李翠萍 陳松

·臨床研究·

血清肌酐和尿素氮水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)纖維層厚度相關(guān)性觀察

李翠萍 陳松

目的 研究2型糖尿病患者血清肌酐和尿素氮水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度之間的相關(guān)性。方法 選取2015年10月至2016年5月于天津市眼科醫(yī)院就診的年齡在45～60歲之間臨床確診的2型糖尿病患者60例(60只眼)作為實驗組，在同一年齡范圍內(nèi)的健康志愿者20例(20只眼)作為對照組。按照檢眼鏡眼底表現(xiàn)和熒光素眼底血管造影(FFA)結(jié)果將實驗組分為無DR者20例(20只眼)即NDR組，輕中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)組20例(20只眼)，重度NPDR組20例(20只眼)。所有研究對象均空腹抽取靜脈血采用全自動生化分析儀測量血清肌酐和尿素氮水平，頻域相干光斷層掃描(SD-OCT)測量視盤周圍RNFL厚度。分析對照組及DR不同階段各組血清肌酐和尿素氮水平與RNFL厚度之間的相關(guān)性。結(jié)果 與對照組相比，NDR組 、輕中度NPDR組及重度NPDR組血清肌酐、尿素氮均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；隨DR嚴(yán)重程度增加，視盤周圍平均RNFL厚度與四個象限RNFL厚度均變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；采用Pearson相關(guān)性檢驗發(fā)現(xiàn)，血清肌酐、尿素氮水平與各組RNFL厚度均呈負相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 隨著DR嚴(yán)重程度的增加，血清肌酐和尿素氮水平與RNFL厚度具有負相關(guān)性。

血清肌酐；血清尿素氮；視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度；糖尿病視網(wǎng)膜病變；糖尿病腎病

[J Clin Ophthalmol,2017,25:1]

糖尿病是胰島素絕對或相對不足引起的以糖類、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂為特征的代謝性疾病，在人群中的發(fā)病率逐年增高。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)顯示，2013年20～79歲成年人口中糖尿病患者已超過3.82億[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)和糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是發(fā)生于視網(wǎng)膜和腎小球微動脈和毛細血管的全身微血管病變之一，晚期可導(dǎo)致視力喪失及終末期腎病等嚴(yán)重損害[2]。隨著視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的增加，腎臟功能隨之下降，DR可作為DN發(fā)生的標(biāo)志[2，3]。 在出現(xiàn)臨床可見的視網(wǎng)膜微血管改變前，往往已有視網(wǎng)膜神經(jīng)的退行性改變[4]。本研究擬通過頻域相干光斷層掃描(SD-OCT)測量視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度，探索血清肌酐、尿素氮水平與RNFL厚度的相關(guān)性，進而探討DR與DN的關(guān)系，為早期臨床診斷治療及改善預(yù)后提供有意義指標(biāo)。

資料與方法

一、對象與分組

選取2015年10月至2016年5月于天津市眼科醫(yī)院就診的年齡在45～65歲之間的2型糖尿病患者60例(60只眼)作為實驗組，按照檢眼鏡眼底表現(xiàn)及熒光素眼底血管造影(FFA)結(jié)果分為無DR的2型糖尿病患者20例(20只眼)即NDR組：眼底及FFA檢查均未發(fā)現(xiàn)異常；輕中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)組20例(20只眼)：眼底可見微血管瘤或輕于重度NPDR的表現(xiàn)，F(xiàn)FA未見毛細血管無灌注區(qū)(NPA)；重度NPDR組20例(20只眼)：眼底任一象限有多于20處的視網(wǎng)膜內(nèi)出血，或>2個象限靜脈串珠樣改變，或>1個象限顯著的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，F(xiàn)FA可見 NPA但無新生血管。所有患者均為臨床確診的2型糖尿病患者。選取在同一年齡范圍內(nèi)健康志愿者20例(20只眼)作為對照組。所有研究對象均排除高血壓、系統(tǒng)性疾病(如阿爾茲海默病)、周圍神經(jīng)病、內(nèi)分泌代謝性疾病、感染性疾病，無青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性，無玻璃體藥物注射史、眼科激光及手術(shù)史，無白內(nèi)障、玻璃體積血、視網(wǎng)膜增生膜導(dǎo)致的嚴(yán)重屈光間質(zhì)混濁，無彌漫性黃斑水腫，且屈光度為+1.00～-3.0 D。

二、實驗方法

詢問病史，記錄各組年齡、性別、糖尿病病程等一般資料；對照組男女比例9:11，平均年齡(55.80±5.32)歲；NDR組男女比例10:10，平均年齡(56.80±5.43)歲，糖尿病病程2～12年，平均(6.35±2.60)年；輕中度NPDR組男女比例12:8，平均年齡(55.00±5.30)歲，糖尿病病程5～20年，平均(11.7.±4.04)年；重度NPDR組男女比例11:9，平均年齡(55.85±5.12)歲，糖尿病病程7～21年，平均(13.25±4.92)年；所有研究對象均行血壓、驗光最佳矯正視力、非接觸眼壓、裂隙燈、散瞳后檢眼鏡、OCT等眼科常規(guī)檢查，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)者，并記錄相應(yīng)數(shù)據(jù)。4組在年齡、性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

血生化檢查：禁食12h后清晨抽取空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀測量血清肌酐、尿素氮和空腹血糖，早餐后2h再次抽血測餐后血糖水平。

RNFL厚度測定：采用德國Zeiss公司生產(chǎn)的OCT，選擇“FastRNFLThickness”掃描模式，進行以視盤為中心3次重復(fù)性較好的優(yōu)化掃描，選擇信號最佳的一組圖像根據(jù)內(nèi)置數(shù)據(jù)庫評價RNFL，按4個區(qū)域即上方、下方、鼻側(cè)、顳側(cè)進行數(shù)據(jù)分析，獲得以視盤為中心，掃描直徑3.4mm范圍內(nèi)各個象限RNFL厚度值及全周平均RNFL厚度值。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSSStatistics21.0軟件的單因素方差分析，對一般資料，各組血清肌酐、尿素氮水平，RNFL厚度等參數(shù)進行分析，結(jié)果用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，血清肌酐、尿素氮與各組RNFL厚度采用Person相關(guān)性分析，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、糖尿病病程

NDR組2～12年，平均(6.35±2.60)年；輕中度NPDR組5～20年，平均(11.7.±4.04)年；重度NPDR組7～21年，平均(13.25±4.92)年，3組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=16.59，P<0.05)。組間比較輕中度NPDR組、重度NPDR組均較NDR組病程長(P<0.05)，本研究與WinTinST等[5]研究結(jié)果一致，糖尿病病程是DR的危險因素之一。

二、血糖水平

對照組空腹血糖(4.99±0.77)mmol/L，餐后2h血糖(6.19±0.60)mmol/L；NDR組空腹血糖(6.22±0.71)mmol/L，餐后2h血糖(6.89±0.82)mmol/L；輕中度NPDR組空腹血糖(6.49±0.77)mmol/L，餐后2h血糖(7.22±1.05)mmol/L；重度NPDR組空腹血糖(8.91±2.79)mmol/L，餐后2h血糖(9.87±1.88)mmol/L，4組空腹及餐后2h血糖差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=22.59，P<0.05)、(F=36.28,P<0.05)。組間比較NDR組、輕中度NPDR組、重度NPDR組均較對照組空腹血糖高(P<0.05)，輕中度NPDR組、重度NPDR組較對照組餐后2h血糖升高(P<0.05)，與SheuSJ、RamanR等[6，7]研究結(jié)果一致，血糖控制不良是DR發(fā)生的獨立危險因素。

肌酐、尿素氮值(表1)： 4組血清肌酐、尿素氮水平隨DR嚴(yán)重程度增加而升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=24.84，P<0.05)、(F=16.10，P<0.05)；肌酐值組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，呈逐級遞增趨勢；尿素氮組間兩兩比較，輕中度NPDR組與重度NPDR組差異不大，其余各組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 各組肌酐尿素氮數(shù)值(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

視盤周圍平均及各象限RNFL厚度值(表2)：隨DR嚴(yán)重程度增加，視盤周圍平均RNFL厚度與各象限RNFL厚度均變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。視盤周圍平均RNFL厚度、下方RNFL厚度隨DR嚴(yán)重程度增加逐漸變薄，各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。上方RNFL厚度僅NDR組與對照組無明顯差異，其余各組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。鼻側(cè)、顳側(cè)RNFL厚度均為NDR組與對照組，輕中度NPDR與重度NPDR組無明顯差異，其余各組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 視盤周圍平均及各象限RNFL厚度值(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

肌酐、尿素氮與各組RNFL厚度Person相關(guān)性分析(表3)：肌酐、尿素氮水平與各組RNFL厚度Person相關(guān)性分析結(jié)果如下表，均呈負相關(guān)(P<0.05)。分別選取與肌酐、尿素氮相關(guān)系數(shù)最大的下方RNFL值做如下散點圖及趨勢線(圖1，2)，可見肌酐與下方RNFL對應(yīng)點離趨勢線更密集。

表3 肌酐、尿素氮與各組RNFL厚度Person

相關(guān)性(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)

平均RNFL上方RNFL下方RNFL鼻側(cè)RNFL顳側(cè)RNFL肌酐(r值)-0.63-0.59-0.65-0.25-0.28尿素氮(r值)-0.43-0.35-0.51-0.35-0.25

圖1 肌酐與下方RNFL厚度散點圖及趨勢線

圖2 尿素氮與下方RNFL厚度散點圖及趨勢線

討 論

DR是糖代謝障礙引起的視網(wǎng)膜微血管病變，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明DR也是一種神經(jīng)退行性改變。高血糖引起的一系列代謝異常會增加氧化應(yīng)激，并減少視網(wǎng)膜的神經(jīng)營養(yǎng)支持，這些均會在糖尿病早期引起視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷，促進DR的發(fā)展[8]。RNFL主要由神經(jīng)節(jié)細胞的軸突、Muller細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等成分組成，糖代謝紊亂狀態(tài)下神經(jīng)節(jié)細胞軸突的軸漿運輸阻滯，引起軸突變性、神經(jīng)結(jié)節(jié)脫髓鞘、有髓纖維丟失，最終導(dǎo)致神經(jīng)細胞及末端軸突變性凋亡，RNFL隨之變薄。TyrbergM等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在出現(xiàn)臨床可見的視網(wǎng)膜病變前已有視網(wǎng)膜電圖的異常改變。CarpinetoP[10]等研究結(jié)果表明糖尿病早期出現(xiàn)微血管病變前已有神經(jīng)退行性改變，OCT檢查神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)叢狀層及RNFL厚度均變薄。本研究顯示NDR組平均及下方RNFL厚度較健康對照組變薄，提示糖尿病患者出現(xiàn)DR前已有視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的變性與丟失；隨著DR嚴(yán)重程度的增加，視盤周圍平均RNFL厚度、下方RNFL厚度均逐級變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明RNFL厚度隨著DR的進展不同象限均有降低趨勢，且下方更明顯。四個象限中，NDR組僅下方RNFL厚度變薄，推測可能因為生理狀態(tài)下下方RNFL厚度最厚，需要更多的氧和血供，對缺氧更敏感。

糖尿病患者常并發(fā)慢性腎臟疾病，長期高血糖使腎小球基底膜蛋白糖基化，毛細血管通透性增高，進而引起腎小球器質(zhì)性改變。同為糖尿病的微血管并發(fā)癥，DN與DR在發(fā)病機制上有很多相同之處，如高血糖、多元醇代謝異常、炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激、遺傳因素等。研究發(fā)現(xiàn)四氫葉酸還原酶基因677G/T是DR和DN的共同危險因素[11]。因此，DR與DN之間可能存在某種相關(guān)性，HeF等[3]Meta分析認為DR是診斷和篩查DN的有效指標(biāo)，尤其是PDR。目前腎功能異常檢測指標(biāo)主要有尿蛋白肌酐比值、腎小球濾過率等。已有研究證明尿蛋白肌酐比值增加和腎小球濾過率下降均與2型糖尿病患者發(fā)生DR有關(guān)，且前者相關(guān)性更高[12]。而肌酐水平的變化趨勢對腎功能不全患者具有較高診斷價值，可作為評估預(yù)后的重要指標(biāo)[13]。近來SrivastavK等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RNFL變薄與肌酐、尿素氮水平增高具有相關(guān)性，該研究與本研究結(jié)果一致，肌酐、尿素氮水平與各組RNFL厚度Person相關(guān)性分析均呈負相關(guān)(P<0.05)，其中，肌酐與視盤下方RNFL厚度相關(guān)性最高(r=-0.65，P<0.05)。本研究結(jié)果表明增加的肌酐、尿素氮水平與視盤旁RNFL厚度變薄具有相關(guān)性，因此對糖尿病患者行血生化及OCT測量視盤旁RNFL厚度檢查可作為早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)DR和DN的重要評估指標(biāo)。

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(收稿：2016-05-22)

The correlation between serum creatinine and urea levels and retinal nerve fiber layer thickness in diabetic retinopathy

LiCuiping,ChenSong.ClinicalCollegeofOphthalmology,TianjinMedicalUniversity，TianjinEyeHospital,Tianjin300020,China

Objective Diabetic retinopathy (DR) and diabetic nephropathy (DN) is common microvascular complications of diabetes, and it's important to explore clinical indicators that help early diagnosis. This study was to investigate the correlations between serum creatinine and urea levels and retinal nerve fiber layer (RNFL) thickness in diabetic retinopathy. Methods Sixty type 2 diabetes patients (60 eyes) from 45 to 60 years old were enrolled from Tianjin Eye Hospital between October 2015 and May 2016, and twenty healthy age-matched volunteers (20 eyes) were recruited as control. According to the fundus changes and sodium fluorescein fundus angiography (FFA) patients were divided according to the degree of retinopathy: no DR (NDR;n=20eyes),mildtomoderatenon-proliferativediabeticretinopathy(NPDR;n=20eyes),andsevereNPDR(n=20eyes).Allsubjectsweretestedforfastingserumcreatinineandurea.Parapapillaryretinalnervefiberlayerthicknesswasmeasuredwithspectraldomainopticalcoherencetomography(SD-OCT).ThecorrelationbetweenserumcreatinineandurealevelsandRNFLthicknesswerecomparedforpatientsandhealthysubjects. Results Serum creatinine and urea levels increased in all diabetic patients. Average parapapillary RNFL thickness and RNFL thickness in four quadrants became thinner with the progression of DR and there were significant differences in these levels between patients with different severity of DR (P<0.05).PearsoncorrelationtestshowedthatserumcreatinineandurealevelswerenegativelycorrelatedwithRNFLthickness(P<0.05). Conclusions Serum creatinine and urea levels were negatively correlated with RNFL thickness in diabetic retinopathy.

Serum creatinine; Serum urea; Retinal nerve fiber layer thickness; Diabetic retinopathy; Diabetic nephropathy

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.01.001

300020 天津醫(yī)科大學(xué)眼科臨床學(xué)院 天津市眼科醫(yī)院

陳松(Email:chensong20@hotmail.com)

[臨床眼科雜志，2017，25：1]