張士放，文艷梅，陳紅，曾嘉濤，杜月君，梁宗安

(1四川大學華西醫(yī)院，成都610041；2成都市第二人民醫(yī)院)

肺癌是全球腫瘤疾病中病死率最高的腫瘤疾病之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)的發(fā)生率最高，約占80%以上[1, 2]。腫瘤的復發(fā)和轉移是導致肺癌患者死亡的主要原因。目前研究認為，血管生成是原發(fā)性腫瘤的生長、繁殖和轉移的關鍵環(huán)節(jié)[3]。當腫瘤瘤體體積增大到一定程度時，腫瘤實體組織內部出現(xiàn)組織缺血缺氧，后者可引起促血管生成因子的過量產生和分泌，從而導致腫瘤血管的生成。內源性促血管生成因子中，血管內皮生長因子(VEGF)家族蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的誘導腫瘤新生血管生成最重要的細胞因子。VEGF可以與跨膜受體的酪氨酸激酶即VEGF受體(VEGFR)結合，刺激下游信號傳導，促進內皮細胞的繁殖、有絲分裂、分化、遷移以及新生血管腔的形成[4]。靶向抗血管生成可通過抑制血管的生長，使腫瘤細胞進入休眠狀態(tài)，并誘導其凋亡,已經成為腫瘤生物靶向治療研究的主要方向。根據(jù)腫瘤新生血管形成的機制，目前針對NSCLC的靶向抗血管治療有兩條主要作用途徑：阻止VEGF-VEGFR結合的單抗隆抗體和抑制VEGFR調節(jié)的下游信號通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。本文就肺癌靶向抗血管生成治療的研究進展做一綜述。

1 阻止VEGF-VEGFR結合的NSCLC靶向抗血管生成單克隆抗體

1.1 貝伐單抗(Bevacizumab) 貝伐單抗是首個被美國食品及藥物管理局(FDA)批準的應用于NSCLC的靶向抗血管生成治療藥物。貝伐單抗是第一個重組人源化的抗VEGF單克隆抗體，可以與所有的VEGFR異構體結合，抑制VEGF的生物學活性，從而阻止VEGF與VEGFR-1和VEGFR-2的結合，阻斷腫瘤血管的細胞信號傳導，抑制腫瘤血管新生。2006年美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合一線化療藥物治療中晚期NSCLC。

2010年Reck等[5]的一項多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗(AVAiL試驗)納入了1 043例NSCLC患者，對比兩種劑量的貝伐單抗(7.5或15 mg/kg)聯(lián)合順鉑+吉西他濱的治療效果，發(fā)現(xiàn)無論是高劑量還是低劑量貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療，患者的無進展生存期(PFS)均高于單用順鉑+吉西他濱化療藥物組，貝伐單抗聯(lián)用組可以提高患者反應率(ORR)，但總生存期(OS)在貝伐單抗聯(lián)用組無明顯改善?；谝陨涎芯浚惙慰贡慌鷾视糜谥委煼趋[癌非小細胞肺癌(nsNSCLC)。

貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞在nsNSCLC患者的持續(xù)維持治療中的療效仍有爭議。2014年Barlesi等[6,7]進行了隨機對照、Ⅲ期臨床試驗(AVAPERL試驗)，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞較單用貝伐單抗能顯著延長nsNSCLC患者的PFS，患者耐受性良好，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持化療在一定程度上提高了OS。而另一項隨機對照、Ⅲ期臨床試驗(Point Break試驗)[8]研究中，分別采用培美曲塞、卡鉑、貝伐單抗聯(lián)合(PemCBev)和紫杉醇、卡鉑、貝伐單抗聯(lián)合(PacCBev)治療939例ⅢB期或Ⅳ期nsNSCLC患者，發(fā)現(xiàn)兩種聯(lián)合治療方式對患者的OS和ORR無統(tǒng)計學差異，但PemCBev治療較PacCBev治療能顯著提高患者的PFS；而在藥物安全性方面，PemCBev患者發(fā)生中性粒細胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、感覺神經病變和禿頭癥發(fā)病率低于PaCBev，但藥物相關性貧血、血小板減少癥、疲勞發(fā)病率高于PaCBev組；兩組的生存質量(QoL)改善無差異[9]。2015年Zinner等[10]的Ⅳ期臨床試驗(PRONOUNCE試驗)發(fā)現(xiàn)，PacCBev和PemC治療對Ⅳ期nsNSLCL患者的PFS、OS、ORR均無明顯差異，PacCBev組中性粒細胞減少癥、感覺神經病變、神經毒性和禿頭癥發(fā)病率高，而藥物相關性貧血、血小板減少癥發(fā)病率低于PemC組。然而，以上關于貝伐單抗聯(lián)合治療的試驗中，尚不清楚聯(lián)合治療帶來的有益效果是由于聯(lián)合使用降低了化療的細胞毒性，或是貝伐單抗有其他的有益療效。

此外，貝伐單抗還可以用于表皮生長因子受體(EGFR)突變NSCLC患者的治療[11]。貝伐單抗聯(lián)合鉑類化療能有效提高T790M突變型NSCLC患者的ORR和平均生存時間[12]。另外，2014年Seto等[13]的臨床研究中納入152例ⅢB/Ⅳ期EGFR突變NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼治療較單用埃羅替尼能獲得更高的PFS，患者耐受性良好，兩組不良反應率無差異。近期一項Ⅱ期臨床研究BELIEF(NCT01562028)研究納入了109例EGFR突變的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼治療組患者的平均PFS為13.6月，其中T790M耐藥基因突變型NSCLC患者平均PFS時間為15.4月。目前正在進行的另兩項臨床研究BEVERLY(EudraCT number)[14]和ACCRU(NCT01532089)研究分別以歐洲和美國EGFR突變NSCLC患者為研究對象，觀察貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼的治療效果，結果有待報道。

1.2 雷莫蘆單抗(Ramucirumab) 雷莫蘆單抗是人源化IgG1單克隆抗體。與貝伐單抗不同的是，雷莫蘆單抗與細胞外VEGFR-2片段結合，拮抗VEGF與VEGFR2的結合，從而抑制新生血管的形成、繁殖和遷移。2015年Doebele等[15]隨機、開放性、Ⅱ期臨床試驗評價了雷莫蘆單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療作為一線治療藥物治療nsNSCLC患者的療效，發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗聯(lián)合治療并沒有明顯延長患者的PFS。因此，雷莫蘆單抗作為一線治療藥物，其效果可能并不理想，但該試驗結果為后期雷莫蘆單抗聯(lián)合治療作為二線治療藥物奠定了基礎。

在多中心、隨機對照、Ⅲ期臨床REVEL試驗[16]中，1 253例鱗癌和非鱗癌NSCLC患者被納入，研究將雷莫蘆單抗聯(lián)合或不聯(lián)合多西他賽作為二線治療藥物的應用效果。結果發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗和多西他賽聯(lián)用使鱗癌和非鱗癌NSCLC患者獲益相似，雷莫蘆單抗聯(lián)用較單用多西他賽能明顯改善患者的OS，其主要的不良反應有發(fā)熱性中性粒細胞減少、疲勞、白細胞減少和高血壓。鑒于以上試驗結果，雷莫蘆單抗成為第一個被美國FDA批準可同時用于鱗癌和非鱗癌NSCLC患者中的抗血管生成藥物[17]。

2 抑制酪氨酸激酶的NSCLC靶向抗血管生成藥物

與相對毒性化療藥物相比，酪氨酸激酶抑制劑具有良好的口服生物利用度和相對較低的毒性作用。但酪氨酸激酶抑制劑在晚期NSCLC患者治療中的有效性和安全性飽受爭議。

2.1 索拉菲尼(Sorafenib) 索拉菲尼是被應用于NSCLC的首個TKIs制劑。2016年的一項小樣本的Ⅱ期臨床試驗KCSG-0806[18]中，采用索拉菲尼聯(lián)合埃羅替尼治療46例伴或不伴EGFR突變型的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用索拉菲尼后，EGFR突變型NSCLC患者的ORR、疾病控制率(DCR)均明顯高于不伴EGFR突變型NSCLC患者。另一項Ⅲ期臨床試驗(MISSION試驗)[19]發(fā)現(xiàn)，單用索拉菲尼不僅能提高EGFR突變NSCLC患者的OS、PFS，同時還提高了鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)突變患者的PFS，盡管KRAS突變患者的OS無明顯差異。此外，在2016年的BATTLE-2試驗[20]中，索拉菲尼治療KRAS突變患者的DCR高于無KRAS突變的患者。以上研究結果提示，索拉菲尼作為一線藥物，治療EGFR突變或KRAS突變的NSCLC可能均有益，但長期有效性亟待臨床研究證實。

2.2 利尼伐尼(Linifanib) 利尼伐尼是一種新型有效的ATP競爭性VEGFR/PDGFR抑制劑，作用于激酶插入區(qū)受體(KDR)、細胞集落刺激因子-1受體(CSF-1R)，F(xiàn)ms樣酪氨酸激酶-1/3(Flt-1/3)和血小板來源生長因子受體β(PDGFRβ)。2015年Ramalingam等[21]研究采用不同劑量利尼伐尼(7.5和12.5 mg/d)聯(lián)合或不聯(lián)合“卡鉑+紫杉醇”(CP)治療138例ⅢB/Ⅳ期nsNSCLC患者，發(fā)現(xiàn)與單用CP組相比，利尼伐尼聯(lián)合CP治療并沒有提高患者的OS，此外，利尼伐尼聯(lián)用治療還增加了藥物的毒性。因此，利尼伐尼的治療效果并不理想。

2.3 尼達尼布(Nintedanib) 在TKIs制劑中，目前比較有吸引力的是尼達尼布。尼達尼布是一種潛在的抗VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑，同時也是一種成纖維生長因子受體(FGFR)和PDGFRα/ β活性抑制劑。2014年美國FDA批準尼達尼布用于治療特發(fā)性肺纖維化，而在NSCLC疾病領域中，尼達尼布也有一定的潛力。Reck等[22]的一項隨機對照、多中心、Ⅲ期LUME-Lung 1臨床試驗納入1 314例ⅢB/Ⅳ期復發(fā)的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)尼達布尼聯(lián)合多西他賽作為二線治療方案較單用多西他賽明顯延長患者的PFS。另一個預先劃分亞群的研究顯示，尼達布尼聯(lián)合多西他賽能明顯提高腺癌患者OS。目前，尼達布尼已獲準在腺癌NSCLC患者的二線治療中應用。

綜上所述，靶向抗血管生成治療能夠抑制腫瘤內新生毛細血管的生成，從而抑制腫瘤細胞的增殖，達到抗腫瘤的目的。貝伐單抗和雷莫蘆單抗聯(lián)合標準化療被證明可以改善NSCLC患者的OS、PFS，對于預期生存壽命短的患者有重要的臨床意義；而血管生成的小分子抑制劑改善NSCLC患者的OS并不明顯，尚需更進一步的研究。