周 欣，薛文達，唐娟娟，陶偉偉，吳顥昕，陳 剛

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化系統(tǒng)生物學(xué)與神經(jīng)科學(xué)研究中心中醫(yī)腦病學(xué)重點實驗室 南京 210023）

中醫(yī)藥快速抗抑郁研究進展＊

周 欣，薛文達，唐娟娟，陶偉偉，吳顥昕，陳 剛＊＊

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化系統(tǒng)生物學(xué)與神經(jīng)科學(xué)研究中心中醫(yī)腦病學(xué)重點實驗室 南京 210023）

抑郁癥是嚴重危害個體及社會的公共衛(wèi)生問題，而現(xiàn)有主流抗抑郁西藥有起效緩慢的缺點。近年來系列研究發(fā)現(xiàn)，在多種抑郁癥模型及臨床研究中，解郁名方越鞠丸顯示出類似于快速抗抑郁原型藥氯胺酮的優(yōu)勢特點，其快速持久增強神經(jīng)可塑性機制，個體化差異機制，以及梔子作為快速抗抑郁君方的實驗證據(jù)與機制等也被揭示出來。廣泛深入開展相關(guān)研究將為抑郁癥的防治提供科學(xué)可靠的中醫(yī)藥方案做出貢獻。

越鞠丸 梔子 快速抗抑郁 動物模型 神經(jīng)與個體化反應(yīng)機制

抑郁癥（Major Depression）是一種慢性、易于復(fù)發(fā)的精神疾病，通常伴有極高的自殺傾向而導(dǎo)致高死亡率和致殘率[1]，已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。主流抗抑郁藥物如選擇性五羥色胺再吸收抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs），一般需要服用數(shù)周至數(shù)月才能達到顯著的抗抑郁效果，部分患者足療程使用此類藥物后仍然沒有癥狀改善的跡象[2]。有強烈自殺沖動的抑郁癥患者可能因為藥物起效慢的缺點而危及生命。近10年來，快速抗抑郁的藥物成為基礎(chǔ)與臨床研究的熱點，這類藥物以氯胺酮為典型代表。氯胺酮是一種非選擇性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，單次亞麻醉劑量的氯胺酮能迅速（2 h內(nèi)）地改善抑郁癥狀，藥效持續(xù)達2周之久[3,4]。但是，氯胺酮本身的致精神病作用、神經(jīng)毒性以及成癮性，嚴重地阻礙其臨床上推廣使用。因此，臨床上依然迫切需要具有快速抗抑郁作用又安全可靠的治療藥物。

數(shù)量可觀的臨床研究揭示，中藥辨證論治單獨或者結(jié)合抗抑郁西藥可以產(chǎn)生良好療效，在改善副作用上優(yōu)勢明顯。一個較大樣本的研究結(jié)果提示，中醫(yī)藥辨證論治抑郁癥可更早發(fā)揮抗抑郁作用[5]。已有的抗抑郁中藥研究一般都在重復(fù)給藥之后再檢測出療效，與氯胺酮單次給藥起效有較大的差別。近年來，本課題組重點進行了以氯胺酮為參照的中藥快速抗抑郁研究[6]。通過系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，在動物模型上，經(jīng)典的解郁名方越鞠丸具有類似于氯胺酮的快速與持久性，有的指標甚至更優(yōu)，并得到臨床研究結(jié)果的支持。除了越鞠丸，也有少數(shù)其他中藥的快速抗抑郁的報道。本文將以越鞠丸為例，重點介紹快速抗抑郁作用的研究方法以及相關(guān)機制，對中醫(yī)藥快速抗抑郁的研究進行總結(jié)與展望。

1 越鞠丸與抑郁癥治療

越鞠丸是金元時期著名醫(yī)家朱丹溪以其六郁學(xué)說而創(chuàng)制的名方，朱丹溪認為郁病含六種病機：氣郁，血郁，火郁，痰郁，濕郁和食郁，因此相應(yīng)采用5種藥物進行對治：香附，川芎，梔子，蒼術(shù)和神曲。六郁病機的闡發(fā)及治療成為治療情志相關(guān)疾病的里程碑式思想成果，具有很高的理論與臨床價值。當代國醫(yī)圣手蒲輔周有言：“郁之為病，人多忽視，多以郁為虛，唯丹溪首創(chuàng)五郁六郁之治，越鞠丸最好?！庇捎谟糇C與抑郁癥的相似性，近世越鞠丸也被廣泛用于抑郁癥的治療，若干臨床研究結(jié)果支持其有效性[7]，但是其治療抑郁癥的優(yōu)勢特點和機制了解不多。

2 快速抗抑郁研究動物模型及中藥藥效研究

快速抗抑郁是基于在臨床上氯胺酮治療抑郁癥的快速持久作用而產(chǎn)生的概念。抑郁癥及抗抑郁動物模型非常多，不僅可以用來檢驗抑郁樣癥狀及改變，也可用于預(yù)測藥物在人類身上的起效時間。模型中的行為或分子靶點代表了治療效果的某一或某幾個方面，包括某些核心方面。大多數(shù)在臨床上抗抑郁藥物治療的快速起效（數(shù)小時到數(shù)天）及延遲起效（2-4周）可以一定程度在動物模型得到預(yù)測性的結(jié)果。我們將重點總結(jié)幾個快速抗抑郁常用動物模型及效果：慢性溫和應(yīng)激（Chronic Mild Stress，CMS）、新奇環(huán)境攝食（Novelty-Suppressed Feeding，NSF）、獲 得 性 無 助（Learned Helplessness，LH）、嗅球摘除（Removal of Olfactory Bulb，OBX），產(chǎn)后抑郁（Postpartum Depression，PPD）等，并討論它們測試快速抗抑郁的西藥和中藥中的敏感性、特異性、可靠性。

2.1 慢性溫和應(yīng)激（CMS）

在CMS模型中，動物受到至少2-8周不可預(yù)測的溫和應(yīng)激，包括：禁水、禁食、斜籠、潮濕墊料、白噪音和晝夜顛倒等。測試手段為糖水偏好，應(yīng)激后的小鼠顯示出糖水偏好的下降，被認為表征了抑郁核心癥狀快感缺失，可被傳統(tǒng)抗抑郁藥物修復(fù)，但是需要長期給藥[8]。此外，CMS很多時候也和其他抑郁相關(guān)行為測試如強迫游泳和懸尾測試聯(lián)合使用。唐等在昆明小鼠上應(yīng)用CMS模型，發(fā)現(xiàn)單次給予越鞠丸或氯胺酮2 h后可緩解糖水偏好的降低；而單次給予SSRI類藥物氟西汀沒有效果。而且，越鞠丸改善糖水偏好NSF及焦慮樣行為上均可持續(xù)到第6天，而此時氯胺酮已沒有作用；在恢復(fù)體重上也優(yōu)于氯胺酮，揭示出越鞠丸在抗抑郁持久性更強的優(yōu)勢特征，也驗證了該模型對于篩選快速抗抑郁藥物的有效性[9]。該模型還應(yīng)用于越鞠丸快速抗抑郁關(guān)鍵成分梔子有效部位的研究[10]。

2.2 新奇環(huán)境攝食（NSF）

陌生環(huán)境會誘發(fā)動物焦慮行為，包括導(dǎo)致食物攝取的延遲，即NSF。NSF一般在動物禁食24-48 h后，在陌生環(huán)境如開放場中，測試獲取食物的延遲時間以及食物攝取量。經(jīng)典的抗抑郁藥物SSRI，只有慢性給藥才能減少獲取食物的延遲時間，急性或亞急性給藥無效?？菇箲]的苯二氮卓類藥物急性處理可以減少延遲時間[11-13]。此模型操作簡單、重復(fù)性好。唐的研究發(fā)現(xiàn)，在CMS造模后，動物表現(xiàn)出NSF行為的異常，單次使用越鞠丸或氯胺酮可以逆轉(zhuǎn)該行為[9]。在確立梔子或其有效部位的快速抗抑郁功效作用研究中，單獨或在CMS造模后使用NSF都顯示了他們的有效性[10,14]。此模型用于快速抗抑郁研究中有若干注意點：首先，對照條件下（在自身籠子中）對于食物的訴求不足可能影響藥效敏感性。食物剝奪本身可能產(chǎn)生多方面的效果，影響了對抗抑郁藥物作用評價。同時，該測試也可檢測抗抑郁藥物的抗焦慮效果，而降低檢測抗抑郁藥物的特異性[12,13]。可通過行為絕望（強迫游泳或懸尾）測試進一步檢測抗抑郁性?？傊?，NSF測試有著很好的敏感性、可靠性、易于操作，及快速抗抑郁作用的可預(yù)測性，但應(yīng)結(jié)合其他抑郁藥檢測手段。

2.3 獲得性無助（LH）

獲得性無助也是一種常用的抑郁癥及抗抑郁作用篩選模型。LH是動物重復(fù)受到無法回避的不良刺激(如足底電擊)的經(jīng)驗后[15-17]，在可回避該刺激的條件下，動物停止試圖逃離刺激的行為。這種反應(yīng)最早是在動物實驗中發(fā)現(xiàn)的，但也在部分抑郁癥病人群體中表現(xiàn)出來。常用的SSRI類藥物需要重復(fù)給藥才能在該模型上起效[15]。事實上，LH是氯胺酮抗抑郁實驗研究最早使用的模型[17]。薛等首次研究報道越鞠丸的快速抗抑郁作用使用了此模型，單次給予越鞠丸及氯胺酮，都可以在1天后迅速逆轉(zhuǎn)ICR小鼠LH中的無助行為[18]，此效應(yīng)在昆明小鼠中至少持續(xù)3天[19]。這項測試也很好地檢驗出藥物快速抗抑郁作用。

2.4 嗅球摘除（OBX）

嗅球摘除模型通過雙側(cè)手術(shù)摘除嗅球。在摘除兩周后，大小鼠對于陌生環(huán)境表現(xiàn)出高興奮性[20]，同時還表現(xiàn)出對應(yīng)激敏感性的增加，睡眠周期的紊亂和體重減輕，這些癥狀都在抑郁癥病人中有所體現(xiàn)[20-22]。OBX后的行為改變認為是神經(jīng)元變性造成的[23]。OBX處理后，慢性（2-4周）給予經(jīng)典抗抑郁藥物處理可以修復(fù)新奇環(huán)境導(dǎo)致的高興奮性，而給藥更短的時間無效[24]。盡管有一些假陽性，OBX仍然是預(yù)測抗抑郁藥物作用時間的有效手段之一。

2.5 產(chǎn)后抑郁（PPD）及其子代抑郁模型

產(chǎn)后抑郁在新產(chǎn)婦中約占10%，產(chǎn)后抑郁母親的子女罹患抑郁癥的風險明顯升高。夏[25-27]等在Balb/cJ小鼠上建立了產(chǎn)前應(yīng)激導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁的一種新的PPD模型，產(chǎn)后雌鼠產(chǎn)生持久的抑郁行為，包括糖水偏好降低、NSF異常、行為絕望測試不動時間增加等。急性給予越鞠丸等都可以快速持久的逆轉(zhuǎn)這些行為缺陷，慢性給予氟西汀甚至不能產(chǎn)生抗抑郁作用，提示該模型還具有難治性特點。此外，吳等檢測了PPD的后代，發(fā)現(xiàn)其子一代和子二代終生都有抑郁樣的行為反應(yīng)，也可以被越鞠丸，越鞠合劑等快速逆轉(zhuǎn)。應(yīng)該指出，這些模型模擬產(chǎn)后抑郁等有很好的效度，從而也更接近臨床評價藥物的快速持久效應(yīng)，但是模型周期長，不適合早期的快速抗抑郁藥物的篩選[28-30]。

3 中藥快速抗抑郁臨床研究

根據(jù)越鞠丸快速抗抑郁臨床前研究結(jié)果，吳等進行了首個以檢測中藥快速起效抗抑郁功效為首要目的的臨床研究，對西醫(yī)確診的抑郁癥初診病人進行隨機對照雙盲臨床試驗[31]。在此研究中采用了起效緩慢的氟西汀作為對照，發(fā)現(xiàn)越鞠丸與氟西汀合用后，與對照（中藥安慰劑合用氟西汀）或基底水平比，給藥第3天即可以明顯改善抑郁癥狀，且效果一直持續(xù)到觀察結(jié)束的第7天；而對照組如預(yù)測一樣，到第7天一直沒有改善。停止服用越鞠丸3天后，其藥效依然存在，從臨床療效上支持越鞠丸在快速持久抗抑郁作用，且沒有發(fā)現(xiàn)副作用[32]。

4 中藥快速抗抑郁的機理

快速抗抑郁強調(diào)快速而持久的神經(jīng)可塑性的增強作用，而不同的分子信號通路都可以調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性。

4.1 mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Targe to Rapamycin，mTOR）是一種廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，調(diào)控細胞生長。mTOR信號通路可通過NMDA受體、AMPA受體等影響神經(jīng)元的突觸可塑性。Duman提出氯胺酮快速持久性可能的組織學(xué)基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性的持久提升，發(fā)現(xiàn)氯胺酮引起短暫mTOR信號激活而持久提升神經(jīng)可塑性，其抗抑郁作用依賴于該信號[33]。唐[9]等也對越鞠丸的快速抗抑郁與mTOR信號的相關(guān)性進行研究，發(fā)現(xiàn)越鞠丸能夠激活mTOR上游的Akt和ERK信號，其下游4E-BP1，p70S6K磷酸化水平也增加，從而正性調(diào)控前額皮層突觸后蛋白PSD95、AMPA受體亞單位GluR1和突觸前蛋白突觸素1（synapsin 1）等表達，前額皮層樹突棘密度則可以持久增強。越鞠丸與氯胺酮都能持久改善受損的ERK和GluR1信號，但是越鞠丸在改善Akt信號上作用更持久，可解釋越鞠丸比氯胺酮更長的藥效。這些結(jié)果提示mTOR可能參與了越鞠丸的快速持久抗抑郁作用。其后研究發(fā)現(xiàn)越鞠丸與氯胺酮不同之處，選擇性mTOR抑制劑雷帕霉素可逆轉(zhuǎn)氯胺酮的抗抑郁作用[33]。外周給予雷帕霉素同樣產(chǎn)生類似作用，但是，外周雷帕霉素并不能逆轉(zhuǎn)越鞠丸的持久抗抑郁作用，提示越鞠丸的抗抑郁作用對mTOR信號的依賴性至少不如氯胺酮那么強[34]。

4.2 eEF2K信號通路

真核延伸因子激酶2（Eukaryotice Longation Factor-2 Kinase，eEF2K）是一類鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯延長過程中發(fā)揮重要作用，其C端具有與真核細胞延伸因子2（Eukaryotice Longation Factor 2，eEF2）結(jié)合的區(qū)域，能夠特異性磷酸化eEF2，抑制eEF2活性，抑制合成肽鏈的延長。因此，神經(jīng)元突觸內(nèi)的eEF2K和eEF2參與多種蛋白質(zhì)的翻譯和肽鏈延長，如腦源性神經(jīng)生長因子BDNF等。這些蛋白質(zhì)與突觸可塑性和功能密切相關(guān)，參與快速持久抗抑郁作用。與氯胺酮一樣，越鞠丸可快速抑制eEF2K活性，從而使腦組織中BDNF蛋白表達量迅速增加[18]。并刺激突觸后膜酪氨酸激酶受體（Tyrosine Kinase Receptors B，TrkB），TrkB再激活下游Akt-mTOR等通路。梔子也可以降低eEF2磷酸化，快速增加BDNF表達[14，18]。梔子的石油醚部位具有快速抗抑郁作用，快速增強BDNF及TrkB表達；而梔子的另外一個快速抗抑郁的有效部位正丁醇部位，卻不影響B(tài)DNF-TrkB表達[10]。梔子正丁醇部位中富集的梔子黃素也具有一定快速抗抑郁作用，它快速抑制eEF2磷酸化，增加了突觸蛋白而非BDNF的早期表達[35]。

4.3 NMDA受體亞單位的表達

NMDA是氯胺酮的拮抗受體，其主要結(jié)合位點是NMDA固有亞單位NR1（或GluN1）上。已有研究發(fā)現(xiàn)若干作用于NMDA受體的亞單位藥物具有快速抗抑郁潛力。唐等在對CMS動物研究發(fā)現(xiàn)，在前額葉中，NR1持久表達增強。越鞠丸與氯胺酮一樣，都可以降低NR1表達增強，而越鞠丸降低效果持續(xù)時間更長。相對而言，越鞠丸和氯胺酮都可以同樣持久恢復(fù)AMPA亞單位GluR1在CMS動物上的表達缺陷。所以，NR1與越鞠丸更持久抗抑郁效果更相關(guān)[9]。在獲得性無助模型上，越鞠丸同樣也選擇性持久降低模型動物海馬NR1水平的升高，藥效與GluR1無關(guān)[19]。在PPD和PPD子代抑郁模型中，模型動物都表現(xiàn)出持久的NR1表達升高，而越鞠丸或越鞠合劑都能降低其表達[10]。研究結(jié)果提示NMDA受體，特別是NR1，表達與相關(guān)Akt信號是越鞠丸抗抑郁作用的重要靶點。

4.4 CREB信號通路與越鞠丸抗抑郁個體化差異

個性化治療是中醫(yī)的特點和優(yōu)點，但是以前對其機制研究較少。薛等發(fā)現(xiàn)昆明和ICR品系小鼠越鞠丸藥效持久性上存在顯著差異：單次給予相同劑量越鞠丸后，在昆明小鼠上抗抑郁作用可以持續(xù)至少5天，而ICR小鼠只能持續(xù)1天。為了闡明他們的差異性的生物學(xué)基礎(chǔ)，該研究重點檢驗了海馬BDNF及其上游主要的基因調(diào)控信號通路PKA-CREB的品系差異性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該信號在昆明小鼠上而沒有在ICR小鼠上激活，通過拮抗實驗顯示越鞠丸抗抑郁的持久作用對該通路存在特異依賴性[33]，其機制可能是遺傳體質(zhì)差異導(dǎo)致越鞠丸藥物代謝，細胞內(nèi)外信號傳導(dǎo)等差異，對PKA-CREB-BDNF信號產(chǎn)生差異性的作用，從而使得越鞠丸在不同的品系中造成了各異的抗抑郁效果。中醫(yī)藥個性化作用的機制值得繼續(xù)深入研究。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，本課題組通過建立遴選快速抗抑郁中藥的實驗方法和評價系統(tǒng)，系統(tǒng)地揭示了中藥復(fù)方越鞠丸及衍生方劑的快速持久抗抑郁作用潛力。這些研究還闡明了越鞠丸通過eEF2-BDNF,NMDA/AMPA受體，和AKT-mTOR信號通路增強突觸可塑性，產(chǎn)生快速持久抗抑郁作用機制。而對越鞠丸藥效品系差異性研究，揭示PKA-CREB作為一個新的介導(dǎo)快速持久抗抑郁機制。需要指出的是，越鞠丸醇提物對快速抗抑郁有效而水提物無效，提示保留藥物脂溶性成分的丸劑原方對腦作用，特別是快速作用的重要性[18]。該研究還揭示梔子在越鞠丸快速抗抑郁作用中為君藥的地位，與李時珍對闡釋該方劑名為梔子與川芎的合稱有一致之處。王等提出梔子可能通過作用于三焦少陽，從而樞轉(zhuǎn)少陽，作為快速抗抑郁的基本治法的假說[40]。此系列研究表明傳統(tǒng)中藥可以產(chǎn)生快速抗抑郁作用，豐富了對越鞠丸的認識，展現(xiàn)了其在抑郁癥治療上應(yīng)用潛在優(yōu)勢，開創(chuàng)了中藥復(fù)方快速抗抑郁研究應(yīng)用新領(lǐng)域。越鞠丸快速抗抑郁的配伍，相互作用，藥物個體化反應(yīng)分子遺傳網(wǎng)絡(luò)等方面的研究也在深入進行中[10,14,35-39]。

盡管目前快速抗抑郁的中藥研究主要集中于越鞠丸，其他中藥例如遠志也顯示出一定程度的快速持久抗抑郁潛力[41]。應(yīng)用已建立起來的的動物模型及其改進類型進行中藥的快速抗抑郁特性測試，以快速持久提高神經(jīng)可塑性為中心，參考mTOR、CREB等信號機制，以及探索不同類型的中藥具有特異性的分子信號與系統(tǒng)生物學(xué)機制，可以發(fā)掘更多的快速抗抑郁的中藥。中藥快速抗抑郁研究具有重要的臨床，理論和開發(fā)價值，其研究的廣泛深入開展將有助于為高抑郁癥的治療提供更科學(xué)可靠的中醫(yī)藥方案。

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39 周欣,薛文達,李守雪,等.不同抑郁癥模型下證候差異的品系依賴性研究.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2016,18(2)：151-156.

40 王省,陳剛.試論樞轉(zhuǎn)少陽與快速抗抑郁.中醫(yī)雜志,2017,2(58)：173-175.

41 Shin I J,Son S U,Park H W,et al.Preclinical Evidence of Rapid-Onset Antidepressant-Like Effect in Radix Polygalae Extract.PloS One,2014,9(2)：e88617.

Research Progress on Rapid Antidepressant of Traditional Chinese Medicine

Zhou Xin,Xue Wenda,Tang Juanjuan,Tao Weiwei,Wu Haoxin,Chen Gang
(Center for Translational Systems Biology and Neuroscience,Key Laboratory of Integrative Biomedicine for Brain Diseases,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing,210023,China)

Major depression is a public health problem that seriously harms individuals and the society.But one of the major shortcomings of mainstream antidepressant is the delayed onset.Recent series of studies demonstrated that,from a variety of animal models and clinical studies,classic stagnation-removing formulaYue-Ju(YJ)pill has the advantage in rapid antidepressant efficacy,which is similar to the prototype drug ketamine.It has the mechanism of rapid and sustained enhancement of neural plasticity and individual difference in response to YJ pill.The evidence of Gardenia jasminoides(Zhi-Zi)as the monarch component of YJ pill’s rapid antidepressant action has also been revealed.The further in-depth research on rapid antidepressant traditional Chinese medicine(TCM)is important for providing the scientific and reliable TCM strategies to treat depression.

Yue-Jupill,Gardenia jasminoides,rapid antidepressant,animal model,neural and individualized drug response mechanism

10.11842/wst.2017.08.004

R277.7

A

2017-07-20

修回日期：2017-08-20

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項目（81403041）：基于PACAP-CREB信號通路的越鞠丸快速抗抑郁機制研究，負責人：陳剛；江蘇省自然科學(xué)基金委資助項目（BK20151568）：PACAP介導(dǎo)越鞠丸快速抗抑郁作用研究，負責人：陳剛；江蘇省雙創(chuàng)團隊項目：新型治療抑郁癥中藥研發(fā)，負責人：陳剛。

＊＊ 通訊作者：陳剛，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：抑郁癥癡呆癥中醫(yī)藥防治的分子與系統(tǒng)生物學(xué)機制與研發(fā)；中醫(yī)證候及方劑個體化差異機制研究。

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：王 晶）