鄒丹 王芳 魯翔

視黃醇類結(jié)合蛋白在老年病中的研究進(jìn)展

鄒丹 王芳 魯翔

老年病是指人在老年階段所罹患,與衰老有關(guān)且具有自身特點(diǎn)的一類疾病,常見(jiàn)老年病包括高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、慢性腎病、慢性支氣管炎、腦卒中、老年性癡呆等。視黃醇類結(jié)合蛋白是人體內(nèi)負(fù)責(zé)攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇類的蛋白,對(duì)視黃醇類生理功能的正常發(fā)揮起著重要作用。視黃醇類是維生素A在體內(nèi)各種活性代謝物的統(tǒng)稱,包括視黃醇、視黃酸和視黃醛,它對(duì)視覺(jué)功能、免疫球蛋白合成、上皮組織生長(zhǎng)和分化等方面具有重要作用[1]。近期研究認(rèn)為視黃醇類結(jié)合蛋白異常與多種疾病有關(guān),本文將就其與一些常見(jiàn)老年病的關(guān)系及作用機(jī)制做一綜述。

1 視黃醇類結(jié)合蛋白的分類

視黃醇類結(jié)合蛋白分為5種:(1)血漿視黃醇結(jié)合蛋白(plasma retinol-binding protein,RBP),也稱為RBP4,又分為5種亞型:結(jié)合型RBP4(holo-RBP4)、游離型RBP4(apo-RBP4)、RBP4-L、RBP4-LL、RBP4-RNLL(RBP4的羧基端分別截去一個(gè)亮氨酸、兩個(gè)亮氨酸、精氨酸+天門冬酰胺+兩個(gè)亮氨酸后形成)[2-3];(2)胞內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白(cellular retinol-binding protein,CRBP),包括4種亞型(CRBPⅠ-Ⅳ),又分別稱為RBP1、RBP2、RBP5、RBP7;(3)胞內(nèi)視黃酸結(jié)合蛋白(cellular retinoic acid-binding protein,CRABP):CRABPⅠ和Ⅱ;(4)胞內(nèi)視黃醛結(jié)合蛋白(cellular retinal-binding protein,CRALBP);(5)光受體視黃醇類結(jié)合蛋白(interphotoreceptor retinoid-binding protein,IRBP),也稱為RBP3[4-6]。

2 視黃醇類結(jié)合蛋白與高血壓

Chiba等[7]發(fā)現(xiàn)女性高血壓病人中血清RBP4水平與血壓呈顯著正相關(guān),即便對(duì)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、腎小球?yàn)V過(guò)率估算值等參數(shù)進(jìn)行調(diào)整后,血清RBP4與收縮壓之間仍然密切相關(guān)。目前多數(shù)研究均認(rèn)同RBP4與高血壓之間存在相關(guān)性[8-9]。在相關(guān)機(jī)制研究中,Kraus等[10]發(fā)現(xiàn)RBP4基因敲除小鼠的收縮壓和舒張壓均低于野生型小鼠,而RBP4轉(zhuǎn)基因小鼠的收縮壓和舒張壓均升高,RBP4通過(guò)減弱內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)ser1177位點(diǎn)的磷酸化,從而減弱NO介導(dǎo)的血管舒張功能,直接發(fā)揮升高血壓作用。也有研究提示RBP4可能參與胰島素抵抗[11-12],而高胰島素血癥亦可通過(guò)增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的興奮性,降低eNOS活性等途徑導(dǎo)致水鈉潴留、血管收縮,從而促進(jìn)血壓升高。因此,RBP4可能同時(shí)通過(guò)代謝途徑和(或)非代謝途徑,如調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性而誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生,但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究闡明。

3 視黃醇類結(jié)合蛋白與糖尿病及其并發(fā)癥

3.1 視黃醇類結(jié)合蛋白與糖尿病

3.1.1 RBP4與2型糖尿病:胰島素抵抗是導(dǎo)致2型糖尿病的重要機(jī)制,Yang等[11]在胰島素抵抗的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平升高,RBP4轉(zhuǎn)基因小鼠或注射重組RBP4的小鼠也出現(xiàn)胰島素抵抗,而RBP4基因敲除小鼠的胰島素敏感性則明顯增強(qiáng),因而RBP4可能參與了胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。在肥胖或超重的2型糖尿病病人中,Graham等[12]也發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平升高,且比其他脂肪因子或炎性因子(如脂聯(lián)素、瘦素、白細(xì)胞介素-6)更能反映胰島素敏感性的改善。但也有研究認(rèn)為2型糖尿病病人血清RBP4水平升高只是糖尿病合并腎臟病變,甚至腎功能減退的產(chǎn)物,而非糖尿病的起病因素[13]。

3.1.2 RBP4與1型糖尿病:在1型糖尿病的不同研究人群中,糖尿病病人和對(duì)照人群的血清RBP4水平是否存在差異尚有爭(zhēng)論[14-15]。其是否參與1型糖尿病的病程仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 視黃醇類結(jié)合蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變

3.2.1 RBP4與糖尿病視網(wǎng)膜病變:糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制目前并不明確,已有研究說(shuō)明它與氧化應(yīng)激、多元醇代謝通路、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān),而這些因素也影響血清RBP4水平[16-17]。有研究表明糖尿病增殖型視網(wǎng)膜病變病人的血清RBP4水平顯著高于糖尿病單純型視網(wǎng)膜病變及無(wú)視網(wǎng)膜病變的病人[16,18]。因此RBP4很有可能參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

3.2.2 IRBP與糖尿病視網(wǎng)膜病變:IRBP是眼部特有的一類視黃醇類結(jié)合蛋白,它在視循環(huán)中起著至關(guān)重要的作用。研究表明,IRBP水平在糖尿病增殖型視網(wǎng)膜病變病人的玻璃體中要低于糖尿病單純型視網(wǎng)膜病變病人,而糖尿病單純型視網(wǎng)膜病變病人的IRBP水平又低于非糖尿病對(duì)照人群,因此IRBP水平的降低可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變的一個(gè)重要的早期標(biāo)志,并參與到視網(wǎng)膜神經(jīng)元退變的過(guò)程中[6]。

3.3 視黃醇類結(jié)合蛋白與糖尿病腎病 一項(xiàng)關(guān)于RBP4與糖尿病腎病關(guān)系的meta分析顯示糖尿病蛋白尿病人的血清RBP4水平顯著高于糖尿病無(wú)蛋白尿病人,提示血清RBP4水平與糖尿病病人的腎功能損害存在一定程度的相關(guān)性,但該meta分析未詳細(xì)研究RBP4在糖尿病腎病各期的變化及其相關(guān)性[19]。Henze等[13]卻發(fā)現(xiàn),腎小球?yàn)V過(guò)率相近時(shí),2型糖尿病病人和非糖尿病對(duì)照人群的血清RBP4水平無(wú)顯著差異,而回歸分析顯示RBP4與腎小球?yàn)V過(guò)率顯著相關(guān),提示RBP4可能與糖尿病本身無(wú)顯著關(guān)系,但與腎功能密切相關(guān)。其他研究也表明血清RBP4水平的改變非糖尿病所特有,而與腎功能存在顯著相關(guān)性[20]。雖然目前尚不能肯定糖尿病腎病病人血清RBP4水平的改變是由于糖尿病本身的影響,還是由腎功能減退所導(dǎo)致,又或是兩者的共同作用結(jié)果,但導(dǎo)致糖尿病微血管病變的常見(jiàn)機(jī)制,如氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)也是引起血清RBP4增高的重要原因[16]。

4 視黃醇類結(jié)合蛋白與慢性腎臟病(CKD)

Axelsson等[21]發(fā)現(xiàn)CKD 5期病人血清RBP4水平顯著升高。Henze等[22]比較了CKD 2～5期病人和健康人群的血清RBP4水平及其亞型(RBP4-L、RBP4-LL)的含量,發(fā)現(xiàn)隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的下降,血清RBP4水平及RBP4-LL含量逐漸升高。Frey等[3]發(fā)現(xiàn)CKD病人血清RBP4水平及其各亞型(apo-RBP4、RBP4-L、RBP4-LL)含量顯著升高,慢性肝病(CLD)病人血清RBP4水平雖然下降,其各亞型(apo-RBP4、RBP4-L、RBP4-LL)含量卻未受影響,所以提出RBP4各亞型含量與腎功能密切相關(guān),卻不易受肝功能的影響。結(jié)合型RBP4(holo-RBP4)是RBP4與視黃醇特異性結(jié)合的狀態(tài),其與甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)結(jié)合成大分子復(fù)合物共同轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇,將視黃醇運(yùn)送至靶器官后復(fù)合物解體形成游離型RBP4(apo-RBP4),apo-RBP4主要通過(guò)腎臟排出,截短的RBP4(RBP4-L、RBP4-LL)也通過(guò)腎臟排出,腎功能正常時(shí)很快就被腎臟清除,而腎功能下降時(shí)血清中apo-RBP4、RBP4-L、RBP4-LL含量就會(huì)升高[23]。

5 視黃醇類結(jié)合蛋白與冠心病

5.1 RBP4與冠心病 Mallat等[24]發(fā)現(xiàn)冠心病病人血清RBP4水平顯著升高,且與冠心病危險(xiǎn)因素(體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三酯、超敏C反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白)存在相關(guān)性;但校正這些危險(xiǎn)因素后,RBP4與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性不明顯,提示RBP4可能無(wú)法為冠心病病人在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外提供額外的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值。Sun等[2]的前瞻性分析表明血漿總RBP4(全長(zhǎng)RBP4和截短RBP4濃度之和)和全長(zhǎng)RBP4水平在女性冠心病病人中均升高,即使對(duì)冠心病危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后,其與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性在前8年隨訪中仍存在,提示女性人群中該相關(guān)性存在時(shí)間依賴性。冠心病按照其嚴(yán)重程度可分為急性冠脈綜合征和慢性冠脈病,Cubedo等[25]僅在男性人群中發(fā)現(xiàn),急性心肌梗死急性期病人的血清RBP4水平低于健康對(duì)照組;但Liu等[26]卻發(fā)現(xiàn)女性急性冠脈綜合癥病人血清RBP4水平較對(duì)照組升高,亦顯著高于穩(wěn)定型冠脈疾病病人。由于RBP4與多種冠心病危險(xiǎn)因素之間存在相關(guān)性,因此很可能參與冠心病的病程,但它能否成為冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,且隨著冠心病的進(jìn)展會(huì)發(fā)生怎樣的改變,目前研究結(jié)果尚無(wú)一致性結(jié)論,有待更多臨床研究加以明確。

5.2 CRBP1與冠心病 俞夢(mèng)越等[27]通過(guò)結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支構(gòu)建大鼠心肌梗死模型,并在不同時(shí)間段的心臟組織中發(fā)現(xiàn)梗死后心肌發(fā)生心室重構(gòu),同時(shí)發(fā)現(xiàn)CRBP1的表達(dá)呈時(shí)序性變化,即修復(fù)早期開(kāi)始表達(dá),梗死灶瘢痕形成時(shí)表達(dá)結(jié)束。故CRBP1可能參與心肌梗死后的組織修復(fù)過(guò)程。

6 視黃醇類結(jié)合蛋白與腫瘤

6.1 CRBP與腫瘤 Mendoza等[28]認(rèn)為CRBP1基因的非甲基化狀態(tài)及CRBP1蛋白的正常表達(dá)是宮頸上皮細(xì)胞維持正常功能的重要分子機(jī)制,該基因甲基化及蛋白表達(dá)下調(diào)時(shí),可能會(huì)引起宮頸癌的發(fā)生,即CRBP1可能是宮頸癌發(fā)生的重要抑癌基因。在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、食管鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤組織中也同樣發(fā)現(xiàn)了CRBP1基因甲基化及CRBP1蛋白表達(dá)下調(diào)[29-32]。但是Peralta等[33]在喉癌組織中卻發(fā)現(xiàn)了CRBP1基因拷貝數(shù)增加及CRBP1蛋白表達(dá)上調(diào),且該變化可以改善疾病預(yù)后。CRBP的其他亞型在腫瘤組織中的表達(dá)也存在差異[5],但是現(xiàn)有研究相對(duì)較少。由于視黃醇類在細(xì)胞增殖、上皮組織分化等過(guò)程中起著重要作用[33],故對(duì)腫瘤的形成、生長(zhǎng)等存在一定程度的影響;而CRBP參與視黃醇類的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,其表達(dá)的改變可能會(huì)影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。

6.2 CRABP與腫瘤 Pfoertner等[34]在腎細(xì)胞癌組織中觀察到CRABP1蛋白表達(dá)的下調(diào)。在皮膚低分化鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌的腫瘤組織中則發(fā)現(xiàn)CRABP2基因甲基化及CRABP2蛋白表達(dá)下調(diào)[35-36]。然而,在非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌組織中卻觀察到CRABP2蛋白表達(dá)的上調(diào)[37]。鑒于視黃醇類在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的作用,其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CRABP可能也會(huì)參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,而且可能在不同組織的腫瘤中起著不同的作用。

綜上所述,5種視黃醇類結(jié)合蛋白中,RBP4與疾病關(guān)系的研究相對(duì)較多,它可能參與高血壓、2型糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、慢性腎臟病、冠心病等的病程,然而它能否作為這些疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,通過(guò)怎樣的機(jī)制參與疾病發(fā)生發(fā)展,目前尚不明確。其他類型的視黃醇類結(jié)合蛋白研究相對(duì)較少,CRBP和CRABP可能參與腫瘤的病程,眼部特有的視黃醇類結(jié)合蛋白IRBP可能參與一些眼部疾病,如糖尿病視網(wǎng)膜病變,但具體機(jī)制不甚明確。因此,關(guān)于視黃醇類結(jié)合蛋白與這些常見(jiàn)老年病的相關(guān)性、作用機(jī)制等方面,需要更多研究加以明確。

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210011江蘇省南京市,南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年科(鄒丹，王芳)；210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)(魯翔)

魯翔,Email:luxiang66@njmu.edu.cn

R 592

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.025

2016-12-07)