熊 吉,文良志，孫文靜，陳東風

·專家論壇·

肝硬化與骨代謝障礙

熊 吉,文良志，孫文靜，陳東風

肝硬化；骨代謝；肝性骨病

慢性肝病引起的肝性骨病，在原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化和肝炎肝硬化最為常見。有研究指出，慢性肝病骨質疏松患者繼發(fā)性骨折發(fā)生率達到20%[1]。骨組織的細胞成分包括成骨細胞、骨細胞和破骨細胞，骨轉換包括骨形成和骨吸收，其中成骨細胞的活化促進骨形成（bone formation），破骨細胞的活化促進骨吸收（bone resorption）。在慢性肝病的進展過程中，骨轉換出現了失衡，進而引起肝性骨病，其病理生理機制復雜，有很多值得深入研究的領域。

1 肝性骨病流行病學研究

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）引起的骨病變最為常見,并且與病情嚴重程度、體質量和年齡明顯相關。由于本病多見于中年以上女性,往往處于絕經期，有研究表明絕經后雌激素水平的下降也會導致骨質疏松。因此，女性PBC患者發(fā)生骨質疏松癥的機會更大。PBC患者骨質疏松癥患病率在20%～44%左右[2]。酒精性肝硬化是發(fā)達國家肝硬化的重要構成,其骨質疏松的發(fā)生率在30%[3],酗酒的人引起骨質疏松并發(fā)骨折的機會約為一般人的2～3倍,而且隨著酒齡增加而增加。一方面，酒精性肝硬化引起的骨質疏松與長期酗酒引起營養(yǎng)不良有關，另一方面，酒精對于骨骼有直接的毒性作用，造成骨質密度減少。國內以病毒性肝炎肝硬化患者最為多見，在這一類慢性肝病中，自Child評級A級到C級,骨質疏松發(fā)生率逐漸升高，提示肝炎肝硬化患者骨質疏松癥的發(fā)生率與其肝病的嚴重程度呈正相關，其骨質疏松發(fā)生率約為 50%[3，4]。

2 慢性肝病骨代謝調節(jié)

肝性骨病的發(fā)生機制和病理過程復雜，目前并不十分清楚。主要考慮與慢性肝病時，骨吸收（bone resorption）增多和骨形成（bone formation）減少兩者之間的失衡有關，而這兩者主要受鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素（PTH）軸調控。另外，慢性肝病本身引起的雌激素水平、炎癥因子水平、內環(huán)境紊亂等，也參與了骨代謝紊亂的過程。因此，肝性骨病的發(fā)生機制十分復雜。

2.1 Vitamin D3 Vitamin D3首先在肝臟25羥化酶的作用下羥化為25-OH-Vitamin D,然后在腎臟進一步羥化為具有活性的1，25（OH）2D3，從而促進胃腸道對鈣的吸收。慢性肝病肝功能損害使VitaminD3的第一次羥化障礙，繼而導致血清1，25（OH）2D3水平降低，使成骨細胞合成、分泌骨鈣素減少。另外，在PBC和存在膽汁淤積的肝病患者，膽汁分泌障礙會導致脂肪和脂溶性維生素D的吸收障礙[5，6]。

2.2 甲狀旁腺激素（ Parathyrin，PTH） PTH是一種多肽激素，含84個氨基酸，是調節(jié)血鈣、磷水平的重要激素之一，能使腎小管重吸收磷減弱，尿磷排除增加，從而提高腎小管重吸收鈣的能力；能增強腎羥化酶活性，促經腎臟合成 1，25（OH）2D3，從而間接促進腸吸收鈣，提高血鈣水平。在慢性肝病時，由于低血鈣水平及Vitamin D的吸收及活化降低，鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素（PTH）軸的反饋作用，引起繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌過多，促進了骨質的破壞。

但是，有研究[7]發(fā)現在慢性肝病低水平VitaminD3的條件下，PTH明顯升高的發(fā)生率并不高，該研究發(fā)現這種情況可能與Vitamin D受體基因多態(tài)性有關，PTH的分泌受此抑制,因此認為,PTH在骨質疏松過程中并非是最為關鍵的因素。但具體發(fā)生機制并不明確。

2.3 細胞因子對骨代謝的影響 在慢性肝炎和肝硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，炎性介質如IL-1、IL-6和TNFα水平明顯升高，這些細胞因子的增多會提高破骨細胞的活性[8，9]。其中，IL-6可通過直接或間接的方式激活破骨細胞的活性。最為熟知的來自脂肪細胞的脂肪因子（adipokines）就是瘦素（leptin）。瘦素可以促進IL-1和TNFα 的生成，進而促進破骨、導致骨質疏松[10，11]。

2.4 骨鈣素（osteocalcin，OC） 骨鈣素是成骨細胞合成的一種非膠原蛋白質，在調節(jié)骨鈣的代謝中起十分重要的作用。骨鈣素的合成與貯存依賴于維生素K[12],并受維生素D的調節(jié)。嚴重的肝病使維生素K吸收減少，維生素D代謝障礙,導致血清水平異常,無論升高或降低，均是由于骨轉換異常而干擾了骨的礦化作用，引起骨質疏松。

2.5 RANKL/護骨素（osteoprotegrin，OPG） 護骨素、NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）和 NF-κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）是偶聯(lián)成骨細胞、基質細胞和破骨細胞分化、活化和生物轉化的三種主要調節(jié)因素[13]。這三者之間的局部調節(jié)體系在骨的生長發(fā)育、骨構塑和骨重建中起到十分重要的作用。RANKL和OPG是維持骨平衡（bone homeostasis）最為重要的調控因子[14]。RANKL和RANK結合可以激活破骨細胞，進而促進骨吸收，而OPG可以抑制RANKL和RANK的結合，進而抑制骨質的丟失。在慢性肝病早期階段，RANKL水平上升，而OPG在正常范圍。在慢性肝病終末期階段，RANKL水平反而在正常范圍，而OPG明顯升高。這種變化被視為慢性肝病患者骨重建中的一種補償機制[15]。有研究表明，IL-6可以通過刺激RANKL的分泌，間接激活破骨細胞，導致骨質疏松[16]。

3 肝性骨病的臨床表現和診斷

臨床上，肝性骨病主要表現為骨軟化（osteomalacia）和骨質疏松（osteoprosis，OP）。骨軟化是由于骨礦化不全，引起骨生長停止,但臨床上極其罕見，骨髓活檢是診斷骨軟化癥的金標準[17]。最為多見的還是骨質疏松，臨床表現以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折，成為全身性骨病的特征。但因癥狀隱匿，不易被發(fā)現，肝硬化患者往往是通過全腹部增強CT檢查時發(fā)現腰椎椎體壓縮性骨折等才發(fā)現。目前，國際公認的骨密度檢查方法是雙能X線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）[18]，其測定值 T 值為診斷的金標準，T評分表示受檢者骨密度（BMD）與同性別骨峰值的差別。T評分低于正常參考值2.5個標準差及以上時稱為OP；T評分降低，介于1～2.5個標準差定義為骨量減少。但是，DXA的缺點是不能分辨皮質骨和松質骨，DXA測量的結果主要反應皮質骨和小梁骨的密度。而骨松質的表面積占整個骨骼的60%，且松質骨是骨質疏松較早和較易發(fā)生OP的地方。因此，測定椎體松質骨骨密度對于預測腰椎骨質疏松有著極其重要的意義。有研究[19]應用定量CT（quantitive CT，QCT）和 DXA 在 161例骨質疏松患者進行對比研究，顯示采用QCT測量的精度誤差小于3%，結果比DXA更精確,且測量結果不受軟組織的影響。研究認為QCT對骨量變化方面的敏感性明顯優(yōu)于DXA檢查，而且前者可以區(qū)分松質骨與皮質骨，在早期發(fā)現骨質疏松以及療效監(jiān)測中，有很大的優(yōu)勢。

在臨床上，腰椎是目前應用QCT進行骨密度測定的最常用最敏感的部位，測定腰椎松質骨骨密度對于預測腰椎骨質疏松性骨折有很重要的意義[20]。隨著QCT技術的發(fā)展，外周骨QCT、骨容積QCT及高分辨CT等技術[18]也在骨質疏松的臨床研究中逐步開展，但尚未在臨床推廣。未來，隨著這些技術的發(fā)展，也將為肝性骨病的早發(fā)現早診斷提供有力的依據。

4 肝性骨病的治療

對于肝性骨病的治療[21]，首先仍以積極治療原發(fā)肝病為主，改變不良生活方式、減少骨質流失。同時，在藥物上，積極補充鈣劑和維生素D3，建議每天補充鈣1.0～1.5 g，維生素D3 400～800 IU，或5000 IU/周，或25-羥基維生素D 260 mg/2周。對于絕經期婦女有肝性骨病患者，可在前述治療的基礎上，聯(lián)合阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉治療骨質疏松。雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調節(jié)劑，能防止骨質流失，降低椎體骨折的風險。PBC患者使用雷洛昔芬1年，顯著改善了腰椎BMD，無明顯的不良反應[22]。

5 小結

肝臟是人體代謝的重要器官，也參與了各種激素的代謝過程。慢性肝病，特別是終末期肝病，肝功能的損害引起體內內環(huán)境紊亂、各種激素水平調控失衡、炎性細胞因子增多，是骨代謝紊亂的基礎背景，而骨形成和骨吸收的失衡具體機制復雜，還有很多值得探索的領域。目前的相關研究熱點已經逐漸從鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素（PTH）軸的研究，轉向RANKL/OPG系統(tǒng)、維生素D受體的基因多態(tài)性、炎性介質和瘦素等方面。肝性骨病的發(fā)生在臨床上也容易被忽視，臨床診斷少，國內的相關研究并不多。隨著定量QCT相關臨床研究的深入及臨床醫(yī)生對肝性骨病認識的提高，肝性骨病的臨床診斷率將會越來越高，對于慢性肝病特別是終末期肝病的治療會更加全面。因此，未來研究前景廣闊，值得探索。

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（收稿：2017-05-04）

（本文編輯：陳從新）

D isorders of bone m etabolism in patients w ith chronic liver disease

Xiong Ji，Wen Liangzhi，Sun Wenjing，et al.Department of Gastroenterology，Institute of Field Surgery Research，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042,China

Liver cirrhosis；Bone metabolism；Hepatic bone diseases

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.002

400042重慶市 第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內科

熊吉，女，35歲，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師。主要研究方向：慢性肝病防治研究。E-mail:xjazh@21cn.com

陳東風，E-mail:chendf1981@126.com