朱 鵬，龍 爽，宋旭彤，鄧紹平，3△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

*通訊作者

β-連環(huán)素及其信號(hào)通路在肝癌中的研究進(jìn)展

朱 鵬1，龍 爽1，宋旭彤2，鄧紹平1，3△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

β-連環(huán)素(β-catenin)是一種由CTNNB1 基因編碼的具有介導(dǎo)細(xì)胞間黏附及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多重功能的重要分子，其通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來(lái)，大量的研究證實(shí)經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活在肝癌中具有重要作用，而作為Wnt 信號(hào)通路關(guān)鍵分子的β-catenin 的異常表達(dá)與肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)?，F(xiàn)對(duì)β-catenin和Wnt/β-catenin信號(hào)通路在肝癌中的作用及目前研究狀況作一簡(jiǎn)要綜述，為進(jìn)一步闡明肝癌中β-catenin及信號(hào)通路的作用機(jī)制及以Wnt/β-catenin信號(hào)通路為靶點(diǎn)的臨床治療提供理論依據(jù)。

β-連環(huán)素；Wnt/β-catenin信號(hào)通路；肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范圍內(nèi)廣泛發(fā)生的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近幾年HCC在我國(guó)發(fā)病率居第四位，死亡率居第三位[1]。HCC的惡性程度高，多數(shù)情況下確診時(shí)已是晚期，其手術(shù)切除率僅為20%～30%，術(shù)后5年生存率為30%～50%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率超過(guò)60%[2]。HCC的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素參與、多基因相互作用和多條細(xì)胞信號(hào)通路交叉調(diào)控的結(jié)果，其中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活具有重要作用。β-連環(huán)素(β-catenin)是由CTNNB1基因編碼的一種具有介導(dǎo)細(xì)胞粘附及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的多功能蛋白，其參與Wnt/β-catenin細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HCC中多種原因?qū)е碌摩?catenin活化可激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，引起下游靶基因的異常表達(dá)，影響HCC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。本文系統(tǒng)地闡述了β-catenin及Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制，并結(jié)合目前文獻(xiàn)，對(duì)HCC中引起β-catenin活化的因素、Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常活化及其與其他信號(hào)通路相互作用機(jī)制等問(wèn)題的目前研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 β-catenin及Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制

1.1 β-catenin的結(jié)構(gòu)與功能 β-catenin是一個(gè)由CTNNB1基因編碼的定位于胞質(zhì)的可溶性蛋白，其是Wnt信號(hào)通路的一個(gè)至關(guān)重要的分子[3]。β-catenin蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)包括3個(gè)重要功能性區(qū)域:N端(氨基端)含有多個(gè)保守的絲、蘇氨酸殘基，可被糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)磷酸化，介導(dǎo)蛋白的降解；其C端(羧基端)酸性較強(qiáng)，參與β-catenin與轉(zhuǎn)錄活化因子TCF的結(jié)合；β-catenin蛋白的中間區(qū)是由多個(gè)arm重復(fù)序列構(gòu)成一超螺旋結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)與包括上皮細(xì)胞鈣黏蛋白(E- cadherin)、T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(TCF)、結(jié)腸腺息肉蛋白(APC)、Factin、軸蛋白(Axin)等重要分子結(jié)合，共同參與Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1.2 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路 Wnt是一個(gè)分泌蛋白家族，其通過(guò)自分泌或旁分泌作用與位于細(xì)胞膜上的受體相結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、遷移、極性化和凋亡起到重要作用[4]。Wnt信號(hào)通路主要涉及的細(xì)胞內(nèi)徑有:①Wnt/β-catenin信號(hào)通路；②Wnt-Ca2+通路；③JNK信號(hào)通路；④調(diào)節(jié)紡錘體的方向和非對(duì)稱細(xì)胞分裂的細(xì)胞途徑。其中Wnt/β-catenin信號(hào)通路被稱為經(jīng)典信號(hào)通路，而其他通路被稱之為非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要組成成員包括:Wnt蛋白、跨膜受體卷曲蛋白(Frizzled，F(xiàn)ZL)、輔助性受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LDL-receptor-related protein，LRP5/6)、松散蛋白(Dishevelled，Dsh)、CK1α、GSK-3β、APC、Axin、β-catenin、TCF/淋巴樣增強(qiáng)因子(LEF)家族等。其作用機(jī)制為在正常無(wú)Wnt信號(hào)刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)僅有少量的β-catenin 表達(dá)且多位于胞膜以cadherin-actin 復(fù)合體形式存在，游離于胞質(zhì)的極少量β-catenin 很快被泛素化降解。在有Wnt信號(hào)刺激時(shí)，胞膜外Wnt蛋白同時(shí)與細(xì)胞膜跨膜受體卷曲蛋白Frezzled 受體和輔助性受體LRP5/6 結(jié)合后開(kāi)啟Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的傳導(dǎo)，并活化胞質(zhì)內(nèi)Dsh 蛋白，活化的Dsh 蛋白能抑制由APC 蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin 等形成的降解復(fù)合體中關(guān)鍵成分GSK-3β的活性，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化從而避免了泛素蛋白酶體對(duì)其識(shí)別和降解，進(jìn)而在胞質(zhì)中逐漸積聚。在胞質(zhì)內(nèi)聚集到一定量后β-catenin可轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)其C 端的轉(zhuǎn)錄活化因子結(jié)合位點(diǎn)與TCF/LEF 形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體，激活一系列Wnt 信號(hào)通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括c-myc、cyclinD1、MMP-7、E-cadherin 等，從而加快細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞增殖，同時(shí)也導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[5]。顯然，β-catenin在此信號(hào)通路中扮演著極其重要的的作用，是整條通路的關(guān)鍵樞紐分子，其在胞質(zhì)中的濃度直接決定了Wnt 信號(hào)通路的開(kāi)放或關(guān)閉[6]。

2 CTNNB1基因突變引起的β-catenin活化

大量研究發(fā)現(xiàn)，包括HCC在內(nèi)的人類不同類型的癌癥中檢測(cè)到了CTNNB1 基因突變，這種突變致使β-catenin 在胞質(zhì)內(nèi)聚集進(jìn)而轉(zhuǎn)位入核導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路異?；罨痆7]。以往研究發(fā)現(xiàn)有8%～42%的HCC 中可檢測(cè)到CTNNB1 的突變[8]，大多數(shù)CTNNB1基因突變發(fā)生在外顯子3。相關(guān)研究表明，β-catenin 在細(xì)胞核內(nèi)的聚集與肝細(xì)胞去分化及惡性程度增加密切相關(guān)。Zulehner 等[9]報(bào)道在133 例原發(fā)性HCC患者中有58.6% 具有β-catenin 核內(nèi)聚集的現(xiàn)象，并且發(fā)現(xiàn)這部分患者的腫瘤有血管侵襲和轉(zhuǎn)移，且患者生存時(shí)間縮短。Liu 等[10]發(fā)現(xiàn)在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，β-catenin 的活化有助于激活缺氧引起的、HIF-1a 介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移，并且β-catenin 與HIF-1a 共同高表達(dá)的原發(fā)性HCC患者，其總體生存時(shí)間和術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間明顯減少。在最新的研究中，Hirohisa 等[11]發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因外顯子3突變能誘導(dǎo)HCC細(xì)胞Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游靶基因的表達(dá)上調(diào)，且傳統(tǒng)的和非磷酸化位點(diǎn)的突變都能引起β-catenin的靶基因的上調(diào)，β-catenin的核內(nèi)聚集與β-catenin的靶基因表達(dá)上調(diào)造成患者總生存期顯著降低。因此，β-catenin基因突變?cè)贖CC的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。

3 肝炎病毒對(duì)β-catenin活化的促進(jìn)作用

我國(guó)95%的HCC患者具有HBV 感染的背景，10%有HCV感染背景，還有部分患者HBV和HCV重疊感染[12]，肝炎病毒在HCC的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。Guichard等[13]分析了法國(guó)的一組HCC樣本發(fā)現(xiàn)HCV相關(guān)原發(fā)性HCC CTNNB1基因突變率為33.3%，而HBV相關(guān)原發(fā)性HCC CTNNB1基因突變率為11.4%。對(duì)HBV相關(guān)HCC的研究中發(fā)現(xiàn)，HBV 病毒編碼的HBV 病毒調(diào)節(jié)蛋白(HBX)可以在胞質(zhì)內(nèi)與APC競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，導(dǎo)致β-catenin 在胞質(zhì)內(nèi)不能被泛素化降解，從而轉(zhuǎn)位入核誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[14]。Srisuttee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HBX通過(guò)減少SIRT1對(duì)β-catenin的抑制作用，可以實(shí)現(xiàn)上調(diào)β-catenin。同時(shí)也表明上調(diào)SIRT1可能是一個(gè)治療乙肝相關(guān)性HCC的重要策略。申利紅等[16]在肝前體(hepatic progenitor，HP)14-19細(xì)胞的研究中，發(fā)現(xiàn)HBx可通過(guò)促進(jìn)HP 14-19細(xì)胞中GSK3β磷酸，抑制β-catenin的降解，導(dǎo)致β-catenin在胞質(zhì)中大量積聚并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而激活Wnt信號(hào)通路。顯然，HBx引起的β-catenin轉(zhuǎn)位入核與HCC發(fā)生有密切關(guān)系。而相關(guān)研究表明β-catenin 突變?cè)贖CV 相關(guān)的HCC 中發(fā)生的頻率比HBV相關(guān)HCC 更高，HCV核心蛋白能激活Wnt信號(hào)通路，并且在轉(zhuǎn)錄水平減少E-cadherin的表達(dá)[17]。因此，在HCC發(fā)生過(guò)程中HBV、HCV能夠促進(jìn)β-catenin活化，從而激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路。

4 動(dòng)物模型中的β-catenin活化

在β-catenin 與HCC關(guān)系的研究中，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型一直被廣泛運(yùn)用。在轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)FXR 敲除小鼠肝臟會(huì)自發(fā)性癌變，而癌變過(guò)程中β-catenin 活性逐漸升高，提示FXR 缺失可激活Wnt/β-catenin 經(jīng)典通路致癌[18]。Xie 等[19]發(fā)現(xiàn)，2-amino-3-methylimidazo[4、5-f]喹啉(簡(jiǎn)稱IQ)通過(guò)激活TGF-β和Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制細(xì)胞粘附，促進(jìn)小鼠HCC的發(fā)生。Li 等[20]研究表明Cyr61 是β-catenin 信號(hào)在HCC中的直接靶基因，并且Cyr61 可能在HCC的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。激活β-catenin信號(hào)可引起HepG2細(xì)胞中Cyr61的mRNA水平的升高，而抑制β-catenin信號(hào)會(huì)引起Cyr61的mRNA和蛋白表達(dá)的雙重下降。進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，HepG2細(xì)胞中Cyr61的過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)HCC的發(fā)展。通過(guò)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明了CTNNB1 基因突變或其他原因?qū)е碌摩?catenin 胞質(zhì)集聚及活化在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用，并拓寬了HCC中Wnt/β-catenin 信號(hào)通路靶基因研究的廣度。

5 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路與其他信號(hào)通路相互作用

近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)/c-Met通路[21]，PI3K/AKT/mTOR通路[22]和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)通路等特定細(xì)胞信號(hào)通路的異常活化參與了HCC的發(fā)生發(fā)展。研究表明Wnt/β-catenin 信號(hào)通路活化可能是由TGF-β介導(dǎo)的[23]，而HCC中TGF-β和Wnt/β-catenin信號(hào)通路之間的相互作用對(duì)β-catenin靶基因的表達(dá)起關(guān)鍵作用[24]。據(jù)報(bào)道TGF-β的效應(yīng)產(chǎn)物Smad3能夠促進(jìn)β-catenin的核轉(zhuǎn)位。最近的研究顯示，HCC細(xì)胞系中的Axin2在TGF-β處理后表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致了Wnt信號(hào)通路的激活[25]。Wnt/β-catenin 通路與HGF/c-Met通路之間存在“cross-talk”，并且可能促進(jìn)HCC的進(jìn)展。C-Met是HGF的酪氨酸激酶受體，其可以在肝細(xì)胞膜的內(nèi)表面與β-catenin結(jié)合，參與HCC中的β-catenin的激活。近期的研究表明將C-Met和β-catenin結(jié)合形成的活化復(fù)合體轉(zhuǎn)接到小鼠肝臟中能夠快速誘導(dǎo)形成原發(fā)性肝腫瘤[26]。研究表明，胰島素/IGF-1通路能夠抑制GSK3β活性避免β-catenin被磷酸化，β-catenin與TCF/LEF結(jié)合后激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄；而PI3K/Akt和Ras的激活可能介導(dǎo)了GSK3β的失活[23]。PI3K的激活產(chǎn)物PI(3，4，5) P3 與ILK 的磷脂酰肌醇結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合并充分激活整合素激酶ILK。ILK與β-catenin/Tcf 介導(dǎo)的靶基因表達(dá)有著協(xié)同作用[27]。

6 總結(jié)與展望

HCC的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素參與、多基因相互作用和多條細(xì)胞信號(hào)通路交叉調(diào)控的結(jié)果。其中，β-catenin基因突變引起的Wnt信號(hào)通路異常調(diào)節(jié)是導(dǎo)致各種致癌靶基因的異常轉(zhuǎn)錄的重要原因。而且，Wnt信號(hào)通路可通過(guò)“cross-talk”與幾種不同信號(hào)通路進(jìn)行級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在HCC發(fā)生中起重要作用。然而，HCC背景下的β-catenin基因突變機(jī)制及Wnt信號(hào)通路“cross-talk”的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。對(duì)于HCC治療中針對(duì)Wnt信號(hào)通路的靶向治療目前仍處于初步探索階段。Wang等[28]在近期的研究中發(fā)現(xiàn)，鞣花酸的腸道代謝物Urolithin A能夠通過(guò)抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在HepG2細(xì)胞中發(fā)揮抗增殖和抗氧化作用。Kim等[29]在肝腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSC)的研究中發(fā)現(xiàn)，小分子抑制劑CWP232228可拮抗β-catenin與細(xì)胞核中TCF結(jié)合從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)，最終減少腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力并降低其致瘤性 。Ma等[30]研究發(fā)現(xiàn)端錨聚合酶(TNKS1和TNKS2)能降解AXIN增強(qiáng)β-catenin活性；端錨聚合酶抑制劑(XAV939)能穩(wěn)定AXIN1和AXIN2，降低核β-catenin水平，從而減少β-catenin轉(zhuǎn)錄活性。雖然這方面的研究尚未進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，但進(jìn)一步了解突變型β-catenin的功能、識(shí)別β-catenin的下游靶基因以及發(fā)現(xiàn)新的Wnt信號(hào)通路阻斷因子無(wú)疑會(huì)對(duì)我們深入了解HCC的發(fā)病機(jī)制及尋找新的治療方法產(chǎn)生重大影響。

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Research progress of β-catenin and Wnt/β-catenin signaling pathway in hepatocellular carcinoma

ZHU Peng，LONG Shuang，SONG Xu-tong，DENG Shao-ping

R735.7

B

1672-6170(2017)03-0145-04

2016-09-23；

2016-11-24)