馮雙燕，李統(tǒng)宇，黃國東

（1.廣西中醫(yī)藥大學2014級碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化治療研究進展

馮雙燕1，李統(tǒng)宇1，黃國東2

（1.廣西中醫(yī)藥大學2014級碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis， FSGS）為病理學診斷名詞，診斷FSGS的金標準是進行腎穿刺活檢病理，病理學特征為腎小球節(jié)段性硬化和或腎小球毛細血管內(nèi)泡沫細胞形成及粘連［1］，為常見的腎小球疾病，對激素不敏感，最終有相當一部分進展為終末期腎病。原發(fā)性FSGS又稱特發(fā)性FSGS（排除繼發(fā)性及遺傳性FSGS），多數(shù)人認為其發(fā)病與免疫因素相關。原發(fā)性FSGS臨床主要表現(xiàn)為腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）、血尿、高血壓、腎功能及腎小管間質損害等，其腎功能狀態(tài)、蛋白尿程度及對治療的反應與腎臟的預后關系密切。因此，原發(fā)性FSGS治療的主要目標為力求在最短的時間內(nèi)能最大限度地減少蛋白尿從而保護腎臟［2］。現(xiàn)將原發(fā)性FSGS治療研究進展綜述如下。

1 西醫(yī)治療

激素和（或）細胞毒藥物。激素為最早應用于NS表現(xiàn)的FSGS的免疫抑制劑，目前仍為一線藥物。對激素治療的反應可作為獨立因素來預測原發(fā)性FSGS的預后，也是后續(xù)用藥的重要依據(jù)。KDIGO指南推薦［3］NS表現(xiàn)的成人原發(fā)性FSGS治療起始潑尼松為每日1mg/kg，最大80mg/d，維持4～16周不等；好轉者開始減量，6個月內(nèi)減停；無效者予小劑量的激素聯(lián)合神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）治療；對激素有禁忌或不能耐受者，建議單獨使用CNI治療。激素治療原發(fā)性FSGS顯效者其長期預后較無效者好，但至今尚無行之有效的方法來預測其對激素的反應。細胞毒藥物主要有氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺（CTX），目前以后者最為常用。CTX對于激素敏感的原發(fā)性FSGS緩解率大于70%［2］。林力等［4］通過回顧性分析得出結論，用ACEI/ARB或單純激素治療非NS表現(xiàn)的原發(fā)性 FSGS的療效相當。童瑜［5］認為口服潑尼松治療成人原發(fā)性FSGS，臨床效果顯著，不良反應輕，但激素類藥物易產(chǎn)生耐藥性，應避免用藥時間過長。譚永順等［6］認為劑量大、療程長的激素配合CTX治療NS表現(xiàn)的原發(fā)性FSGS療效明顯，副作用增加，但暫緩用藥及對癥處理后，均不影響治療，臨床應用安全可靠，但由于病例數(shù)較少，有待大規(guī)模多中心臨床驗證。激素治療FSGS的最優(yōu)治療劑量與療程尚未明確，大多總療程約6～8個月。激素的主要副作用為易感染、向心性肥胖、血糖升高、股骨頭無菌性壞死等。CTX的主要不良反應有出血性膀胱炎、性腺及骨髓抑制、肝損害、脫發(fā)等。

神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（CNI）。糖皮質激素及CNI為治療原發(fā)性FSGS主要的藥物［7］，CNI主要有環(huán)抱素A （CsA）和他克莫司（FK506），此兩種藥物在使用中均需檢測血藥濃度，避免過高濃度產(chǎn)生副反應。國內(nèi)外學者對FK506治療原發(fā)性FSGS的療效均有研究［8-9］，但是尚缺乏多中心大型臨床隨機對照試驗的驗證。李夏玉等［10］經(jīng)過臨床研究認為CsA作為補救用藥來提高激素及FK506抵抗的原發(fā)性FSGS的療效，有待進一步臨床隨機對照試驗研究來證實。有研究觀察FK506治療激素抵抗或依賴型FSGS的療效及安全性，結果兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［8］。董沖霄等［11］認為小劑量激素配合他克莫司膠囊可有效延緩FSGS出現(xiàn)早期腎衰時腎功能損害的進展，并有助于延緩腎小管、腎小球功能減退。

嗎替麥考酚酯（MMF）。國外有學者觀察CsA組、地塞米松聯(lián)合MMF，用于激素抵抗性原發(fā)性FSGS的療效，療程1年，結果發(fā)現(xiàn)緩解率、復發(fā)率及并發(fā)癥兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［12］。李雙峰等［13］認為治療原發(fā)性FSGS，使用激素聯(lián)合MMF的療效優(yōu)于單純口服激素治療，還可減少足量激素的使用時間，增加原發(fā)性FSGS的緩解率及減少激素不良反應。

血液凈化。蔣瑩輝等［14］經(jīng)過研究得出結論，雙重血漿置換用于激素抵抗型的原發(fā)性FSGS短期療效確切。血液凈化療法能通過體外循環(huán)有效清除致病物質，同時能有效維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡。陳伊文等［15］認為短期腹膜透析可作為原發(fā)性FSGS伴急性腎損傷的輔助療法，對于臨床表現(xiàn)為大量腹水、高度水腫及AKI患者療效顯著（總有效率73.7%），不良反應少。血液凈化是原發(fā)性FSGS的較新療法，但迄今仍缺乏大型臨床隨機對照試驗驗證，且價格較昂貴。

其他藥物及治療。部分原發(fā)性FSGS腎功能惡化持續(xù)進展，為改善預后，部分學者大膽嘗試了一些新型藥物和療法［16］，如mTOR抑制劑西羅莫司、單克隆抗體美羅華、抗纖維化藥物毗非尼酮、口服乳果糖等，但目前針對這些藥物的臨床研究報道少、療效不夠確切，仍無足夠證據(jù)支撐其可用于該病的治療。事實上，除免疫抑制劑外，對癥支持療法也可改善患者生活質量，延緩病情進展［17-18］。

按照病理亞型判斷預后。依據(jù)2004年國際腎臟病理學組織所公布的FSGS的病理學診斷及分型標準，按形態(tài)學FSGS可分為以下5型：非特殊型、門周型、頂端型、細胞型及塌陷型，東西方國家FSGS均以非特殊型多見［19］。國外學者前瞻性研究，證實了塌陷型FSGS腎存活率較差，而頂端型FSGS腎存活率較好［20］。另有研究認為，塌陷型及細胞型均易至腎功能損害，且對藥物治療不敏感，較快進展為終末期腎病，而頂端型對藥物治療相對敏感，易獲完全緩解［21］。國內(nèi)學者也認為病理亞型為頂端型FSGS臨床往往取得較高緩解率［22］。姚梅宏等［23］經(jīng)過前瞻性研究得出塌陷型、非特殊型、細胞型及頂端型原發(fā)性FSGS治療緩解率由低到高依次為37.9%、50%、58.3%、90.6%，療效與病理亞型關系密切（P＜0.05）；塌陷型、細胞型、非特殊型及頂端型原發(fā)性FSGS5年腎存活率分別為 58.6%、75.0%、93.8%、100%。因此，認為塌陷型及細胞型FSGS是對治療反應和預后均較差的病理亞型，慢性指數(shù)較大且塌陷型為FSGS腎存活獨立的危險因素。牛培元等［24］也認為FSGS臨床特點和預后與病理類型密切相關。大多學者贊同不同病理亞型的FSGS預后不同，頂端型預后最好，塌陷型及細胞型預后最差。

2 中醫(yī)治療

羅學文等［25］認為激素抵抗型的NS病理類型為FSGS，其發(fā)病與脾腎密切相關，病理產(chǎn)物為水濕，纏綿不解，久病入絡而成瘀，多表現(xiàn)為脾腎陽虛、濕瘀互結之癥，倡導健脾溫腎、活血利水之法，療效滿意。張曉強等［26］認為此病的根本病機為腎水虛寒、相火越位，“陰虛火旺”是為假象，宜予溫腎助陽、引火歸原之法，主張采用潛陽封髓丹，根據(jù)張曉強等的臨床觀察，潛陽封髓丹用于難治性NS可較明顯改善臨床癥狀、實驗室指標及減少西醫(yī)常規(guī)用藥導致的不良反應，且安全有效。羅勤等［27］根據(jù)中醫(yī)理論“久病入絡成瘀”“頑癥從痰”等，主張采用吳教授之經(jīng)驗方軟堅散結膠囊配合常規(guī)西醫(yī)療法，總有效率為80.33%。黃勇等［28］認為原發(fā)性FSGS為本虛標實，本虛以氣陰兩虛、肝腎陰虛為主，標實證以濕、熱、瘀為主，因此主張原發(fā)性FSGS的治療應合理補虛，同時并重清熱利濕、化瘀通絡。此外，通過對FSGS的微觀辨證，得出FSGS腎小球細胞外基質增殖等病理變化當屬中醫(yī)之“濕熱蘊結”證，腎小球硬化形成的病理變化為“腎絡郁滯”證，提倡“辛通暢絡”之法，方用中藥復方腎蘇II為主，實驗證明此方對FSGS具有降低尿蛋白的排泄、降脂、改善腎功能的作用。梁棟［29］通過前瞻性的臨床試驗研究認為腎蘇II顆粒能改善原發(fā)性FSGS脂代謝異常，并有抗氧化應激作用，對延緩FSGS病程有積極作用，但仍缺乏大樣本進一步證實。金今東［30］根據(jù)西醫(yī)治療進程及結合中醫(yī)辨證，將NS分為4型治療。風邪侵襲、水氣內(nèi)停型采用疏風散邪、宣肺利水之法，方用麻連越五湯；脾腎兩虛、水濕壅盛型治以溫腎健脾、利水消腫，方用參芪靈戟湯；肝腎陰虛、濕熱互結型治以清補肝腎、育陰利水，方選知柏二至湯；瘀血交阻、水濕內(nèi)停型治以活血化瘀、通絡利水，方用桃紅丹芎飲。濕熱重并有感染灶者，服五草湯。以上方劑均為經(jīng)驗方。馮暉等［22］認為原發(fā)性FSGS多屬氣陰虧虛、脾腎氣虛，或伴夾瘀夾濕等兼證。朱辟疆認為原發(fā)性FSGS腎病綜合征的主要病機屬濕熱瘀互結，主張清利濕熱、解毒活血為基本大法，在五味消毒飲、知柏地黃湯及桃紅四物湯化裁基礎上，創(chuàng)制出“清利解毒活血湯”；緩解期采用補腎益氣健脾之法，方選參芪地黃湯與四君子湯加減來鞏固療效［31］。張晶晶等以調理脾胃為法，用防己黃芪湯加味治療原發(fā)性FSGS（頂端型），癥狀改善明顯，血、尿生化指標均正常，取得較好療效［32］。

3 中西醫(yī)結合治療

大劑量、長療程激素聯(lián)合CTX用于NS表現(xiàn)的原發(fā)性FSGS療效顯著，但不良反應增加，易復發(fā)，且單用激素或聯(lián)合免疫抑制劑等藥物治療，部分療效仍差?；颊叱Ｒ驘o法耐受或中止或退出治療進而尋求中醫(yī)配合治療。當前，臨床上應用激素、細胞毒藥物等同時配合中藥的中西醫(yī)結合療法治療該病，不僅能明顯地減輕激素的不良反應，還在防止病情反復方面取得了一定效果［33］。占永立［34］認為可根據(jù)FSGS不同病理亞型選擇用藥方案及判斷預后，如頂端型FSGS單用中藥聯(lián)合標準療程的糖皮質激素就能取得較好的療效。嚴曉華等［35］認為各種慢性腎臟病進展至終末期腎臟病的共同病理通路為腎間質的纖維化，通過前瞻性的研究認為脾腎通瘀飲或許能減少尿蛋白，阻斷結締組織生長因子的表達，抑制腎臟的纖維化，進而延緩FSGS病情進展。郭文崗等［36］通過臨床研究認為中西醫(yī)結合治療原發(fā)性FSGS療效好。馮暉等［22］選取符合要求的60例患者，隨機分為試驗組與對照組各30例。兩組均給予激素及常規(guī)西醫(yī)療法，試驗組加用中醫(yī)辨證療法。結果顯示糖皮質激素為原發(fā)性FSGS的一線用藥，聯(lián)合中藥辯證施治，可明顯提高激素的積極作用，同時明顯減少激素不良反應。韓世盛等［37］在中西醫(yī)結合治療FSGS療效評價及藥物探析中得出用藥規(guī)律為以補虛藥及活血化瘀藥最常用，聚類分析顯示補虛、活血類藥物與固澀類藥物常合用，清熱解毒藥物與瀉下藥物常同時使用。認為中西醫(yī)結合治療FSGS在提高血清白蛋白、減少尿蛋白及減輕不良反應方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。對于難治性的原發(fā)性FSGS，有學者主張在配合中醫(yī)藥治療的基礎上，基于患者長期使用激素，所以糖皮質激素的用量可比常規(guī)劑量稍低，對不能耐受CTX毒副作用及14歲以下患者，建議使用MMF或FK506來替換CTX，效果較好［31］。

西醫(yī)對FSGS療效常不夠理想，部分藥物療效不確切，且存在一定的毒副作用，單純中醫(yī)治療FSGS起效慢，但可減少不良反應，且療效尚可。中西醫(yī)結合可相得益彰，最大限度地降低不良反應同時可增強效果，降低復發(fā)率。治療中可根據(jù)西藥用藥進程及臨床表現(xiàn)，正確辨證使用中藥。臨床上中西醫(yī)結合治療原發(fā)性FSGS療效較好，且前景光明，中西醫(yī)結合治療原發(fā)性FSGS為未來的趨勢。

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1004-2814（2017）02-0220-03

2016-09-28

黃國東