal tissue)值與腫瘤細胞的Ki-67指數(shù)相關(guān)性最顯著[5]。18F-FLT PET術(shù)前可以精準的預(yù)測彌漫性膠質(zhì)瘤的級別，尤其是可疑的高級別膠質(zhì)瘤[6]。另外，在一項有關(guān)貝伐單抗治療復發(fā)的惡性腦膠質(zhì)瘤的前瞻性研究中證實腫瘤治療后18F-FLT攝取值的變化可以預(yù)測患者總生存期及無病進展期，18F-FLT PET比MRI可以更好的預(yù)測早期腫瘤治療反應(yīng)[7]。18F-FDOPA是一種多巴胺代謝顯像劑，既往多用于帕金森病的診療，其也可應(yīng)用于腦高級別膠質(zhì)瘤[8]。有研究顯示無論腦膠質(zhì)瘤級別高低，18F-FDOPA PET對其檢出率均很敏感，并且18F-FDOPA PET可以檢出MRI不明顯或不可見的腦膠質(zhì)瘤[9]。運用較多的11C標記示蹤劑為11C-蛋氨酸(11C-MET)，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤生長過程中11C-MET攝取程度與血管生成標記如VEGF呈正相關(guān)[10]。11C-MET PET掃描中T/NT(Target to nontarget value)值1.47是區(qū)分良惡性病變的重要參數(shù)值[11]。

2 PET/MRI對高級別腦膠質(zhì)瘤放射治療靶區(qū)勾畫的指導意義

放射治療是高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后重要的輔助治療手段之一，目前多采用CT圖像與MRI圖像融合的方法來確定腦膠質(zhì)瘤的靶區(qū)進行精確放療。歐洲癌癥研究與治療協(xié)作組(EORTC)推薦高級別腦膠質(zhì)瘤放療的臨床靶區(qū)(Clinical target volume，CTV)為腫瘤強化區(qū)域外擴20 mm并包括腫瘤周邊水腫區(qū)域，CTV外擴5 mm為計劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)。根據(jù)放射治療協(xié)作組(RTOG)最新指南，CTV為術(shù)后水腫區(qū)域外擴20 mm，殘存腫瘤外擴20 mm局部加量至60 Gy(RTOG0525，RTOG 8525)。液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(Fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)成像可以較好的顯示腫瘤浸潤范圍[12-13]，最新的國際指南建議在放療靶區(qū)勾畫時依賴核磁Flair像[14]。但在一項兒童高級別膠質(zhì)瘤研究中，將T1增強圖像上無強化但PET顯像中呈高代謝并且在T2 FLAIR像中呈異常信號的區(qū)域定義為非強化腫瘤區(qū)域(Non-contrast enhancing tumor，NCET)，當非強化腫瘤區(qū)域體積大于10%時，腫瘤有較高的復發(fā)風險[15]，因此，PET/MRI圖像的融合結(jié)合了PET和MRI的優(yōu)勢，可以更精準的識別腦膠質(zhì)瘤的浸潤范圍，同時最大限度地保護周圍正常腦組織，對放療靶區(qū)勾畫具有重要的指導意義。

Navarria等[16]研究評估了FLAIR/MRI與11C-MET PET對69例高級別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后放療靶區(qū)體積的影響，其規(guī)定CTV1為 FLAIR/MRI顯像及其外周10 mm區(qū)域，CTV2為T1加權(quán)像增強區(qū)域及其外周20 mm邊緣區(qū)，腫瘤生物靶區(qū)(Biological target volume，BTV)為11C-MET攝取區(qū)域，BTV均在CTV1內(nèi)，而在50%(35/69)的病例中BTV部分位于CTV2外，PTV為CTV1向外擴展3 mm，放療劑量為60 Gy，同步口服替莫唑胺治療，中位隨訪時間12個月，隨訪結(jié)果顯示，55%(38/69)的患者復發(fā)，所有復發(fā)部位均與BTV范圍一致，即所有復發(fā)部位都位于CTV1內(nèi)，有50%(19/38)的病例復發(fā)部位于CTV2外，研究結(jié)果表明FLAIR/MRI比T1加權(quán)增強像在靶區(qū)勾畫方面更精確，而11C-MET PET有助于發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤組織，對殘余腫瘤放射治療劑量加量具有一定的指導意義。

Grosu等[17]對39例惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)，11C-MET PET的高代謝病灶(VMET)部分或全部位于MRI T1-Gd的強化區(qū)(VGd)之外者占74%，位于MRI T2的異常高信號區(qū)(VT2)之外者占50%。國內(nèi)學者對比分析了80例膠質(zhì)瘤術(shù)后患者放療后的治療效果，其中44例患者采用11C-MET PET/MRI融合圖像進行勾畫靶區(qū)，余36例患者僅于MRI圖像行靶區(qū)勾畫，其結(jié)果顯示11C-MET PET/MRI融合圖像勾畫靶區(qū)的患者中位生存時間顯著高于僅MRI圖像勾畫靶區(qū)的患者，此外，采用生物靶區(qū)精準定位的患者放療毒性反應(yīng)的發(fā)生率小，不足10%[18]。Munck等[19]對54例高級別膠質(zhì)瘤患者行18F-FET PET/CT與MRI定位后研究發(fā)現(xiàn)，約90%患者的18F-FET PET高代謝區(qū)能包括在以T1加權(quán)像增強區(qū)域及其外周20 mm構(gòu)成的CTV內(nèi)，但對膠質(zhì)母細胞瘤(WHO Ⅳ級)而言，其PET高代謝區(qū)明顯大于MRI所顯示腫瘤區(qū)域(P<0.001)，是行PET引導放療計劃制定的主要適應(yīng)人群。另一些研究同樣表明18F-FET PET聯(lián)合MRI能提高高級別膠質(zhì)瘤放療計劃的精準度[20-21]。

綜上所述，在高級別腦膠質(zhì)瘤的放療計劃制定中，PET/MRI圖像融合與常規(guī)CT/MRI圖像融合相比，能更好的辨別病變性質(zhì)及其與周圍正常腦組織的解剖關(guān)系，進而能更準確的勾畫出腫瘤邊界，提高腫瘤的局部控制率及降低正常組織的并發(fā)癥率。

3 PET/MRI在鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)與放射性壞死灶中的作用

放射治療后的腦膠質(zhì)瘤患者，如何能夠識別腫瘤復發(fā)并將其與周圍組織結(jié)構(gòu)造成的放射性損傷相鑒別，對于患者后續(xù)治療起到至關(guān)重要的作用。但腦膠質(zhì)瘤治療后病灶復發(fā)和放射性腦壞死在MRI檢查中均呈強化表現(xiàn)，MRI對區(qū)分腫瘤復發(fā)及放射性腦壞死作用有限，而PET-MRI的融合技術(shù)可彌補MRI的不足，并能精確解剖定位。在腫瘤復發(fā)組織中，18F-FDG攝取值顯著升高，18F-FDG可通過反映腫瘤組織的代謝狀況對腫瘤復發(fā)與放射性壞死進行鑒別。有報道顯示[22]，18F-FDG PET聯(lián)合MRI鑒別腫瘤復發(fā)和放射性壞死的靈敏度為75%，特異度為81%。11C-MET PET在鑒別腫瘤復發(fā)和放射性壞死方面比18F-FDG PET更敏感，Garcia等[23]對30例高級別膠質(zhì)瘤患者綜合治療后隨訪，均行11C-MET PET和MRI檢查，其中11C-MET PET SUV(病灶/本底)閾值為2.35，研究結(jié)果顯示11C-MET PET聯(lián)合MRI對鑒別腫瘤復發(fā)和放射性腦壞死的特異性及敏感性分別為100%和90.5%。18F-FLT可被增殖組織特異性攝取，而成人腦細胞或炎癥組織分裂增殖活性低，攝取18F-FLT較低，同樣可用于鑒別放射性壞死和腫瘤復發(fā)。Shishido等[24]回顧性對比分析11C-MET PET和18F-FLT PET在鑒別腫瘤復發(fā)與放射性壞死的作用，在21例高級別膠質(zhì)瘤患者中，15例診斷為腫瘤復發(fā)，6例診斷為放射性壞死，在11C-MET及18F-FLT顯像中，復發(fā)性膠質(zhì)瘤的L/N(Lesion-to-normal tissue)比值均顯著高于放射性壞死的L/N比值，兩種顯像劑在PET應(yīng)用中無明顯差異。另有多項研究發(fā)現(xiàn)，18F-FET提高了鑒別腫瘤進展和治療后變化的準確性[25-27]。Galldiks等[28]研究發(fā)現(xiàn)18F-FET PET診斷低級別膠質(zhì)瘤進展的準確率達到81%。Jena等[29]對26例惡性膠質(zhì)瘤患者治療后行18F-FET PET/MRI檢查分析，結(jié)果顯示PET/MRI的靶/本底均值(Mean target-to-background ratio，TBRmean)、膽堿/肌酸比值(Cho/Cr)和標準化平均局部腦血流量(Normalized mean regional cerebral blood volume，nrCBVmean)三者的聯(lián)合應(yīng)用是區(qū)分原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤復發(fā)和放射性腦壞死最有用的參考指標，18F-FET PET/MRI在評估膠質(zhì)瘤復發(fā)方面發(fā)揮了重要作用。

4 小結(jié)與展望

雖然MRI目前仍作為評估及監(jiān)測腦膠質(zhì)瘤治療效果的金標準，但多數(shù)研究已經(jīng)證實PET/MRI在臨床應(yīng)用中的可行性，PET/MRI作為一種新型的多模式分子顯像技術(shù)，其不是單純的解剖與功能融合，而是同時可實現(xiàn)兩種分子影像信息的同步采集，更為精確地識別高級別腦膠質(zhì)瘤的浸潤范圍，進而可以更加精確地勾畫高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的范圍，提高高級別膠質(zhì)瘤的治療療效并減少正常腦組織的照射，降低放療不良反應(yīng)的發(fā)生率。PET功能成像還有助于鑒別放療后的壞死與腫瘤復發(fā)，為判斷療效和制定進一步治療方案提供了很好的依據(jù)。此外，與PET/CT相比較，其降低了醫(yī)療輻射，PET/MRI的聯(lián)合應(yīng)用在高級別腦膠質(zhì)瘤的放射治療中具有很好的前景。

1 Louis DN，Ohgaki H，Wiestler OD，et al.The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system[J].Acta Neuropathol，2007，114(2)：97-109.

2 Ahmed R，Oborski MJ，Hwang M，et al.Malignant gliomas：current perspectives in diagnosis，treatment，and early response assessment using advanced quantitative imaging methods[J].Cancer Manag Res，2014，6：149-170.

3 Mertens K，Acou M，Van Hauwe J，et al.Validation of18F-FDG PET at conventional and delayed intervals for the discrimination of high-grade from low-grade gliomas：a stereotactic PET and MRI study[J].Clin Nucl Med，2013，38(7)：495-500.

4 Sweeney R，Polat B，Samnick S，et al.O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine uptake is an independent prognostic determinant in patients with glioma referred for radiation therapy[J].Ann Nucl Med，2014，28(2)：154-162.

5 Miyake K，Shinomiya A，Okada M，et al.Usefulness of FDG，MET and FLT-PET studies for the management of human gliomas[J].J Biomed Biotechnol，2012，2012：205818.

6 Collet S，Valable S，Constans JM，et al.[18F]-fluoro-L-thymidine PET and advanced MRI for preoperative grading of gliomas[J].Neuroimage Clin，2015，8：448-454.

7 Schwarzenberg J，Czernin J，Cloughesy TF，et al.3′-deoxy-3′-18F-fluorothymidine PET and MRI for early survival predictions in patients with recurrent malignant glioma treated with bevacizumab[J].J Nucl Med，2012，53(1)：29-36.

8 Bell C，Dowson N，Puttick S，et al.Increasing feasibility and utility of(18)F-FDOPA PET for the management of glioma[J].Nucl Med Biol，2015，42(10)：788-795.

9 Ledezma CJ，Chen W，Sai V，et al.18F-FDOPA PET/MRI fusion in patients with primary/recurrent gliomas：initial experience[J].Eur J Radiol，2009，71(2)：242-248.

10 Ullrich RT，Kracht L，Brunn A，et al.Methyl-L-11C-methionine PET as a diagnostic marker for malignant progression in patients with glioma[J].J Nucl Med，2009，50(12)：1962-1968.

11 Sharma R，D′Souza M，Jaimini A，et al.A comparison study of11C-methionine and18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography scans in evaluation of patients with recurrent brain tumors[J].Indian J Nucl Med，2016，31(2)：93-102.

12 Stall B，Zach L，Ning H，et al.Comparison of T2 and FLAIR imaging for target delineation in high grade gliomas[J].Radiat Oncol，2010，5：5-11.

13 Wen PY，Macdonald DR，Reardon DA，et al.Updated response assessment criteria for high-grade gliomas：response assessment in neuro-oncology working group[J].J Clin Oncol，2010，28(11)：1963-1972.

14 Cabrera AR，Kirkpatrick JP，F(xiàn)iveash JB，et al.Radiation therapy for glioblastoma：Executive summary of an American Society for Radiation Oncology Evidence-Based Clinical Practice Guideline[J].Pract Radiat Oncol，2016，6(4)：217-225.

15 Lucas JJ，Serrano N，Kim H，et al.11C-Methionine positron emission tomography delineates non-contrast enhancing tumor regions at high risk for recurrence in pediatric high-grade glioma[J].J Neurooncol，2017，132(1)：163-170.

16 Navarria P，Reggionri G，Pessina F，et al.Investigation on the role of integrated PET/MRI for target volume and radiotherapy planning in patients with high grade glioma[J].Radiother Oncol，2014，112(3)：425-429.

17 Grosu AL，Weber WA，Riedel E，et al.L-(methyl-11C)methionine positron emission tomography for target delineation in resected high-grade gliomas before radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63(1)：64-74.

18 閆文明，王宏偉，郁志龍，等.生物靶區(qū)定位在膠質(zhì)瘤術(shù)后放射治療的臨床價值研究[J].實用癌癥雜志.2016，31(8)：1349-1351.

19 Munck ARP，Costa J，Engelholm SA，et al.Impact of[18F]-fluoro-ethyl-tyrosine PET imaging on target definition for radiation therapy of high-grade glioma[J].Neuro Oncol，2015，17(5)：757-763.

20 Piroth MD，Holy R，Pinkawa M，et al.Prognostic impact of postoperative，pre-irradiation18F-fluoroethyl-L-tyrosine uptake in glioblastoma patients treated with radiochemotherapy[J].Radiother Oncol，2011，99：218-224.

21 Niyazi M，Geisler J，Siefert A，et al.FET-PET for malignant glioma treatment planning[J].Radiother Oncol，2011，99(1)：44-48.

22 Chao ST，Suh JH，Raja S，et al.The sensitivity and specificity of FDG PET in distinguishing recurrent brain tumor from radionecrosis in patients treated with stereotactic radiosurgery[J].Int J Cancer，2001，96(3)：191-197.

23 Garcia JR，Cozar M，Baquero M，et al.The value of11C-methionine PET in the early differentiation between tumour recurrence and radionecrosis in patients treated for a high-grade glioma and indeterminate MRI[J].Rev Esp Med Nucl Imagen Mol，2016，2017，36(2)：85-90.

24 Shishido H，Kawai N，Miyake K，et al.Diagnostic value of11C-Methionine(MET)and18F-Fluorothymidine(FLT)positron emission tomography in recurrent high-grade gliomas；differentiation from treatment-induced tissue necrosis[J].Cancers，2012，4(1)：244-256.

25 Jansen NL，Schwartz C，Graute VA，et al.Prediction of oligodendroglial histology and LOH 1p/19q using dynamic[18F]FET-PET imaging in intracranial WHO grade II and III gliomas[J].Neuro Oncol，2012，14(12)：1473-1480.

26 Niyazi M，Jansen N，Ganswindt U，et al.Re-irradiation in recurrent malignant glioma：prognostic value of [18F]FET-PET[J].J Neuron Oncol，2012，110(3)：389-395.

27 Galldiks N，Rapp M，Stoffels G，et al.Response assessment of bevacizumab in patients with recurrent malignant glioma using [18F]Fluoroethyl-1-tyrosine PET in comparison to MRI[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2013，40(1)：22-33.

28 Galldiks N，Stoffels G，Ruge MI，et al.Role of O-(2-18F-Fluoroethyl)-L-tyrosine PET as a diagnostic tool for detection of malignant progression in patients with low-grade glioma[J].J Nucl Med，2013，54(12)：2046-2054.

29 Jena A，Taneja S，Gambhir A，et al.Glioma recurrence versus radiation necrosis：Single-session multiparametric approach using simultaneous O-(2-18F-Fluoroethyl)-L-tyrosine PET/MRI[J].Clin Nucl Med，2016，41(5)：228-236.

TheapplicationofPET/MRIinhigh-gradegliomabyradiotherapy

ZHAOYongrui，XUJiankun

Department of Radiation Oncology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China

Brain glioma is the most common primary nervous system tumors，in which high-grade glioma grows rapidly，often infiltrates growth，and easy recurrence after treatment.Its mortality and morbidity are still high.Surgical resection is the preferred treatment for high-grade glioma.Postoperative radiotherapy is one of theimportant adjuvant therapy.At present，tumor radiotherapy was guided the sketch of the target area by MRI images，but MRI imaging has limitations.With the development and application of a variety of radioactive tracers，PET reflects the extent of tumor infiltration through the metabolic changes of tumor tissue，and also helps to identify radioactive necrosis and tumor recurrence.The combination of PET/MRI has a good prospect in the radiotherapy of high-grade glioma.

High-grade glioma；Positron emission tomography；Magnetic resonance imaging；Radiotherapy

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院(北京 100053)

趙永瑞，男，(1989-)，碩士，住院醫(yī)師，從事腫瘤放療工作的研究。

徐建堃，E-mail：xjk_7563@163.com

R739.41

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.016

(收稿：2017-01-17)