孟涵燕 趙潔 李依玲 朱星諭 袁琳波

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.溫州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，浙江 溫州 325000)

綜 述

植物多酚防治肺動脈高壓的研究進(jìn)展*

孟涵燕1趙潔1李依玲1朱星諭1袁琳波2△

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.溫州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，浙江 溫州 325000)

肺動脈高壓(Pulmonary artery hypertension，PAH)是以肺小動脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾病。肺血管的增生和重構(gòu)導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性增加，最終引起右心室功能衰竭。PAH的病因很復(fù)雜，其發(fā)病機制也尚未完全闡釋清楚，治療效果并不理想。深入探究肺動脈高壓的發(fā)病機制，找到防治肺動脈高壓的新藥物已成為國內(nèi)外研究的熱點。而植物多酚因其顯著的抗炎、抗氧化能力成為新的治療肺動脈高壓的候選藥物。本文將從肺動脈高壓的病因與發(fā)病機制及植物多酚對肺動脈高壓的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

植物多酚；肺動脈高壓；發(fā)病機制

1 肺動脈高壓(Pulmonary artery hypertension，PAH)的病因和發(fā)病機制

肺動脈高壓是指肺動脈壓力進(jìn)行性升高，超過一定界值時的一種血流動力學(xué)和病理生理學(xué)狀態(tài)，其發(fā)生機制非常復(fù)雜，涉及離子通道、信號通路、細(xì)胞因子、活性介質(zhì)、神經(jīng)因素等多條途徑。迄今為止，肺動脈高壓的發(fā)病機制和調(diào)節(jié)機制尚未完全闡釋清楚，但比較認(rèn)可的是肺血管的收縮和重構(gòu)在肺動脈高壓中的作用。持續(xù)的肺血管收縮和肺動脈平滑肌細(xì)胞(Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，其表現(xiàn)為肺動脈肌性血管層增厚，無肌性血管層出現(xiàn)新生肌層和叢狀病變。另有研究表明，肺動脈高壓時氧自由基和炎癥因子釋放的增加，可加重肺血管內(nèi)皮的損傷、凋亡和脫落。血管內(nèi)皮受損后，血管舒張因子和血管收縮因子失調(diào)，使血管平滑肌促有絲分裂和抗有絲分裂失衡，PASMCs增殖，從而導(dǎo)致肺血管重塑，同時鈣離子的內(nèi)流增多也導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的收縮，最終致肺動脈高壓形成[1]。

1.1 肺血管活性物質(zhì)的失衡

肺血管收縮與舒張是由肺血管內(nèi)皮分泌的收縮因子和舒張因子共同調(diào)控的，前者主要為血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)和內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)等，后者主要為前列環(huán)素(Prostaglandin I2，PGI2)和一氧化氮(Nitric oxide，NO)等，內(nèi)皮受損將導(dǎo)致收縮與舒張失去平衡[2]。

1.1.1 前列環(huán)素(PGI2)的減少

PGI2是膜磷脂釋放的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是重要的血管內(nèi)皮舒張因子。它通過刺激環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的生成引起肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長。PGI2還具有抑制PASMCs增殖及抗血小板凝聚的作用。在特發(fā)性肺動脈高壓患者的血漿中，前列腺素合酶表達(dá)量下降，PGI2生成減少，而血栓素含量有所增加，兩者的失衡使肺動脈壓力升高[3]。

1.1.2 一氧化氮(NO)釋放減少

NO是體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì)，血管組織中一定量的NO還可調(diào)節(jié)組織血流量，抑制血小板的黏附和聚集，從而維持血流暢通。在對肺動脈高壓的研究中發(fā)現(xiàn)：肺動脈高壓患者的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮型NO合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的基因轉(zhuǎn)錄和翻譯減弱，eNOS合成減少，不能有效地合成、分泌NO，打破了血管收縮因子與血管舒張因子的平衡，肺血管持續(xù)性收縮導(dǎo)致肺動脈壓力增加[4]。

1.1.3 血管內(nèi)皮素-1(ET-1)的增加

ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是強力的縮血管物質(zhì)和促生長介質(zhì)，在循環(huán)系統(tǒng)中起到維持血管張力的作用。在某些理化因素或激素(如血管緊張素II、細(xì)胞因子)等的刺激下，ET-1分泌增加，它能與存在于平滑肌細(xì)胞上的血管內(nèi)皮素-1受體A(ET-A)和血管ET-1受體B結(jié)合，激活磷脂酶C(Phospholipase C，PLC)介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)磷脂酰肌醇(Phosphatidylinostial biphosphate，PIP2)的分解，生成三磷酸肌醇(Inositol triphosphate，IP3)和甘油二酯(Diglyceride，DG)。IP3促進(jìn)肌漿網(wǎng)儲存的Ca2+釋放，DG經(jīng)激活PKC促進(jìn)Na+/H+交換，進(jìn)而增加Na+/Ca2+交換，促進(jìn)胞外Ca2+內(nèi)流。以上兩種機制共同使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，最終引起平滑肌長時間的收縮。ET-1與 NO的比例失衡造成內(nèi)皮功能障礙，在肺動脈高壓的形成中有非常重要的作用[5]。Hafizi[6]等在體外培養(yǎng)冠狀動脈平滑肌細(xì)胞時，證實ET-1通過血管內(nèi)皮素受體刺激平滑肌細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)的合成，認(rèn)為ET-1在人冠脈內(nèi)膜增生的發(fā)展過程中起作用。Stewart[7]等研究發(fā)現(xiàn)慢性缺氧小鼠肺動脈壓力升高，右室重量與體重之比增加的同時，血漿ET-1水平、肺組織和肺動脈ET-1的 mRNA水平、肺的ET-1儲備及ET-A、ET-B受體mRNA水平均增加。除此之外，肺血管對ET-1反應(yīng)性的改變也是引起肺動脈高壓的重要因素。Miyauchi[8]等曾研究了正常小鼠和慢性缺氧性肺動脈高壓肺血管對ET-1的反應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小劑量ET-1能引起肺血管擴張，大劑量ET-1引起血管收縮；而在缺氧性肺動脈高壓時，ET-1在任何劑量下均可引起肺血管收縮。

1.2 鉀離子(K+)和鈣離子(Ca2+)通道的異常

K+通道是允許K+跨膜轉(zhuǎn)運的一種高度選擇性的蛋白通道，對于肺動脈平滑肌細(xì)胞與肺動脈高壓來說，電壓依賴性K+通道是研究最多、結(jié)論最明確的一種。抑制電壓依賴性K+通道會使細(xì)胞內(nèi)K+積聚，導(dǎo)致膜電位升高而去極化，從而激活L型電壓門控鈣通道，使Ca2+內(nèi)流增加，肺動脈收縮加強，并啟動平滑肌增殖，參與血管的重構(gòu)。有研究表明，肺動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度增加，引起平滑肌細(xì)胞興奮——收縮偶聯(lián)增強而使平滑肌收縮，最終會引起肺血管重塑[9]。

1.3 炎癥與過氧化機制

在肺動脈高壓情況下，炎性細(xì)胞因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子、IL-1β和IL-6均高于正常水平。這些炎癥因子的增多可使體內(nèi)的氧化與抗氧化的平衡被打破，自由基生成增多，引起肺動脈的收縮。超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)則是氧自由基的有效清除劑肺臟作為富含SOD的器官，在正常情況下可以有效清除肺血液中的氧自由基[10]，但在PAH的情況下，肺內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的含量降低，加重血管內(nèi)皮功能損傷和促進(jìn)血管外基質(zhì)增生，參與肺動脈血管重構(gòu)，從而加速肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。

2 植物多酚的概況

植物多酚(Plant polyphenol)，又稱植物單寧，是多羥基酚類化合物的總稱，廣泛存在于蔬菜、水果、豆類、谷物類、茶等植物的皮、根、葉、果中，僅次于維生素、半維生素和木質(zhì)素，參與植物的生長繁殖過程，賦予植物酸、甜、苦、澀等味道，并協(xié)助其防御病原蟲的侵害[11]。已有研究表明，多酚化合物在抗腫瘤、抗動脈硬化、預(yù)防冠心病等方面具有重要作用，而抗氧化性是植物多酚的一個重要性質(zhì)。

3 幾種常見的植物多酚及其對肺動脈高壓的作用

3.1 蘋果多酚

蘋果中的多酚類物質(zhì)被確定為蘋果中的主要抗氧化物質(zhì)[17],具有很強的供氫能力，對多種活性氧具有清除作用，從而減少氧自由基的形成；其次，蘋果多酚可在鄰位二酚羥基與金屬離子螯合，減少金屬離子對氧化反應(yīng)的催化；再者，對于有氧化酶存在的體系，蘋果多酚能與其發(fā)生沉淀，抑制氧化酶的活性，對自由基進(jìn)行間接清除[12-13]。因此，蘋果多酚能夠通過各種互補的機理保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之免遭過氧化作用，從而維持心血管壁的完整性。

3.2 丹參多酚

丹參多酚酸是從唇形科植物丹參中提取的可溶性成分，其中以丹參乙酸鎂為代表的丹參多酚酸鹽類化合物為主。丹參多酚具有改善微循環(huán)、抗血栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基等作用。初步研究表明，中藥注射聯(lián)合應(yīng)用丹參多酚酸鹽治療肺動脈高壓，取得顯著的臨床療效，不僅可以降低肺動脈高壓，改善動脈氧合，阻止肺動脈功能下降，而且能夠抑制肺血管、心肌重構(gòu)，改善心肺功能，對臨床PAH的治療具有指導(dǎo)意義[14]。

3.3 茶多酚

茶多酚為茶葉中的主要成分，具有抗氧化、抑制細(xì)胞增殖、抗動脈粥樣硬化、降血壓等多種有益作用[15]。有研究證實，茶多酚能夠有效降低VSMCs的增殖和遷移能力，通過干擾VSMCs與細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)的相互作用，進(jìn)而抑制VSMCs的粘附效應(yīng)。茶多酚可能通過促進(jìn)PASMCs 凋亡，減輕肺血管重構(gòu)來降低肺動脈高壓[16]。而在以往的研究中顯示，在多種腫瘤細(xì)胞中，茶多酚能夠通過線粒體凋亡途徑增加Smac與Caspase-3的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增生和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此推測，茶多酚可能是通過線粒體凋亡途徑來降低肺動脈高壓[17]。

4 展望

近年來，新藥物的研發(fā)、更多聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)以及許多新的潛在靶向治療方法的深入研究，都有令人興奮的結(jié)果出現(xiàn)。目前，肺動脈高壓的炎癥和過氧化機制是國內(nèi)外對肺動脈高壓研究的熱點，尋找具有抗炎、抗氧化作用的特異性藥物是肺動脈高壓治療的新研究方向。而植物多酚因其卓越的抗炎和抗氧化功效越來越受到研究者的關(guān)注。植物多酚能夠通過各種互補機理保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，清除肺動脈高壓過程中釋放的炎癥因子和氧自由基，使之免遭過氧化作用，從而抑制血管壁的重構(gòu)，維持心血管壁的完整性，可以為肺動脈高壓的治療提供新的思路，為研發(fā)治療肺動脈高壓的新型藥物奠定基礎(chǔ)，肺動脈高壓病人的生活質(zhì)量及預(yù)后將會進(jìn)一步改善。

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Research progress of plant polyphenols in prevention and treatment of pulmonary hypertension*

Meng Han-yan1, Zhao Jie1, Li Yi-ling1, Zhu Xing-yu1, Yuan Lin-bo2△

(1.School of the First Clinical Medical Sciences, Wenzhou Medical University; 2.Department of Physiology of Basic Medical Sciences, Wenzhou Medical University, Zhejiang Wenzhou 325000)

浙江省教育廳資助(編號：Y201223758)；浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動計劃暨新苗人才計劃(編號： 2016R413011)；溫州醫(yī)科大學(xué)科研課題(編號：wyx201601060)；浙江省高等教育教學(xué)改革項目(編號：gj20160104)；浙江省教育廳教育規(guī)劃課題(編號：SCG163)；溫州醫(yī)科大學(xué)高等教育教學(xué)研究課題(編號：YBJ201605)

孟涵燕，女，臨床醫(yī)學(xué)本科在讀，Email：820375776@qq.com。

a并列第一作者：趙潔，女，臨床醫(yī)學(xué)本科在讀，Email：810070354@qq.com。

2017-4-28)

△通訊作者：袁琳波，女，講師，主要從事心血管疾病研究，Email：81132302@qq.com。