湯靜，吳輝菁，蔣暉，胡勝，謝蓉(湖北省腫瘤醫(yī)院，武漢 430079)

晚期惡性胸腺瘤治療過程中并發(fā)急性髓系白血病的可能原因(附1例分析)

湯靜，吳輝菁，蔣暉，胡勝，謝蓉
(湖北省腫瘤醫(yī)院，武漢 430079)

目的 探討晚期惡性胸腺瘤治療過程中并發(fā)急性髓系白血病-原粒細胞白血病未分化型(AML-M1)的可能原因。方法 對1例晚期胸腺瘤放化療過程中并發(fā)AML-M1患者的臨床資料進行回顧性分析，并參考相關(guān)文獻對其發(fā)病原因進行探討。結(jié)果 患者因晚期惡性胸腺瘤入院，行3個周期順鉑+紫杉醇(TP)方案化療，后予食管下段放療(36 Gy/12次)。AML-M1發(fā)生于胸腺瘤切除術(shù)后7個月、放化療過程中。隨后采用去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷(Ara-C)、環(huán)磷酰胺、長春地辛、地塞米松聯(lián)合化療，1個周期即獲完全緩解(CR)。之后患者繼續(xù)第2～5個周期化療(中劑量Ara-C)?；?個周期后患者出現(xiàn)AML-M1復發(fā)，治療無效死亡。回顧現(xiàn)有的12篇胸腺瘤合并白血病/淋巴瘤個案報道，8例白血病/淋巴瘤發(fā)生于胸腺瘤之后，預后都較差，部分進行了放化療。結(jié)論 國內(nèi)外胸腺瘤治療過程中并發(fā)AML-M1的病例報道罕見，放化療對發(fā)生AML的影響可能更大，而自身遺傳易感和手術(shù)觸發(fā)AML的作用也不容忽視。

胸腺瘤,惡性；急性髓系白血??；原粒細胞白血病未分化型

胸腺瘤是一種起源于胸腺上皮的腫瘤，常發(fā)生于前上縱隔，發(fā)病率低，病程發(fā)展緩慢。研究發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤患者繼發(fā)其他腫瘤的風險為正常人群的3～4倍[1]。常見的腫瘤如肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、淋巴瘤，以及一些臨床罕見腫瘤如腦瘤、肉瘤、白血病。胸腺瘤治療中并發(fā)白血病的病例臨床少見，患者主要是淋巴細胞白血病或淋巴瘤，尚無并發(fā)髓系白血病的報道，其發(fā)病原因尚不清楚。本文報道1例胸腺瘤并發(fā)急性髓系白血病-原粒細胞白血病未分化型(AML-M1)患者的診治過程，并復習相關(guān)文獻探討胸腺瘤并發(fā)AML-M1的可能原因。

1 資料分析

患者，女，37歲，因“惡性胸腺瘤術(shù)后放化療后”于2012年7月5日入住本院。既往有頭孢類、喹諾酮類藥物過敏史，無其他特殊病史。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓118/82 mmHg。皮膚鞏膜無黃染，全身皮膚黏膜未見瘀點、瘀斑，頸部、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝均未觸及腫大淋巴結(jié)，胸骨壓痛可疑陽性，右肺未聞及呼吸音，左肺呼吸音稍粗，心律齊，未聞及雜音。全腹柔軟，劍突下壓痛，無反跳痛，腹部未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢輕度凹陷型水腫?；颊哂?011年12月無明顯誘因感胸悶、伴活動后呼吸困難，于2012年2月初在當?shù)蒯t(yī)院診斷為胸腺瘤，因體力狀態(tài)ECOG評分3分，行減癥縱隔放療3次(DT 6 Gy/3次)，癥狀緩解后于2012年2月17日行“前縱隔腫瘤切除術(shù)加人工血管置換術(shù)”，術(shù)后病理示：前縱隔硬化性胸腺瘤，胸腺侵襲性纖維組織瘤樣增生伴硬化性改變。免疫組化示：CD57(-)，CK14(上皮+)，CK19(上皮+)，EMA(上皮+)，TDT(散在+)；CD2(+)，CD3(+)，CD5(+)，CD7(+)，CD20(少量+)，CD21(-)，CD30(-)，CD56(個別+)，CD99(散在+)，EB病毒編碼核糖核酸(-)，GramB(散在+)，Ki-67(散在+)，S-100(散在+)，正末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(散在+)，細胞毒顆粒相關(guān)蛋白(個別+)。

2012年5月初患者在手術(shù)治療醫(yī)院復查胸部CT發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸水，胸水中找到彌漫排列的幼稚淋巴樣小圓細胞，見可疑分裂像，未行處理。7月初患者出現(xiàn)胸悶、咳嗽，逐漸加重，于7月5日至本院行胸腔閉式引流，并對癥處理。胸部CT增強見右側(cè)胸腔積液，右肺門及右下肺大片高密度影，考慮腫瘤復發(fā)。于7月16日～8月29日行3個周期TP方案(紫杉醇120 mg、順鉑120 mg)化療，化療后肺部病灶縮小，胸悶咳嗽略好轉(zhuǎn)?；?個周期后復查評價為部分緩解(PR)。患者在手術(shù)、放化療前后及期間多次復查血象，均在正常范圍。8月30日患者出現(xiàn)進食后胸骨后哽咽感，并逐漸加重，無法進食。于9月14日行食管吞鋇檢查示食管中下段壓迫性狹窄，于9月24日～10月11日給予食管下段減癥放療(36 Gy/12次)。9月25日血常規(guī)：WBC 45.6×109/L，B超示肝左葉病灶，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮血液系統(tǒng)疾病，于9月27日行骨髓穿刺檢查。10月6日骨髓結(jié)果報告為AML-M1。于9月28日給予COP方案(環(huán)磷酰胺1 200 mg，長春新堿2 mg，咯萘啶60 mg,口服8 d)化療1個周期。后患者轉(zhuǎn)入當?shù)亓硪会t(yī)院血液內(nèi)科診治。

2012年10月16日血常規(guī)：WBC 7.40×109/L，血紅蛋白109 g/L，血小板316×109/L，10月16日淺表淋巴結(jié)彩超：雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝可探及多個淋巴結(jié)，部分腫大，以鎖骨上明顯。腹部B超示：肝質(zhì)地均勻，膽囊多發(fā)結(jié)石，脾、胰、腹膜后未見明顯異常；右側(cè)胸腔積液，包裹性可能。10月17日胸部CT：右側(cè)中等量胸腔積液，部分包裹，積液部分進入斜裂；縱隔脂肪間隙混濁，淋巴結(jié)增大。骨髓細胞學提示：骨髓有核細胞增生活躍，粒系占79.0%，原粒占69.0%，紅系占12.5%，晚幼紅細胞比值偏低?；瘜W染色：過氧化物酶95% +，糖原-,氯醋酸酯酶-,非特異性酯酶-?？紤]為AML-M1。血液腫瘤免疫分型提示AML。流式細胞學結(jié)果示：原始細胞分布區(qū)域可見異常細胞群體，約占有核細胞的85.3%，主要表達CD117、CD13、CD11c、HLA-DR、CD33、CD38、CD123，部分表達CD64、CD4、CD9、cMPO，不表達CD7、CD19、CD2、CD34、CD56、CD16、CD11b、CD14、CD15、CD66、CD36、cCD79a、cCD3?？紤]為惡性髓系原始細胞可能性大。融合基因檢測陰性(-)，TCRδ重排克隆(+)，IgVH和IgDH重排克隆(+)。自2012年10月20日～11月2日，采用去IDA、阿糖胞苷(Ara-C)、環(huán)磷酰胺、長春地辛、地塞米松聯(lián)合化療，1個周期后癥狀好轉(zhuǎn)。

化療后復查：11月14日胸部CT：右側(cè)胸腔積液，部分包裹，伴斜裂胸膜引流；縱隔脂肪間隙混濁，淋巴結(jié)增大。11月13日骨髓細胞學檢查示：骨髓有核細胞增生活躍，粒系占57.0%，原始粒細胞占1.0%，幼紅細胞占37.0%，其中原始紅細胞占0.5%。見巨核細胞196枚，分類25枚，其中幼巨2枚，顆粒巨20枚，產(chǎn)板巨3枚，血小板散在。微小病灶殘留檢測：原始-髓系前體區(qū)域細胞約占有核細胞的0.5%，CD34+細胞約占0.4%。未見免疫表型明顯異常的細胞。化療后評價骨髓達CR，于2012年11月21日～2013年3月21日繼續(xù)第2～5周期化療(中劑量Ara-C)，期間復查評價均為CR。患者5個周期化療結(jié)束后未按時返院行下一周期化療。2013年4月29日患者出現(xiàn)胸骨后疼痛，頸部淋巴結(jié)腫大，頸部淋巴結(jié)穿刺考慮髓外浸潤，診斷為白血病復發(fā)。改按FLAG方案(氟達拉濱+Ara-C+粒細胞集落刺激因子)化療后骨穿示原始粒細胞占42.0%，血常規(guī)示高白細胞血癥(WBC 110.27×109/L)，治療無效，于2013年7月19日死亡。

2 討論

有研究報道，胸腺瘤患者繼發(fā)其他腫瘤的風險明顯高于正常人群。在2003年 Engels等[2]對SEER中登記的733例胸腺瘤患者繼發(fā)惡性腫瘤的情況進行了分析，結(jié)果表明，9%的胸腺瘤患者發(fā)生了繼發(fā)的惡性腫瘤，遠遠高于1.3%的標準化發(fā)病率。值得一提的是，繼發(fā)非霍奇金淋巴瘤(NHL)的風險明顯偏高。他們認為這種情況可能是胸腺瘤本身或其治療引起的免疫功能紊亂所致[2]。筆者回顧了相關(guān)的12篇胸腺瘤合并白血病/淋巴瘤個案報道[3～13]，共13例病例。除分類不明的3例惡性淋巴瘤外，9例為T系白血病/淋巴瘤，1例為前體B淋巴細胞白血病。8例白血病/淋巴瘤發(fā)生于胸腺瘤之后，與胸腺瘤診斷的間隔時間為2個月～30年。另5例白血病/淋巴瘤與胸腺瘤同時發(fā)生。病例的預后都很差，大多在診斷白血病/淋巴瘤后短時間內(nèi)死亡，僅1例前體B淋巴細胞白血病生存時間為2年。胸腺瘤合并血液系統(tǒng)腫瘤臨床少見，有關(guān)這類報道的病理類型多為胸腺瘤后繼發(fā)淋巴細胞白血病或淋巴瘤。暫無胸腺瘤后繼發(fā)髓系白血病的病例報道。二者之間聯(lián)系的研究不多，仍不明確。

胸腺瘤與臨床常見的發(fā)生于胸腺的淋巴瘤/白血病在診斷上存在混淆的可能。胸腺瘤中未成熟的淋巴細胞可能從形態(tài)上或免疫組化中都類似于T淋巴細胞白血病/淋巴瘤(T-LBL)細胞。Jegalian等[14]提出，Notch1胞內(nèi)區(qū)域可作為區(qū)分T-LBL與胸腺瘤的一種有效方法。另外，Shiyong等提出T-LBL與富于T細胞的胸腺瘤可通過免疫表型進行鑒別診斷。本例患者免疫組化結(jié)果見上。結(jié)合胸腺瘤常見免疫組化表型譜，本例患者初診為胸腺瘤診斷明確。排除了繼發(fā)的急性髓系白血病與前者為同一來源的可能性。

有關(guān)胸腺瘤導致白血病/淋巴瘤的原因目前未明。有研究者認為，可能的原因為胸腺是T細胞來源及分化、發(fā)育和成熟的場所，因此T-LBL可能是異常T細胞所致。但這一理論無法解釋B系淋巴細胞白血病/淋巴瘤(B-NHL)的發(fā)生。Engels等[2]研究顯示，在功能失調(diào)的胸腺環(huán)境中，會分化出功能異常的T細胞，異常T細胞的持續(xù)刺激或無效抑制，均可產(chǎn)生異常的B細胞克隆，從而導致B-NHL。而T細胞免疫異常本身與B細胞惡性淋巴瘤之間存在密切關(guān)系，可以支持這一理論的合理性。胸腺瘤存在潛在的胸腺上皮組織缺陷，這也可能導致免疫失調(diào)及腫瘤形成。綜上考慮，胸腺瘤與AML-M1發(fā)生也可能存在一定聯(lián)系。但是，尚無相關(guān)的文獻報道證實。

盡管胸腺瘤與AML之間的關(guān)聯(lián)尚不明確，但放療在繼發(fā)血液腫瘤中扮演了重要角色。Greenberger等對經(jīng)放射線照射的骨髓基質(zhì)細胞做了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)骨髓基質(zhì)細胞經(jīng)放射線照射后，細胞間基質(zhì)發(fā)生了變化，基質(zhì)細胞分泌細胞因子功能異常，即轉(zhuǎn)化生長因子β分泌增多，它可以使活性氧釋放增多，而活性氧又可以使p53基因點突變。p53基因點突變是細胞惡性變的分子基礎(chǔ)。在Engels等[2]的報道中，有1例胸腺瘤放療后繼發(fā)急性非淋巴細胞白血病的病例,與放射劑量和放射部位有關(guān)，一次大劑量(1～9 Gy)或多次小劑量照射均有致白血病的作用，其潛伏期一般在 2～16年。同時，由于胸腺放療對殘留的正常胸腺組織的破壞，可能會增加非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的風險。

而AML的發(fā)生，除放療的影響外，也考慮與化療有關(guān)。化療對患者全身的影響可導致造血骨髓微環(huán)境變化，進而誘發(fā)繼發(fā)性血液腫瘤的發(fā)生?；熛嚓P(guān)的AML主要與烷化劑及拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(TOPOⅡ)抑制劑相關(guān)。本例病例中患者使用了紫杉醇及順鉑。烷化劑相關(guān)的AML中位潛伏期為5～7年，主要涉及5號和7號染色體長臂部分或全部缺失。而TOPOⅡ抑制劑相關(guān) AML發(fā)病的潛伏期為6個月～3年，且大多數(shù)與MLL基因或11q23的易位有關(guān)[1]。

此外，由于胸腺切除術(shù)可能切除少量殘存的淋巴細胞，導致免疫受抑。有研究報道了在胸腺切除術(shù)后，繼發(fā)AML的病例，并據(jù)此推測白血病的發(fā)生可能與胸腺切除術(shù)有關(guān)。另外，有研究曾報道了1例縱隔髓系肉瘤患者，行胸腺切除術(shù)后3 d，出現(xiàn)AML快速進展，并快速死亡的病例。認為胸腺切除術(shù)觸發(fā)了AML的疾病進展。以上都說明胸腺切除術(shù)與AML的進展有關(guān)。

本例患者，胸腺瘤切除術(shù)后7個月，在放化療過程中發(fā)生AML。放療繼發(fā)白血病的潛伏期一般在 2～16年，考慮化療對本病例繼發(fā)AML的影響可能更大，但也不能排除放療的影響。同時，手術(shù)對觸發(fā)AML的作用也不能忽視。但現(xiàn)在尚無明確的理論依據(jù)對繼發(fā)髓系白血病的原因及風險作出評估，有待進一步的動物模型研究及大樣本的臨床試驗分析數(shù)據(jù)。

[1] Pan CC, Chen PCH, Wang LS, et al. Thymoma is associated with an increased risk of second malignancy[J]. Cancer, 2001,92(9):2406-2411.

[2] Engels EA, Pfeiffer RM. Malignant thymoma in the United States: demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies[J]. Int J Cancer, 2003,105(4):546-551.

[3] Nishioka R, Nakajima S, Morimoto Y, et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia with transient pure red cell aplasia associated with myasthenia gravis and invasive thymoma[J]. Inter Med, 1995,34(2):127-130.

[4] Friedman HD, Inman DA, Hutchison RE, et al. Concurrent invasive thymoma and T-cell lymphoblastic leukemia and lymphoma: a case report with necropsy findings and literature review of thymoma and associated hematologic neoplasm[J]. Am J Clin Pathol, 1994,101(4):432-437.

[5] Macon WR, Rynalski TH, Swerdlow SH, et al. T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma presenting in a recurrent thymoma[J]. Mod Pathol, 1991,4(4):524-528.

[6] Sharma SC, Banerjee AK, Hasan MI. Malignant thymoma associated terminally with acute lymphoblastic leukemia——an autopsy report[J]. Indian J Pathol Microbiol, 1984,27(2):139.

[7] Rovera F, Billo P, Capella C, et al. Concurrent epithelial thymoma and T-cell lymphoblastic lymphoma[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2003,2(4):537-540.

[8] Chang H, Chen TJ, Chuang WY, et al. Precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia after thymoma and myasthenia gravis: report of a case and review of the literature[J]. Tumori, 2011,97(1):126.

[9] Fraser CR, Rios C, Kaya B. Composite lymphocyte-rich thymoma and peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified: case report and literature review[J]. Lab Medicine, 2012,43(4):4-8.

[10] Ito J, Yoshida A, Maeshima AM, et al. Concurrent thymoma, thymic carcinoma, and T lymphoblastic leukemia/lymphoma in an anterior mediastinal mass[J]. Pathol Res Pract, 2015,211(9):693-696.

[11] Gould TS, Tanguay PR, Delellis RA. Thymoma and primary lymphoma of the small intestine[J]. Cancer, 1977,40(4):1755-1758.

[12] Skinnider LF, Alexander S, Horsman D. Concurrent thymoma and lymphoma: a report of two cases[J]. Hum Pathol, 1982,13(2):163-166.

[13] Thomas J, De Wolf-Peeters C, Tricot G， et al. T-cell chronic lymphocytic leukemia in a patient with invasive thymoma in remission with chemotherapy[J]. Cancer, 1983,52(2):313-317.

[14] Jegalian AG, Bodo J, Hsi ED. NOTCH1 intracellular domain immunohistochemistry as a diagnostic tool to distinguish T-lymphoblastic lymphoma from thymoma[J]. Am J Surg Pathol, 2015,39(4):565-572.

謝蓉(E-mail:ziyi840715@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.024

R730.53

B

1002-266X(2017)13-0075-03

2016-12-10)