李 博，朱平先，許頂立

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518116； 2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518172； 3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院心血管內(nèi)科， 廣州 510515)

丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李 博1，朱平先2，許頂立3

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518116； 2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518172； 3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院心血管內(nèi)科， 廣州 510515)

自身免疫性心肌炎發(fā)生于病毒性心肌炎急性期，其中涉及到復(fù)雜的免疫機(jī)制，包括自身免疫反應(yīng)、氧化反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等。丹參酮ⅡA是丹參酮的有效成分之一，有抗菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化及提高心功能等作用，在中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性心肌炎中取得了一定的療效，但其機(jī)制尚不明確。本文就丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為丹參酮ⅡA治療自身免疫性心肌炎提供理論依據(jù)。

丹參酮ⅡA； 自身免疫性心肌炎； 免疫因子； 凋亡

病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)多發(fā)于兒童和青少年,容易引起猝死，是最常見的心肌炎，病毒入侵心肌細(xì)胞后，引起心肌細(xì)胞及其間質(zhì)炎癥浸潤、凋亡、壞死[1]。病毒性心肌炎可分為3個階段[2]:病毒復(fù)制期(感染后0～4 d),主要在各種器官如胰腺、肝和心臟中病毒復(fù)制，此階段心臟損傷主要是由病毒本身引起的；自身免疫反應(yīng)期(感染7～10 d)，免疫細(xì)胞浸潤到心肌組織中，免疫炎性因子表達(dá)增加，心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，心臟損傷由免疫細(xì)胞介導(dǎo)；恢復(fù)期(感染后第15天)，病毒被消除且炎癥消退。通過治療大多數(shù)心肌炎患者可恢復(fù)正常心功能，但仍有少數(shù)患者會出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM))，臨床表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭相關(guān)癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生心源性休克，甚至猝死[3]。許多研究[3-4]表明，病毒性心肌炎的自身免疫反應(yīng)期，即自身免疫性心肌炎在心肌炎和擴(kuò)張型心肌病中發(fā)揮重要的作用，其機(jī)制可能是機(jī)體受病毒入侵后釋放出的抗原與抗體特異性結(jié)合形成抗原抗體免疫復(fù)合物，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，激活細(xì)胞免疫和體液免疫，引起心肌細(xì)胞氧化、凋亡、壞死等一系列炎癥反應(yīng)[5]。

丹參酮ⅡA是丹參酮的有效成分之一，有抗菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化及提高心功能等作用，主要用于冠心病、心絞痛及心肌炎等心臟疾病中的輔助治療[6]。不少臨床研究[7-8]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎有明確的臨床療效，不僅能降低相關(guān)炎性因子的指標(biāo)，而且能顯著改善患者的胸悶、呼吸困難、心律失常等臨床癥狀。雖然丹參酮ⅡA的具體作用機(jī)制尚不明確，但有研究[9]證明其在治療自身免疫性心肌炎方面的作用機(jī)制與抑制免疫炎性因子高表達(dá)有關(guān),能有效減少心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、粘附及血管平滑肌細(xì)胞增殖,降低自身免疫階段缺血心肌的耗氧量,拮抗鈣離子通道,清除氧自由基，以防發(fā)生心肌組織缺血再灌注損傷,起到保護(hù)心肌組織的作用。本文就丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 丹參酮ⅡA通過降低TNF-α、IL-6等炎性因子的水平調(diào)節(jié)自身免疫性心肌炎

TNF-α、IL-6是機(jī)體發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)時(shí)由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的重要炎癥因子，能促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖、分化，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答。相關(guān)研究[10]證明自身免疫性心肌炎患者血清TNF-α、IL-6的濃度明顯較高，心肌炎癥病變程度與TNF-α、IL-6的濃度呈正相關(guān)，TNF-α、IL-6表達(dá)水平上升可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死和炎性細(xì)胞的浸潤，除此之外，IL-6和TNF-α之間的協(xié)同作用不僅加重心肌炎癥反應(yīng)，而且刺激巨噬細(xì)胞釋放過多的炎癥因子如IL-18，造成炎性因子水平失調(diào)，引起免疫功能紊亂，從而進(jìn)一步損傷心臟功能[1]。何爽等[11]向自身免疫性心肌炎大鼠注射IL-6抗體，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞炎性癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心肌組織纖維化程度減輕，凋亡細(xì)胞減少。

有研究[3]證明丹參酮ⅡA對病毒性心肌炎有治療作用，主要是在病毒性心肌炎自身免疫階段，降低免疫炎性因子TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)水平，抑制NF-κB與DNA相結(jié)合，從而阻礙NF-κB下游基因的轉(zhuǎn)錄。還有研究[8，12]提示，丹參酮ⅡA對病毒性心肌炎小鼠的TNF-α及IL-6水平有下調(diào)作用，且心肌壞死崩解等病理組織改變顯著降低，心功能改善，小鼠的存活率提高，表明丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎的作用可能與下調(diào)TNF-α、IL-6的水平有關(guān)。

2 丹參酮ⅡA通過抑制心肌細(xì)胞凋亡來調(diào)節(jié)自身免疫性心肌炎

自身免疫性心肌炎的心肌細(xì)胞病理改變不僅與炎性因子的浸潤有關(guān)，還與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。自身免疫階段可產(chǎn)生大量氧自由基,與心肌細(xì)胞中的磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等成分發(fā)生反應(yīng),破壞心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能,造成心肌組織損傷。病毒感染破壞了生物膜離子通道,細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流增加,引起鈣超載,導(dǎo)致細(xì)胞死亡，此外還激活鈣依賴性磷脂酶和蛋白酶,損傷線粒體膜和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致能量生成減少，進(jìn)一步損傷心肌組織[13]。有研究[14]發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎小鼠心肌組織凋亡明顯增多，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78及GRP94的mRNA表達(dá)水平均明顯較高，提示病毒性心肌炎小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticu-lum stress，ERS)可能與介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)，當(dāng)ERS觸發(fā)凋亡信號，誘導(dǎo)促凋亡因子CHOP，caspase-12，JNK的表達(dá)及活化，則細(xì)胞就會凋亡。

周曉敏等[15]在實(shí)驗(yàn)中觀察到丹參酮ⅡA能降低病毒性心肌炎小鼠心室肌細(xì)胞L-型鈣通道的mRNA表達(dá)水平，通過抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減輕鈣超載引起的ERS，從而減少ERS介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，防止心肌細(xì)胞損傷。寶云龍等[16]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以使阿霉素心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡顯著減少，且降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78和GRP94表達(dá)水平，提示丹參酮ⅡA對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡有抑制作用。此外，豆麗華等[17]的研究提示，病毒性心肌炎患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能夠有效消除氧自由基、減輕鈣超負(fù)荷、增加能量代謝,從而有效地保護(hù)受損的心肌細(xì)胞。

3 丹參酮ⅡA通過抑制JAK/STAT信號通路來調(diào)節(jié)自身免疫性心肌炎

JAK/STAT是一條與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程相關(guān)的非受體酪氨酸蛋白激酶途徑，由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT組成。病毒性心肌炎小鼠激活JAK/STAT通路后，負(fù)調(diào)控因子SOCS1也被激活，STAT1蛋白表達(dá)降低，病毒滴度明顯升高，心肌炎癥程度和心肌壞死情況加重，表明STATl在自身免疫階段中表達(dá)，且對心肌組織有保護(hù)作用[18]。吳婷婷等[19]一項(xiàng)阻斷關(guān)于JAK的小鼠研究中，在心肌標(biāo)本發(fā)現(xiàn)心外膜下病灶壞死崩解，心肌組織有大量炎性細(xì)胞浸潤，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)STATImRNA明顯升高，表明病毒性心肌炎小鼠自身免疫階段存在JAKZ/TATI信號通路的活化,可能與自身免疫性心肌炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

夏天和等[20]通過JAK2抑制劑、丹參酮干預(yù)心肌炎小鼠發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后的小鼠心肌組織炎性反應(yīng)及壞死區(qū)域明顯減小，p-STATl蛋白表達(dá)水平升高，結(jié)果提示炎性程度與STAT1磷酸化水平呈負(fù)相關(guān)，因此推測丹參酮可能通過上調(diào)JAK2/STATl通路，對自身免疫性心肌炎小鼠的心肌起到保護(hù)作用。Cui等[21]則發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路，調(diào)節(jié)p53，Bax，Caspase-3和Bcl-2的表達(dá)，表明了丹參酮ⅡA對心肌內(nèi)皮微血管細(xì)胞的保護(hù)作用。

4 展望

病毒性心肌炎是引起青少年猝死的重要病因之一，而自身免疫反應(yīng)是造成心肌損傷的重要發(fā)病機(jī)制。當(dāng)前，中西醫(yī)結(jié)合治療自身免疫性心肌炎越來越廣泛用于臨床，近年來許多研究都證明了丹參酮ⅡA對自身免疫性心肌炎有一定的臨床療效，其作用機(jī)制可能是通過降低TNF-α、IL-6等免疫炎性因子水平、抑制心肌細(xì)胞氧化凋亡、抑制JAK/STAT信號通路等途徑，從而阻斷炎癥因子的免疫效應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡壞死，抑制血管損傷和心肌重構(gòu)，防止擴(kuò)張性心肌病的發(fā)生。因此，丹參酮ⅡA在臨床上治療自身免疫性心肌炎的作用具有較大的價(jià)值，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制仍尚不明確，需要更多的大規(guī)模基礎(chǔ)和臨床研究來證實(shí)。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

Research Progress in Action Mechanisms of Tanshinone ⅡA on Autoimmune Myocarditis

LI Bo1,ZHU Ping-xian2,XU Ding-li3

(1.DepartmentofCardiovasology,LonggangCenterHospitalofShenzhen,Shenzhen518116,China; 2.DepartmentofCardiovasology,LonggangDistrictPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen518172,China; 3.DepartmentofCardiovasology,NanfangHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Autoimmune myocarditis occurs in the acute phase of viral myocarditis and involves complex immune mechanisms,including autoimmune response,oxidative reaction and apoptosis.TanshinoneⅡA is one of the active ingredients of tanshinone that possesses various biological properties,including anti-bacteria,anti-virus,immune regulation,anti-oxidation and cardiac functional improvement.Although tanshinoneⅡA has a therapeutic efficacy in the integrative Chinese and Western medicine treatment of viral myocarditis,its mechanisms of action remain unclear.In order to provide a theoretical basis for the treatment of autoimmune myocarditis with tanshinoneⅡA,this paper reviews the regulating effect of tanshinoneⅡA on autoimmune myocarditis and its mechanisms action.

tanshinone ⅡA; autoimmune myocarditis; immune factor; apoptosis

2017-01-20

廣東省中醫(yī)藥局科研項(xiàng)目(20171238)

李博(1972—)，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事心力衰竭、冠心病、高血壓病、心肌炎和心血管急危重癥的診治研究。

朱平先，主任醫(yī)師， E-mail：zhupx@163.com。

R542.2

A

1009-8194(2017)06-0097-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.039