陳昕 吳丹紅

Apelin-APJ系統(tǒng)在心腦血管疾病中的研究進(jìn)展

陳昕 吳丹紅

Apelin受體APJ是加拿大學(xué)者O’Dowd等于1993年發(fā)現(xiàn)的一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體(orphan GPCRs,oGPCRs),因其與血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinl I typel receptor, ATI)有30%～50%的同源性,故取名為血管緊張素Ⅱ1型受體相關(guān)蛋白(putative receptor protein related to the angiotensinII typel receptor, APJ)[1]。為探尋APJ內(nèi)源性配體,日本學(xué)者Tatemoto于1998年用反向藥理學(xué)方法,從牛胃組織中分離并提取到一種新的血管活性肽,即Apelin[2]。Apelin-APJ系統(tǒng)廣泛分布于心臟、肺、腦、腎臟、胃、肝臟、血管系統(tǒng)、乳腺和脂肪組織等,特別是內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等[2-4],目前許多研究已經(jīng)表明其與心腦血管功能、胃腸功能、血糖代謝、免疫功能、液體穩(wěn)態(tài)維持等多種功能相關(guān)[5-6]。目前對(duì)于Apelin-APJ系統(tǒng)與心腦血管疾病間聯(lián)系的研究尤其受關(guān)注,因此,對(duì)Apelin-APJ系統(tǒng)的深入研究有望為心腦血管疾病的治療提供新的方向。

1 Apelin概述

1.1 Apelin分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn) GenBank數(shù)據(jù)庫的研究顯示人類Apelin基因位于染色體 Xg25-26.1上,包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。研究發(fā)現(xiàn)Apelin原前體肽包括77個(gè)氨基酸殘基,C末端富含堿性氨基酸殘基,內(nèi)含多個(gè)潛在的翻譯后加工酶切位點(diǎn),可生成多種Apelin活性多肽片斷,如常見的Apelin-36和Apelin-13,Apelin的各亞型之間,生物學(xué)活性及組織分布存在顯著差異[7]。

1.2 Apelin的體內(nèi)分布 Apelin的組織分布十分廣泛,O’Carroll等[8]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí),Apelin mRNA的廣泛表達(dá)在大鼠乳腺、心臟、肺、腦、腎臟、等諸多組織中,乳腺組織中表達(dá)量最高。F?ldes[9]應(yīng)用高效液相色譜法分析顯示,在人體的心臟和血漿等組織中存在的Apelin樣免疫反應(yīng)(Apelin-like immunoreactivity, Apelin-LI)主要是大分子量的Apelin原前體肽。后來Kleinz等[6]用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)對(duì)人體組織標(biāo)本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),Apelin原前體肽廣泛分布于心臟、肺、腎等組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞以及大血管的內(nèi)皮細(xì)胞,其中部分心內(nèi)膜細(xì)胞也存在Apelin原前體肽。此外,應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)法研究人體組織中APJ樣免疫反應(yīng)性(APJ-LI)和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞Apelin-LI的細(xì)胞內(nèi)的具體定位時(shí)發(fā)現(xiàn),APJ-LI存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞內(nèi);而Apelin-LI存在于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體及分泌小泡內(nèi)。提示Apelin-APJ系統(tǒng)在人體內(nèi)有廣泛而重要的生物學(xué)作用。

2 Apelin-APJ與心血管疾病

2.1 Apelin-APJ與心力衰竭

2.1.1 Apelin-APJ對(duì)心力衰竭作用機(jī)制研究:Apelin-APJ系統(tǒng)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有重要的調(diào)節(jié)作用。應(yīng)用免疫分析法測(cè)得Apelin主要聚集在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮組織以及心肌組織內(nèi),這證明Apelin的分泌是一種重要的心臟旁分泌途徑[10]。有研究發(fā)現(xiàn),Apelin對(duì)心肌梗死誘發(fā)心力衰竭的大鼠有明顯正性肌力作用。長期靜脈滴注Apelin治療,可在不應(yīng)期心肌肥厚的基礎(chǔ)上減輕心臟負(fù)荷、增加心肌收縮能力[11]。對(duì)于Apelin發(fā)揮正性肌力作用機(jī)制的研究目前仍存在分歧,有研究認(rèn)為,Apelin 是通過Na+/H+和Na+/Ca2+離子交換泵使心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流來增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平[12],或者通過激活三磷酸肌醇受體,促進(jìn)肌漿網(wǎng)Ca2+的釋放,從而增加胞內(nèi)Ca2+濃度[13],最終對(duì)心肌發(fā)揮正性肌力作用,也有研究認(rèn)為,Apelin可以通過增加肌絲對(duì)Ca2+的敏感性來對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的分布及心肌細(xì)胞收縮起到直接作用[14]。

2.1.2 Apelin-APJ對(duì)心力衰竭作用的臨床研究:既往有研究檢測(cè),在心力衰竭病人中,Apelin-APJ系統(tǒng)活動(dòng)性會(huì)下降,Apelin水平會(huì)降低[9,15],但有研究檢測(cè)健康人血漿Apelin水平為(3.58±0.33) ng/ml,在心力衰竭早期,血漿Apelin水平有上升:紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)Ⅰ級(jí)時(shí)為(4.94±0.85) ng/ml,在NYHAⅡ級(jí)時(shí)達(dá)到峰值,為(6.22±0.63) ng/ml,到重度心力衰竭期,血漿Apelin水平有所下降,NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)時(shí)為(4.58±0.62) ng/ml。對(duì)于心功能不全的病人,依據(jù)射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行類似檢測(cè),到疾病后期才出現(xiàn)血漿Apelin下降的結(jié)果。這說明在心力衰竭早期,血漿Apelin水平會(huì)代償性增加,而到心力衰竭晚期其水平才會(huì)失代償性降低[14]。這些研究都表明Apelin可能為心力衰竭的診斷及分級(jí)提供新的有力依據(jù)。

2.2 Apelin-APJ與高血壓

2.2.1 Apelin-APJ對(duì)高血壓作用機(jī)制研究:在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,通過對(duì)健康大鼠及高血壓大鼠腹腔注射Apelin,都證明Apelin有顯著的降壓作用[16]。但也有動(dòng)物研究證實(shí),給清醒的綿羊靜脈注射Apelin,則出現(xiàn)了Apelin-APJ系統(tǒng)對(duì)血壓及心率的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)[17]。此外,Apelin-APJ系統(tǒng)還可以通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,在大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的室旁核和視上核等區(qū)域都發(fā)現(xiàn)了Apelin受體[18],對(duì)Sprague-Dawley鼠的孤束核及延髓腹外側(cè)髓質(zhì)注射Apelin,其動(dòng)脈壓、心率、神經(jīng)活動(dòng)都顯著增加[19]。Apelin-APJ系統(tǒng)這種雙重調(diào)節(jié)作用,有可能是通過內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張作用和血管平滑肌介導(dǎo)的血管收縮作用而發(fā)揮效應(yīng),也可能與APJ在活體內(nèi)可以對(duì)抗血管緊張素Ⅱ升壓的作用有關(guān)[20]。但其對(duì)血壓調(diào)節(jié)的確切效應(yīng)及其分子機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論,需要進(jìn)一步深入研究。

2.2.2 Apelin-APJ對(duì)高血壓作用臨床研究:一些臨床研究證實(shí),高血壓人群血漿Apelin水平明顯降低,此外,有高血壓家族史的健康人群及處于正常血壓高值的人群,其血漿Apelin水平也低于正常人群[21-22]。

3 Apelin-APJ與缺血性腦卒中

3.1 Apelin-APJ系統(tǒng)分布廣泛,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮中可檢測(cè)到[2,4,8],缺血性腦卒中是最常見的腦血管疾病,Apelin-APJ系統(tǒng)與缺血性腦卒中關(guān)系的聯(lián)系十分密切,在Apelin家族中,目前對(duì)Apelin-13與腦卒中的研究最為深入,Yang等[23]證實(shí)Apelin-13通過P13K/Akt及ERK1/2信號(hào)通路來改善腦缺血及降低缺血后再灌注危害,同時(shí),Gu等[24]研究發(fā)現(xiàn)P13K/Akt通路也是Apelin-36對(duì)缺血性腦卒中發(fā)揮腦保護(hù)作用的信號(hào)通路。在局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，Apelin-13可以顯著改善缺血再灌注及腦水腫[25],近期有研究表明,Apelin-13在缺血性腦卒中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,可以通過上調(diào)AMPK的磷酸化水平來改善炎癥，降低腦細(xì)胞死亡，還可以促進(jìn)血管生成[26]。

這些研究說明Apelin-APJ系統(tǒng)與缺血性腦卒中有密切聯(lián)系,很可能為缺血性腦卒中的診斷和治療提供新的方法,但目前針對(duì)Apelin-APJ系統(tǒng)與缺血性腦卒中的臨床研究較少,需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)密而系統(tǒng)的試驗(yàn)來進(jìn)一步深入研究。

4 展望

目前Apelin-APJ信號(hào)系統(tǒng)的確切生物學(xué)效應(yīng)及分子機(jī)制尚未完全清楚,但隨著對(duì)其研究的不斷深入以及對(duì)各心腦血管疾病發(fā)病機(jī)理認(rèn)識(shí)的不斷更新,Apelin-APJ信號(hào)系統(tǒng)有望為我們?cè)\斷和治療心力衰竭、高血壓、缺血性腦卒中等疾病提供新的方向和思路。

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201900上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.024

2016-10-27)