易宣孜,劉奕歡,付林堯,熊清,金醒昉(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院，昆明650000)

熱休克蛋白70與2型糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)性研究進(jìn)展

易宣孜,劉奕歡,付林堯,熊清,金醒昉*
(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院，昆明650000)

熱休克蛋白70(HSP70)參與免疫反應(yīng)，具有抗細(xì)胞凋亡、抗氧化功能，而且可以提高細(xì)胞的應(yīng)激耐受性，保護(hù)細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)免遭損害。2型糖尿病(T2DM)發(fā)病機(jī)制主要包括胰島β細(xì)胞進(jìn)行性功能衰竭和胰島素抵抗，與HSP70的濃度密切相關(guān)。T2DM患者血清HSP70升高，細(xì)胞內(nèi)外的HSP70含量及HSP70的基因多態(tài)性均與T2DM密切相關(guān)。多種內(nèi)在及外界因素，如性別、種族、PM2.5、不對(duì)稱二甲基精氨酸、瘦素等均可通過HSP70影響T2DM的發(fā)生發(fā)展。研究表明，HSP70與糖尿病并發(fā)癥如腎臟病變、眼病變、神經(jīng)病變、心血管病變的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)。

2型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥；熱休克蛋白70

近年糖尿病的發(fā)病率逐年上升，成為繼心血管和惡性腫瘤之后的第三大非傳染病，嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量。熱休克蛋白70(HSP70)參與免疫反應(yīng)，具有抗細(xì)胞凋亡、抗氧化功能，而且可以提高細(xì)胞的應(yīng)激耐受性，保護(hù)細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)免遭損害。研究表明，HSP70與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就HSP70與糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 HSP70的生物學(xué)特征與功能

熱休克蛋白(HSP)是一類在進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞應(yīng)激蛋白，在炎癥、感染、缺血、缺氧等應(yīng)激狀態(tài)下可誘導(dǎo)表達(dá)。HSP70是HSP家族中最具特征性和研究最多的一種，在人體生理與病理狀態(tài)下均發(fā)揮著重要作用。當(dāng)細(xì)胞或機(jī)體應(yīng)激時(shí)，HSP70表達(dá)量增加，具有抵抗各種刺激的能力，保護(hù)機(jī)體在應(yīng)激時(shí)免遭更為嚴(yán)重的損傷，使細(xì)胞從應(yīng)激刺激中盡快恢復(fù)。HSP70具有強(qiáng)大的分子伴侶、抗應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、抗氧化、參與機(jī)體免疫等生物學(xué)功能。

2 HSP70與糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2型糖尿病(T2DM)發(fā)病機(jī)制主要包括胰島β細(xì)胞進(jìn)行性功能衰竭和胰島素抵抗，與HSP70的濃度密切相關(guān)。高血糖狀態(tài)時(shí)，胰腺會(huì)維持HSP70的表達(dá)水平，以保護(hù)易損傷的β細(xì)胞免受外分泌胰腺的損傷及應(yīng)激相關(guān)的胰島素分泌過多。HSP的產(chǎn)生可以減輕氧化應(yīng)激抑制炎癥通路，同時(shí)加強(qiáng)骨骼肌代謝，改善組織對(duì)胰島素的敏感性。Henstridge等[1]發(fā)現(xiàn)，HSP72在骨骼肌中可阻斷c-Jun氨基末端激酶信號(hào)，從而增加細(xì)胞的氧化代謝，提高全身能量消耗，防止脂肪在肌肉細(xì)胞積累；提高骨骼肌細(xì)胞的線粒體數(shù)目和氧化代謝作用，防止肥胖引起的胰島素抵抗。Simar等[2]的試驗(yàn)表明，代謝性疾病改變了胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使肌肉、肝臟及其他組織器官的胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化增多，從而改善肥胖和T2DM患者的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

T2DM患者血清HSP70升高[3, 4],HSP70可作為慢性糖尿病的生物標(biāo)記物[5]；同時(shí)血清HSP70的濃度與T2DM病程長(zhǎng)短、進(jìn)展程度及血糖濃度均具有相關(guān)性。Nakhjavani等[6, 7]選取患病5年以上的T2DM、6個(gè)月內(nèi)發(fā)病且未做治療的T2DM、健康人，對(duì)照3組人群的HSP70，發(fā)現(xiàn)在病程大于5年的患者中，血清HSP70濃度與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。他們還對(duì)73例T2DM患者血清HSP70進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患有T2DM超過5年的患者HSP70血清濃度大于初發(fā)患者，血清HSP70濃度與T2DM病程呈正相關(guān)。

細(xì)胞內(nèi)外的HSP70含量與T2DM密切相關(guān)。HSP70有雙重功能，細(xì)胞內(nèi)HSP70(iHSP70)發(fā)揮重要的抗炎作用，iHSP70的減少與骨骼肌的胰島素抵抗有關(guān)；細(xì)胞外HSP70(eHSP70)激活細(xì)胞外的促炎通道可致局部和全身炎癥反應(yīng)，eHSP70的增加與炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[8]。Rodrigues-Krause等[9]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者體脂含量會(huì)影響iHSP70及eHSP70的濃度，T2DM患者iHSP70含量較正常人下降，非肥胖型與肥胖型相比下降幅度較小，eHSP70在肥胖型患者中明顯升高，低iHSP70表達(dá)與肥胖和前炎性狀態(tài)有關(guān)。Krause等[10]發(fā)現(xiàn)，HSP70與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙及死亡相關(guān)，eHSP70的升高可致T2DM患者胰島炎癥和功能障礙。

多種內(nèi)在及外界因素均可通過HSP70影響T2DM的發(fā)生發(fā)展，如性別、種族、PM2.5、不對(duì)稱二甲基精氨酸、瘦素等。Nakhjavani等[11]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期患T2DM的女性患者血清HSP70濃度高于男性，采取降糖治療后的男性患者血清HSP70濃度較女性明顯下降。陳麗軍等[4]調(diào)查了我國(guó)回漢兩族T2DM人群血清HSP70的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)我國(guó)回族人群血清HSP70表達(dá)水平高于漢族，回族人群T2DM的發(fā)病率明顯高于漢族，這種HSP70表達(dá)水平差異考慮與民族遺傳因素有關(guān)。Goettems-Fiorin等[12]的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食的小鼠在暴露于PM2.5環(huán)境后更易增重并出現(xiàn)葡萄糖不耐受，血糖及血脂也會(huì)升高。考慮由于暴露于PM2.5環(huán)境，小鼠胰腺細(xì)胞內(nèi)HSP70表達(dá)降低，eHSP70、iHSP70比例發(fā)生變化，使得高脂飲食小鼠代謝紊亂加劇。Nakhjavani等[7]發(fā)現(xiàn)，女性T2DM患者瘦素與HSP70水平之間呈正相關(guān)，HSP70和瘦素高水平代表較重的慢性炎癥狀態(tài)，T2DM與HSP抗體也相關(guān)。上述結(jié)果表明，HSP70的高表達(dá)可能與T2DM發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。

現(xiàn)階段HSP70基因多態(tài)性的研究較多，很多研究都表明其與某些疾病的易感性有關(guān)。HSP70-2, HSP70-HOM與T2DM的發(fā)病機(jī)制有密切聯(lián)系。Dhamodharan等[13]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者HSP70-2(1538A/G)位點(diǎn)G等位基因與HSP70-HOM(2437C/T)位點(diǎn)T等位基因的出現(xiàn)頻率明顯高于健康對(duì)照。Buraczynska等[14]發(fā)現(xiàn)，HSP70-1(-190A/C)和HSP70-1(110A/C)位點(diǎn)的CC基因型在糖尿病腎病患者中出現(xiàn)更為頻繁，HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)的GG基因型及G等位基因與糖尿病腎病密切相關(guān)，而具備這些基因型的患者會(huì)更易進(jìn)入腎衰終末期，糖尿病腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與HSP70-1、HSP70-2的基因多態(tài)性有顯著聯(lián)系。

3 HSP70與T2DM并發(fā)癥的關(guān)系

3.1 腎臟病變 HSP的主要作用是對(duì)抗糖尿病或其他疾病導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷，所以在糖尿病腎病患者血清中HSP明顯升高。HSP也可能參與了糖尿病腎病的腎小球硬化和腎小管纖維化的發(fā)生。Morteza等[15]發(fā)現(xiàn)，糖尿病并發(fā)蛋白尿的患者比糖尿病未并發(fā)蛋白尿的對(duì)照組血清HSP70更高，認(rèn)為HSP70對(duì)蛋白尿的預(yù)測(cè)有很高的價(jià)值。Jheng等[16]檢測(cè)早期糖尿病腎病小鼠的腎臟HSP70含量，發(fā)現(xiàn)HSP70升高，考慮HSP70的變化可導(dǎo)致慢性腎小管損傷、炎癥和功能障礙，使腎小管間質(zhì)纖維化并發(fā)生炎癥反應(yīng)。

3.2 眼病變 HSP70在糖尿病性白內(nèi)障發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Zhou等[18]發(fā)現(xiàn)，HSP70在糖尿病性白內(nèi)障患者的晶狀體上皮細(xì)胞中全部陽(yáng)性表達(dá)，正常對(duì)照組則全為陰性，晶狀體能表達(dá)HSP，以維持晶狀體的穩(wěn)定和透明，考慮HSP70可能通過調(diào)節(jié)晶狀體上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，在糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Sayed等[19]發(fā)現(xiàn)，T2DM視網(wǎng)膜病變患者血清HSP70含量明顯高于沒有視網(wǎng)膜病變的T2DM患者，但在視網(wǎng)膜病變的不同階段HSP70差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 神經(jīng)病變 HSP70具有改善炎癥、氧化應(yīng)激和葡萄糖敏感性作用。Ma等[20]發(fā)現(xiàn)小分子藥物KU-32可以通過促進(jìn)HSP70的表達(dá)來改善外周感覺神經(jīng)的生物功能和神經(jīng)功能。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠運(yùn)動(dòng)組HSP7-2在脊髓和外周神經(jīng)表達(dá)比糖尿病非運(yùn)動(dòng)組多，考慮進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增加脊髓和外周神經(jīng)的HSP7-2表達(dá)，從而降低糖尿病相關(guān)的神經(jīng)性疼痛，包括熱痛覺過敏和機(jī)械異常性疼痛。

3.4 心血管病變 Li等[22]發(fā)現(xiàn)硫化氫可下調(diào)蛋白激酶Cα(PKCα)及HSP70在心肌的過表達(dá)，抑制PKCα及HSP70過表達(dá)介導(dǎo)的心肌重構(gòu)和心肌纖維化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而改善糖尿病心肌病的心肌損傷。韓雪等[23]發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型組心肌HSP70蛋白含量明顯升高，褪黑素組心肌HSP70 蛋白含量明顯降低，應(yīng)用了褪黑素的糖尿病大鼠相比正常糖尿病對(duì)照組，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)更清晰整齊，低劑量組較高劑量組明顯，故褪黑素可通過下調(diào)HSP70在心肌的表達(dá)改善心肌功能。

綜上所述，HSP70與T2DM及其并發(fā)癥密切相關(guān)，在T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等方面均發(fā)揮重要作用。本文從基礎(chǔ)細(xì)胞、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床研究等方面闡述了HSP70在T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起到的重要作用。HSP70為T2DM的病因、檢查、診治等方面提供了新的思路，且具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，但目前相關(guān)臨床研究較少，特別是T2DM并發(fā)癥的研究多集中于細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)階段?；蚨鄳B(tài)性等分子方向研究也仍處于起步階段，仍需進(jìn)一步的研究和探索。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81460209)。

金醒昉(E-mail：jinxf177@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.036

R977.1

A

1002-266X(2017)13-0107-03

2016-12-05)