滿鑫， 高燕魯，俞曉瀅( 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南50355；山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

COPD氣道重塑非炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展

滿鑫1， 高燕魯2，俞曉瀅2
( 1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

慢性阻塞性肺病(COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病。氣道重塑是COPD病情發(fā)展中的重要病理變化和治療的關(guān)鍵。目前研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制有炎癥與非炎癥兩方面。既往氣道炎癥導(dǎo)致氣道重塑的觀點(diǎn)已被廣泛接受，但近幾年學(xué)者們發(fā)現(xiàn)COPD的氣道重塑也與非炎癥機(jī)制有關(guān)，如細(xì)胞因子中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等在COPD的氣道重塑中起著重要作用。除此之外，氧化應(yīng)激作用、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、細(xì)胞凋亡等非炎癥機(jī)制也在COPD氣道重塑中起重要作用。因此，從細(xì)胞和分子水平了解COPD 氣道重塑的機(jī)制，對(duì)探求新的治療方法，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

慢性阻塞性肺?。粴獾乐厮?；非炎癥機(jī)制

慢性阻塞性肺病(COPD)簡(jiǎn)稱慢阻肺，是呼吸系統(tǒng)中以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，主要癥狀有慢性咳嗽和咳痰、胸悶或喘息以及呼吸困難，臨床上可以預(yù)防和治療[1，2]。其發(fā)病除與炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡有關(guān)外，還與自主神經(jīng)功能失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)不良、氣溫變化等有關(guān)。氣道重塑是COPD的主要病理特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)性改變?yōu)闅獾辣诘姆磸?fù)損傷與修復(fù)所致，主要表現(xiàn)為管壁變厚、平滑肌增生與肥大、黏膜上皮纖維化以及腺體化生等[3]。氣道炎癥導(dǎo)致氣道重塑這一觀點(diǎn)已被廣泛接受，但近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，COPD的氣道重塑也與非炎癥機(jī)制有關(guān)。本文就COPD氣道重塑非炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為COPD的抗氣道重塑治療提供依據(jù)。

1 細(xì)胞因子與氣道重塑

1.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1) Yamauchi等[4]認(rèn)為，TGF-β1是一種有效的促纖維化因子，可誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的表達(dá)，使ECM的成分如纖黏蛋白、膠原和蛋白多糖的合成增加，同時(shí)又刺激蛋白酶抑制劑的產(chǎn)生，對(duì)新合成ECM的降解有明顯抑制作用，從而引起ECM分解減少和沉積增加，促進(jìn)組織纖維化。虞文嫣等[5]認(rèn)為，TGF-β1是一種自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌方式產(chǎn)生的多功能細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，導(dǎo)致具有保護(hù)組織損傷作用的ECM合成增加，成纖維細(xì)胞增殖并發(fā)展為肌成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞表型可由收縮型向合成型轉(zhuǎn)變；ECM過(guò)度合成則使ECM及纖維產(chǎn)生增加，加重氣道纖維化，限制了管腔擴(kuò)張與平滑肌細(xì)胞收縮使管腔變窄,以上作用共同參與了氣道重塑。崔世超等[6]研究結(jié)果表明，吸煙是導(dǎo)致氣道黏膜上皮損傷的重要原因，與未吸煙的COPD者比較，吸煙的COPD者中TGF-β1可導(dǎo)致患者氣道黏膜上皮和平滑肌中ECM蛋白增加。劉建博等[7]研究結(jié)果表明，TGF-β1的高表達(dá)既有助于修復(fù)平滑肌細(xì)胞損傷，也引起氣道平滑肌細(xì)胞增殖以及ECM沉積，最終導(dǎo)致氣道重塑。Górka等[8]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1與彈性蛋白酶、支氣管壁各層的厚度、MMP-9、氣道阻塞的程度顯著相關(guān)，提示這些標(biāo)志物在COPD氣道重塑中有參與作用。Blurton-Jones等[9]研究發(fā)現(xiàn)，選擇乙酰半胱氨酸來(lái)抑制TGF-β1、NF-κB的激活，從而阻斷炎性因子的釋放以達(dá)抗炎效果，且負(fù)向調(diào)節(jié)TGF-β1的信號(hào)傳導(dǎo)，可減少氣道組織ECM的破壞和降解，使氣道壁ECM重塑減輕，并有預(yù)防因吸煙而造成的大鼠小氣道管壁增厚及通氣和彌散功能降低的作用。

1.2 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF) bFGF可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等的生長(zhǎng)、增殖和分化，趨化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)到損傷部位，并參與炎癥反應(yīng)，具有趨化成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞參與損傷重建和修復(fù)的作用。葉安霞等[10]認(rèn)為，bFGF對(duì)胚胎發(fā)育、血管生成、損傷修復(fù)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及腫瘤生長(zhǎng)等有誘導(dǎo)作用，在調(diào)節(jié)正常肺組織生長(zhǎng)發(fā)育以及在肺泡損傷的修復(fù)中發(fā)揮重要作用，但過(guò)度修復(fù)則造成氣道重塑和小動(dòng)脈重建。朱益鵬等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，血清bFGF的表達(dá)與急性加重期COPD患者氣道阻塞的程度密切相關(guān)，是COPD氣道重塑的敏感指標(biāo)。

1.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) VEGF為最重要的促血管生成因子，并可調(diào)節(jié)血管滲透性。Alagappan等[12]認(rèn)為，VEGF還能調(diào)節(jié)肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，同時(shí)在慢性炎癥性氣道疾病的氣道重塑中起作用。王璐等[13]認(rèn)為，VEGF作為重要的血小板源性生長(zhǎng)因子，是血管新生和重構(gòu)的重要參與者，在COPD的氣道重塑及高反應(yīng)性氣道疾病中，VEGF可與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，對(duì)誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加微血管通透性等方面起重要作用。牛歡等[14]認(rèn)為，作為一種高度特異的內(nèi)皮分裂素，VEGF具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、誘發(fā)血管形成及增加血管通透性的作用，通過(guò)“自分泌”和“旁分泌”激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的活性氧(ROS)信號(hào)及NF-κB的轉(zhuǎn)錄，引起血管平滑肌遷移及細(xì)胞分裂增殖，以刺激內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的生成，導(dǎo)致膠原纖維合成增加，而參與氣道、血管的重構(gòu)。王輝等[15]認(rèn)為，VEGF是含有二硫鍵交聯(lián)形成的同源二聚體糖蛋白，在正常人血運(yùn)豐富的肺組織中基因表達(dá)最高，所以，其不僅在肺組織的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，并在抗損傷及組織修復(fù)、維持正常肺泡組織結(jié)構(gòu)中具有重要作用。

2 氧化應(yīng)激與氣道重塑

氧化應(yīng)激可直接作用并破壞機(jī)體的生化大分子，氧自由基過(guò)多可以刺激氣道上皮細(xì)胞生成高分子量的復(fù)合糖，以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性，減弱黏膜功能，使肺泡Ⅱ型細(xì)胞溶解，并減弱上皮細(xì)胞參與損傷后的修復(fù)能力，抑制彈性蛋白的修復(fù)與合成，從而使COPD病情加重。研究顯示，N-乙酰半胱氨酸(NAC) 中的巰基部分作為半胱氨酸的供體，本身具有很強(qiáng)的抗氧化作用，又作為還原型谷胱甘肽的前體，可促進(jìn)生物活性物質(zhì)谷胱甘肽的再合成，發(fā)揮抗氧化作用。NAC的抗炎作用是激活TGF-β1、抑制NF-κB，阻斷炎性因子的釋放；負(fù)向調(diào)節(jié)TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)，從而減少支氣管組織ECM的降解和破壞，抑制氣道壁ECM的重塑。衛(wèi)小紅等[16]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)低分子肝素、NAC的干預(yù)，尤其是聯(lián)合應(yīng)用于熏香煙和脂多糖法在較短時(shí)間制備出的COPD大鼠模型，可從不同方面減少氣道膠原沉積及氣道壁增厚，進(jìn)一步抑制COPD氣道重塑；吸煙可通過(guò)氧化機(jī)制而非依賴炎癥機(jī)制，直接刺激氣道壁生長(zhǎng)因子的釋放。楊孔軍等[17]研究結(jié)果顯示，氧化和抗氧化失衡在引起炎癥的同時(shí)可直接導(dǎo)致氣道重塑。

3 蛋白酶-抗蛋白酶失衡與氣道重塑

3.1 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)失衡 有研究認(rèn)為，鋅依賴性內(nèi)肽酶類的MMPs是調(diào)節(jié)ECM代謝的重要限速酶，可水解蛋白質(zhì)。煙霧中的多種有害物質(zhì)可引起慢性炎癥，肥大細(xì)胞活化后產(chǎn)生并釋放大量炎癥介質(zhì)及蛋白酶類，使ECM破壞、肺氣腫形成，并致氣道炎癥和重塑。研究表明，在與吸煙相關(guān)的肺氣腫中，MMP-9的表達(dá)增高，促進(jìn)膠原蛋白和彈性蛋白分解，造成肺泡彈性蛋白和肺泡表面的不可逆性損害及肺結(jié)構(gòu)重建；吸煙能引起大鼠氣道上皮細(xì)胞MMP-9 mRNA及其蛋白的表達(dá)升高，戒煙后其表達(dá)可下降；COPD患者痰液中MMP-9和中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，且二者具有相關(guān)性。楊孔軍等[17]認(rèn)為，來(lái)源廣泛的MMPs在參與氣道重塑過(guò)程中，降解肺泡壁ECM和基底膜大多數(shù)的蛋白質(zhì)成分；炎性細(xì)胞在早期可能作為其重要的來(lái)源，參與介導(dǎo)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。TIMP與活化的MMPs形成復(fù)合物，可抑制MMPs，在細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化、ECM的改建以及組織重塑等過(guò)程起作用。MMPs的基因表達(dá)水平還受多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素的影響。除此之外，研究結(jié)果顯示，吸煙所致肺功能下降與MMP-1、MMP-12的基因多態(tài)性有關(guān)。MMP-9(-1562C/T)等位基因的多態(tài)性與吸煙相關(guān)的肺氣腫有關(guān)。曹登瑞等[18]研究表明，COPD患者M(jìn)MP-9/TIMP-1失衡。景霞等[19]研究顯示，吸煙可導(dǎo)致大鼠氣道上皮細(xì)胞MMP-9 mRNA及蛋白的表達(dá)水平上升，吸煙時(shí)間和吸煙量增加則其表達(dá)增高，從而引起氣道破壞和重塑。鄧星奇等[20]認(rèn)為，肺組織中彈性基質(zhì)降解，MMP-9/TIMP-1比例失調(diào)，使ECM過(guò)度降解,引起氣道結(jié)構(gòu)破壞與組織重構(gòu),并肺功能受損。Brajer等[21]研究顯示，MMP-9刺激與基質(zhì)相關(guān)的生長(zhǎng)因子(如TNF-α、TGF-β)的釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞分化、增殖，促使氣道重構(gòu)的形成；刺激纖維細(xì)胞增殖和膠原生成，促進(jìn)氣道纖維化，另外，還可參與血管生成及氣道血管重構(gòu)。

3.2 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)失衡 肺內(nèi)多形核中性粒細(xì)胞(PMN)和肺泡巨噬細(xì)胞是NE的主要來(lái)源，可溶解多種蛋白，尤其是彈性蛋白。正常時(shí)，PMN所釋放的NE不超過(guò)其總量的2%，體內(nèi)存在多種蛋白酶抑制劑，可抑制蛋白酶釋放從而保護(hù)肺組織，α1-AT即是其中最重要的蛋白酶抑制劑。血液中的NE與α1-AT結(jié)合成NE-α1-AT復(fù)合物，從而使α1-AT失去活性。因此NE與抗蛋白酶平衡對(duì)維持肺組織的穩(wěn)定性起重要作用。先天α1-AT缺乏(Z基因變異型)，NE-α1-AT復(fù)合物不能形成，蛋白酶-抗蛋白酶失衡，肺組織彈性蛋白酶的抑制作用削弱，彈性蛋白水解增強(qiáng)，肺泡彈性蛋白的修復(fù)減弱是導(dǎo)致肺氣腫發(fā)生的原因。研究顯示，痰液中NE的活性可反映氣道結(jié)構(gòu)改變的程度，COPD患者痰液中NE活性與肺通氣功能呈顯著負(fù)相關(guān)，與氣道結(jié)構(gòu)改變也有相關(guān)性。α1-AT是血漿中含量最高、抑制效力最強(qiáng)的蛋白酶抑制劑，當(dāng)中性粒細(xì)胞釋放NE量大，并超過(guò)局部蛋白酶抑制系統(tǒng)的抑制能力時(shí)，周圍組織被NE水解，支氣管上皮損傷加重，這些過(guò)程參與COPD的發(fā)生[17]。由于NE能降解彈性蛋白,而彈性蛋白的破壞是肺氣腫形成的一個(gè)顯著特征，故中性粒細(xì)胞及NE在肺氣腫形成過(guò)程中起著主導(dǎo)作用[20]。

4 細(xì)胞凋亡與氣道重塑

凋亡細(xì)胞罕見(jiàn)于正常成人肺組織內(nèi)，而COPD者肺組織存在凋亡細(xì)胞。有體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，COPD者氣道內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞凋亡不足，CD4+T淋巴細(xì)胞卻過(guò)度凋亡，故正常免疫應(yīng)答下調(diào)可致肺炎癥反應(yīng)遷延。另有試驗(yàn)證實(shí)，香煙的毒性成分及外源性ROS可直接造成肺組織的細(xì)胞凋亡和壞死，或體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和凋亡形成正反饋環(huán)，導(dǎo)致肺損傷加重。細(xì)胞過(guò)度凋亡可直接引起小氣道壁損傷，肺泡腔膨脹，肺氣腫形成。目前認(rèn)為，細(xì)胞凋亡、氧化損傷和炎癥反應(yīng)三者形成閉環(huán)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，互為因果，導(dǎo)致COPD發(fā)生。

綜上認(rèn)為，COPD的氣道重塑是COPD發(fā)展過(guò)程中的重要病理變化和治療的關(guān)鍵，探討其發(fā)病機(jī)制有重要的臨床意義。

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高燕魯(E-mail：2918400223@qq.com)

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