劉建民，劉志強(qiáng)

(江西省人民醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

深部腦電刺激在帕金森病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

劉建民，劉志強(qiáng)

(江西省人民醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

外科治療帕金森病有著很長的歷史，而深部腦電刺激是當(dāng)前流行的外科方法。深部腦電刺激主要用于內(nèi)科治療棘手的帕金森病患者，然而，關(guān)于深部腦電刺激仍有許多問題及爭議。本文對深部腦電刺激治療帕金森病在患者的選擇、臨床療效、并發(fā)癥、長期療效、軸性癥狀的管理、手術(shù)時機(jī)和手術(shù)步驟等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

深部腦電刺激； 帕金森??； 綜述

帕金森病的外科治療有著悠久的歷史，詹姆斯·帕金森在1817年就描述了相關(guān)的外科治療方法[1]。1993年,Benabid教授及其同事研發(fā)出對丘腦底核的腦深部電刺激(DBS)并取得了極大的成功。經(jīng)過一系列的試驗和探索，腦深部電刺激已成為治療帕金森病的主要手術(shù)方法。到目前為止,全世界有超過10萬的患者接受該項手術(shù)方法。DBS是難治性帕金森病最有前途的治療外科方法。然而,目前仍然有許多關(guān)于DBS的問題和爭議。本文對深部腦電刺激治療帕金森病在患者的選擇、臨床療效、并發(fā)癥、長期療效、軸性癥狀的管理、手術(shù)時機(jī)和手術(shù)步驟等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 患者的選擇

帕金森病沒有根治的方法。因此，所有治療均為對癥治療。帕金森病的一線治療為內(nèi)科保守治療。就DBS的適應(yīng)證而言，正確診斷原發(fā)性帕金森病是十分必要的[2]。對左旋多巴效果好是正確診斷帕金森病的重要指標(biāo)。而繼發(fā)性或非典型帕金森病不是DBS的適應(yīng)證，因為DBS治療該類疾病效果差。而DBS最好的適應(yīng)證是雖然使用多巴胺能藥物后仍有波動或運(yùn)動障礙等運(yùn)動并發(fā)癥。同時患者具有癡呆及活動性的精神疾病屬于禁忌證。一般，患者需要小于70歲，同時年齡大于70歲的患者經(jīng)過慎重選擇也可以有較好的療效[3]。有專家建議排外簡明心理量表評分大于24分的患者。丘腦底核腦深部電刺激術(shù)通過改善帕金森病的運(yùn)動功能而減少抗帕金森病的多巴胺能藥物。因此可以減少藥物治療導(dǎo)致的精神癥狀。EARLYSTIMULUS評分系統(tǒng)是DBS適應(yīng)癥決策的一種重要工具，這是根據(jù)82位國際DBS神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)外科專家意見制定的[4]。在這個工具中，需評估年齡、帕金森病病程、開關(guān)現(xiàn)象、運(yùn)動障礙、震顫、左旋多巴無效、運(yùn)動和平衡障礙、藥物的非運(yùn)動副作用等8個變量，至少符合5個絕對標(biāo)準(zhǔn)。

2 臨床效果

DBS的靶點(diǎn)的選擇主要是根據(jù)丘腦底核或蒼白球在帕金森病的發(fā)病機(jī)理中起的重要作用。早期的對比研究發(fā)現(xiàn)，丘腦底核DBS可以改善關(guān)期時運(yùn)動的評分和減少多巴胺能藥物的劑量。因此，丘腦底核是DBS治療帕金森病的最常見的手術(shù)靶點(diǎn)。丘腦底核DBS可以明顯減少藥物治療在關(guān)期的UPDRS評分，但對藥物治療在開期的運(yùn)動評分無影響。丘腦底核DBS可以明顯改善左旋多巴對帕金森病的反應(yīng)，明顯減少運(yùn)動障礙，運(yùn)動波動和多巴胺能藥物的劑量[5]。一些隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，丘腦底核DBS比內(nèi)科治療更明顯改善進(jìn)展性帕金森病的運(yùn)動功能和生活質(zhì)量。一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)DBS可提高生活質(zhì)量評分35%[6]。

最新研究[7]發(fā)現(xiàn)，DBS可以改善帕金森病的非運(yùn)動癥狀，包括改善胃腸功能和泌尿系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能癥狀。Arai等[8]發(fā)現(xiàn)DBS可以改善胃腸排空功能。丘腦底核DBS通過改善皮層調(diào)控膀胱的功能改善帕金森病的泌尿系統(tǒng)癥狀。丘腦底核DBS通過減少入睡初的覺醒和總睡眠時間改善帕金森的失眠癥，同時睡眠結(jié)構(gòu)也可以調(diào)整，但是不能減少快速眼動期睡眠行為障礙[9]。丘腦底核DBS對帕金森相關(guān)的疼痛，特別是左旋多巴敏感性疼痛有效[10]。但值得注意的是，它對新發(fā)生的背部疼痛和既往存在的惡化的背部疼痛無效[11]。

3 并發(fā)癥

一些重要的DBS相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率被報道，絕大多數(shù)是輕度和短暫的，但嚴(yán)重的發(fā)病率也有報道[12]。根據(jù)一項1183例的大型研究表明立體定向手術(shù)術(shù)后30 d的死亡率是0.4%而長期發(fā)病率是1%，發(fā)病主要是由顱內(nèi)引起的出血引起(2.2%)[13]。9285例接受丘腦底核DBS手術(shù)的病例的不良的分析事件發(fā)布數(shù)據(jù)顯示[14]，常見與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥包括2.0%的癥狀性腦出血和2.0%的感染癥狀。丘腦底核DBS的神經(jīng)心理方面最近引起了相當(dāng)大的關(guān)注，關(guān)于丘腦底核DBS后的神經(jīng)心理方面的影響的報道很多。丘腦底核DBS后常見的情緒變化包括輕度躁狂或抑郁，但絕大對數(shù)是術(shù)后初期短暫性改變。主要是因為刺激影響丘腦底核外側(cè)緣引起的情緒變化。另外，抑郁可持續(xù)數(shù)月與術(shù)后過多減少使用抗帕金森病藥物有關(guān)，而增加藥物使用可以減輕癥狀。對于丘腦底核DBS對認(rèn)知功能的影響有許多，大多數(shù)認(rèn)為：盡管有輕度的認(rèn)知功能下降發(fā)生可能，但丘腦底核DBS是相對安全。Volkmann等[15]的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)丘腦底核DBS后執(zhí)行功能和語言學(xué)習(xí)記憶輕度下降，而語言流暢性有中度下降。一項隨機(jī)對照研究[16]發(fā)現(xiàn)丘腦底核DBS不會影響整體認(rèn)知功能，但選擇性降低前額部的認(rèn)知功能，這些不會影響生活質(zhì)量的改善。認(rèn)知功能下降的機(jī)制很多，因為丘腦底核與前額皮層和基底節(jié)區(qū)有著廣泛的聯(lián)系，同時直接的刺激作用也會對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。同時手術(shù)本身及術(shù)后減少使用多巴胺能藥物也會導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。通過尾狀核的引導(dǎo)軌道同樣會使認(rèn)知功能降低。

4 長期療效

目前為止，有許多關(guān)于丘腦底核DBS的5年內(nèi)的長期療效研究。絕大多數(shù)研究[17]資料發(fā)現(xiàn)，丘腦底核DBS可以改善運(yùn)動功能，關(guān)期的日常生活能力，運(yùn)動障礙，癥狀波動以及多巴胺能藥物的劑量，而上述療效可以維持到手術(shù)5年以后。并且，帕金森的運(yùn)動核心癥狀，比如震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動徐緩也可以維持到術(shù)后5年。然而，語言、步態(tài)和姿勢性不穩(wěn)等軸性癥狀呈進(jìn)行性惡化，而這些癥狀對藥物及DBS的治療反應(yīng)都不理想。因為姿勢步態(tài)不穩(wěn)主要有非多巴胺能機(jī)制介導(dǎo)，而丘腦底核DBS實質(zhì)上僅能改善多巴胺能藥物介導(dǎo)的運(yùn)動癥狀。同時，軸性癥狀的惡化能反映帕金森病本身的進(jìn)展。隨訪發(fā)現(xiàn)，丘腦底核DBS的長期副作用包括眼瞼麻痹、體質(zhì)量增加、精神障礙、抑郁、夠音障礙、運(yùn)動障礙以及表情淡漠。但是，對于丘腦底核DBS超過5年的療效研究資料較少，根據(jù)這些資料報道，軸性運(yùn)動癥狀和認(rèn)知功能下降都會加重日常生活能力的惡化[18]。然而，丘腦底核DBS能否改善帕金森病患者的生存率尚存在爭議。Ngoga等[19]的研究結(jié)果表明丘腦底核DBS較單純的藥物治療能夠明顯增加生存率。丘腦底核DBS能夠明顯降低死亡率主要與呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥如肺部感染的發(fā)生率降低有關(guān)。然而，Lilleeng等[20]的研究認(rèn)為丘腦底核DBS組與對照組比較，兩者的長期死亡率無明顯差異。

5 軸性癥狀的管理

帕金森病的運(yùn)動癥狀種類很多，核心運(yùn)動癥狀包括震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動徐緩可以通過DBS和多巴胺能藥物改善。然而，凍僵、姿勢不穩(wěn)、吞咽障礙、語言障礙等軸性癥狀治療棘手。有許多研究探索軸性癥狀的治療。動物實驗[21]結(jié)果表明腳橋核是步態(tài)的啟動和調(diào)控的中心。帕金森病患者的腳橋核神經(jīng)云丟失，因此，腳橋核是步態(tài)不穩(wěn)的治療靶點(diǎn)。然而，其他的研究[22]發(fā)現(xiàn)，步態(tài)不穩(wěn)的治療效果存在個體差異，因此，不完全支持腳橋核DBS。腳橋核DBS尚未應(yīng)用于臨床實踐。最新研究[23]表明，60 Hz電刺激可以改善吞咽功能以及凍僵癥狀，同時雙側(cè)刺激黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以改善丘腦底核DBS后的步態(tài)和平衡紊亂。然而，有資料[24]表明低頻刺激對步態(tài)的作用短暫甚至無效。聯(lián)合刺激丘腦底核和黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可安全地改善凍僵癥狀但對平衡障礙無效。因此，黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)DBS可能是未來治療軸性癥狀惡化的重要靶點(diǎn)。從藥物角度，有研究[25]指出金剛烷胺和抗膽堿能藥物可以明顯丘腦底核DBS后軸性癥狀。

6 手術(shù)時機(jī)

DBS的手術(shù)時機(jī)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。帕金森病發(fā)病后，單純藥物治療有效，僅能維持幾年蜜月期，然而，絕大多數(shù)患者隨即出現(xiàn)多巴胺能藥物的運(yùn)動并發(fā)癥，如癥狀波動和運(yùn)動障礙。隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)藥物治療無效的軸性癥狀和認(rèn)知功能下降。至今為止，DBS被認(rèn)為是內(nèi)科治療后的最后方法，因此被應(yīng)用于運(yùn)動并發(fā)癥的后期。DBS手術(shù)后患者可以獲得第二次蜜月期，但幾年后，軸性癥狀會發(fā)生。一般地，根據(jù)EARLYSTIM研究結(jié)果，建議早期應(yīng)用丘腦底核DBS[26]。這個研究發(fā)現(xiàn)，丘腦底核DBS不僅可以明顯改善進(jìn)展期帕金森病的生活質(zhì)量和運(yùn)動功能，而且可以改善早期運(yùn)動并發(fā)癥。更重要的是使第二次蜜月期時間維持更長。然而，有觀點(diǎn)認(rèn)為僅少數(shù)患者能夠符合EARLYSTIM標(biāo)準(zhǔn)。有專家指出，最主要的問題不是什么時候而是在什么樣的患者身上手術(shù)，并且不是所有的早期手術(shù)效果都會更好[27]。

7 手術(shù)步驟

丘腦底核DBS手術(shù)步驟在不同手術(shù)中心有所不同。在DBS方面仍有一些爭議。一般地，在絕大多數(shù)手術(shù)中心，DBS是在局部麻醉下由磁共振引導(dǎo)下進(jìn)行立體定位植入微電極[28]。隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，可以在磁共振模擬丘腦底核成像定位植入微電極。而有些中心避免使用磁共振。因為，他們認(rèn)為，磁共振引導(dǎo)會增加腦出血的發(fā)生風(fēng)險。磁共振和高血壓可以明顯地增加出血的發(fā)生率。最佳的丘腦底核刺激部位可能因為解剖學(xué)變異或者腦位置改變而定位不準(zhǔn)確。有研究[29]表明，至少20%的病例需要2次以上的定位才可以獲得滿意的位置。近期有些中心使用多組同步微電極定位。至于是一個電極還是多個電極風(fēng)險更大尚不存在爭議。丘腦底核單根與多組微電極定位比較電極的長度無明顯差異，但是他們發(fā)現(xiàn)多組微電極定位可以獲得更好的運(yùn)動效果但是出現(xiàn)的神經(jīng)心理問題更多，多組電極導(dǎo)致的微損傷是神經(jīng)心理問題的原因。關(guān)于DBS植入定位時選擇局部麻醉還是全麻的問題也存在爭議。局部麻醉可以更正確的評估手術(shù)過程中刺激的作用和副作用。然而，全麻能夠減少壓力和疼痛。因為，進(jìn)展期帕金森病患者常有雙側(cè)運(yùn)動癥狀，需要雙側(cè)植入DBS。有些中心是分階段地進(jìn)行單側(cè)植入而不是雙側(cè)同時植入來減少術(shù)后并發(fā)癥，最新的大多數(shù)資料[30]表明兩種方法間療效不存在差異。但是，雙側(cè)同時植入DBS更易出現(xiàn)術(shù)后神經(jīng)心理并發(fā)癥。

8 展望

DBS已經(jīng)應(yīng)用于治療帕金森病20多年。目前DBS是內(nèi)科保守治療帕金森病效果差時的最有前景的外科治療方法。DBS也隨著外科技術(shù)和裝置的更新有著重要的發(fā)展。在未來，基因治療、神經(jīng)干細(xì)胞移植、光遺傳學(xué)可能為帕金森病的治療打來新的希望。

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2017-03-05

R592

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1009-8194(2017)09-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.09.039

(責(zé)任編輯：況榮華)