李 英

（山東省日照市五蓮縣畜牧獸醫(yī)局，山東日照 262300）

胸腺肽及其制劑的研究與應用現(xiàn)狀

李 英

（山東省日照市五蓮縣畜牧獸醫(yī)局，山東日照 262300）

胸腺肽是胸腺產(chǎn)生的一組蛋白質和多肽激素，能刺激T淋巴細胞的成熟、平衡和調節(jié)免疫功能，是一種與機體的細胞免疫有密切關系的激素。胸腺肽主要來源于動物胸腺，醫(yī)學臨床上所用的胸腺肽多是從小?；蜇i的胸腺中提取出來的?，F(xiàn)在市場上廣泛使用的胸腺肽是沿用的Goldstein等在1966年建立的從小牛胸腺中提取的第五組分（F5）的方法經(jīng)過改良提取的。由于胸腺素F5是含有10～15個組分的一類多肽物質，所以亦稱胸腺肽。胸腺肽具有多種藥理免疫作用[2]。當前市售的胸腺肽制劑主要有凍干和液體兩種劑型，但由于生產(chǎn)工藝不同，原料來源也不一樣，制劑在其有效成分、生物活性、多肽含量、分子量等指標方面均存在著一定的差異。

胸腺肽；胸腺素；淋巴細胞；白細胞介素

1 胸腺肽的有效組分

1.1 胸腺素

由25個氨基酸以上的肽類組成。其分子量在1000～10000；u之間，在胸腺肽的各種有效組分中，以該類組分活性最高。胸腺素可分為α和β兩大家族，在α家族中以胸腺素α 1；研究最為詳細，最初是Goldstein從小牛胸腺組織TF5 中分離提純出來的一種多肽，由28個氨基酸殘基組成，分子量為3.1ku，無二硫鍵和糖基，N端乙?；?，是高度保守的活性肽，現(xiàn)已能人工合成。

在從TF5；分離提純α 1時，發(fā)現(xiàn)了另一組分，它含35 個氨基酸殘基，其氨基端的2個氨基酸順序與胸腺素α 1完全一致，具有與α 1同樣的生物活性，稱為胸腺素α 11。其前體為胸腺素原α，是111個氨基酸殘基的多肽，N端有高度保守的胸腺素α 1序列，其前35；個殘基則為胸腺素α 11的序列，胸腺素原α有種屬的特異性。

β類胸腺素也從TF5中分離獲得，主要包括胸腺素β 3、β 4、β 8、β 9、β 10和β 11等。胸腺素β 4為它們的代表，它由43個氨基酸殘基組成，其等電點為5.1。胸腺素β 8、β 9、β 10 及β 11的肽長度分別為39、41、42、41個氨基酸殘基，與β 4的氨基酸同源性非常高，達75%～80%。胸腺素β 1、β 3、β 4已被分離，氨基酸順序已經(jīng)確定。

1.2 胸腺生成素（Thymopoietin，TP）

已提純的TP分別被稱為TP-I和TP-II。它是一種49 肽，由13種氨基酸組成。相對分子量為4.818ku。TP-I與TP-II兩者的結構差異在于其TP-II肽鏈上絲1和蘇43改變?yōu)楦蔿和組43。用基因工程技術制備TP已有報道。TP-Ⅱ目前已能人工合成?，F(xiàn)已知，牛的TP是由49個氨基酸組成的多肽，其中第32～36個氨基酸為其活性部位。由這5個氨基酸組成的五肽TP-5具有TP的生物活性。Goldstein等在研究中還發(fā)現(xiàn)只占TP-II分子長度10%的五肽為其活性中心，有著與TP-II 相同的全部生理功能，故稱之為胸腺五肽（TP-5）。

1.3 血清胸腺因子（Serum Thymic Factor，STF/ FTS）

血清胸腺因子是一種9肽成分，分子量為847u，首先由Dardenne從豬血清中分離出，后來Bach從人血清、小牛胸腺純化得到9肽，先前稱為胸腺因子。STF高度保守，不同種類的STF氨基酸序列是相同的。與其他幾種胸腺素不同的是，STF僅由胸腺組織分泌產(chǎn)生。它是胸腺多肽中進化程度高，且唯一存在于哺乳動物和禽類的一種多肽。1.4 胸腺體液因子（Thymic Humoral Factor，THF）

THF是從組織中得到的一種粗制品，由31個氨基酸殘基組成，分子量約為3.0ku，具有免疫學活性。它可使骨髓細胞向T細胞分化，并使之成熟，可激活T細胞內的cAMP。同時，THF可促進T淋巴細胞產(chǎn)生IL-2和TNF.Burstein等從THF 中純化得到活性組份，命名為THF2，它含有8個氨基酸殘基，其氨基酸序列.現(xiàn)在多肽合成儀已能合成THF，合成品具有與從胸腺中提取純化的天然THF 相同的生物學活性。

2 胸腺肽的生物學功能

2.1 胸腺肽對淋巴細胞的影響

胸腺肽的主要生物活性是連續(xù)誘導T淋巴細胞分化、成熟、發(fā)育的各個階段，放大并增強成熟T-淋巴細胞對抗原或其他刺激物的反應，維持機體的免疫平衡狀態(tài)已有研究表明，胸腺肽不具有植物凝集素（PHA）刺激細胞分裂的作用，不能直接刺激脾細胞進行增殖，但對經(jīng)PHA 刺激的脾細胞的增殖具有雙相作用：胸腺肽在5～10μ g/ml濃度時，增強脾細胞的增殖；在50～100μ g/ml濃度時，抑制其增殖

2.2 增強白細胞介素2（IL-2）受體的表達

胸腺肽在PHA或單核細胞存在時可刺激T淋巴細胞產(chǎn)生IL-2，并促進淋巴細胞表達IL-2高親和的受體。IL-2R（CD25）是一種糖蛋白，由A和B兩條鏈組成。研究表明，正常的靜息T細胞幾乎不表達IL-2R，只有在T細胞被激活時，其細胞膜表面的IL-2RA鏈在IL-2RB鏈協(xié)同下產(chǎn)生對IL-2反應T細胞親合力受體，IL-2R與IL-2結合才誘導T細胞免疫應.

Chand 通過雞伴性甲狀腺機能減退性矮?。⊿LD）和甲狀腺機能正常的K細胞損傷的研究表明，胸腺肽對沒有活化增殖的K細胞損傷組脾細胞的IL-2R 表達無影響.同樣的處理，卻能提高SLD 組細胞群IL-2R表達；使用ConA 刺激后，K細胞損傷組與SLD 組相比在大細胞群中表達IL-2R的脾細胞數(shù)目顯著增多，在小細胞群中沒有發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。

2.3 增強自然殺傷細胞的能力

Merlino 等研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽能增強雞自然殺傷細胞（NK）的功能，且在雞干擾素的協(xié)同作用下，能增強其功能。NK細胞對降低其表面MHCI 表達水平的細胞具有細胞毒性，在雞中IL-2 和IL-15 能進一步加強這種活動，而血管收縮素抑制其活動。研究也表明在雞的K細胞和SLD 損傷中，胸腺肽和干擾素也能提高NK細胞的功能。

3 胸腺肽在畜牧獸醫(yī)方面的應用

3.1 在獸醫(yī)中的應用

胸腺肽在獸醫(yī)臨床也已得到逐漸的推廣與應用，并取得了一定的成效。謝家麒等的研究證明，單獨使用胸腺肽對雞新城疫（ND）和傳染性支氣管炎（IB）的治愈率達到70%以上；靳亞平等試驗證明，胸腺肽對雞新城疫病毒（NDV）和傳染性喉氣管炎病毒（ILTV）強毒混合感染的小雞有一定的預防與治療作用。

3.2 在畜牧業(yè)中的應用

研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽對于K損傷雞的生長有促進作用，而對于SLD損傷雞的生長沒有大的影響。余斌等在對雞的試驗表明，處理組增重均大于對照組，但開始時差異不顯著。當達到21日齡，添量為每天1.328～2.648mg/只時，增重差異顯著。料肉比和成活率均優(yōu)于對照組，但差異不顯著。

試驗表明在雛肉雞日糧中添加一定量的胸腺肽可調節(jié)雞只內分泌活動，提高機體免疫功能，促進雞只生長發(fā)育。作者認為可能：一是由于改善了機體的免疫功能，提高了抗病力，緩沖了外部入侵的病原微生物造成的免疫功能紊亂，從而促進增重；二是通過調節(jié)內分泌系統(tǒng)的功能，促進增重。

胸腺肽作為一種較強的生物反應調節(jié)劑，已經(jīng)在醫(yī)學臨床和獸醫(yī)臨床的疾病預防與治療中發(fā)揮了越來越重要的作用。國外在20世紀80年代中期就有胸腺素類藥品面市，我國海南中和藥業(yè)公司研制的注射用胸腺五肽也早于1997年就取得了生產(chǎn)文號。出現(xiàn)非典疫情后，衛(wèi)生部緊急批準了88家生產(chǎn)胸腺素類產(chǎn)品的企業(yè)進行生產(chǎn)，以滿足防治的需要?，F(xiàn)在我國已經(jīng)能夠大批量生產(chǎn)一些胸腺肽成分。在首次成功發(fā)現(xiàn)具有中國人特征的胸腺素a原后，現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出重組人胸腺素a原的基因工程新藥，隨著對胸腺肽研究的進一步深入和其制劑應用，胸腺肽及其制劑必將有一個更廣闊的前景。

[1] 劉兆球，刁有江，常維山.胸腺肽及其制劑的研究與應用現(xiàn)狀[J].中國獸藥雜志，2004，（4）：17.

[2] 余金牛，徐慶樂.我國胸腺肽藥理學研究及臨床應用進展[J].中國實驗臨床免疫學雜志，1995，7（3）：47.