談藝，羅義，許海燕，楊婧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院，北京 110112)

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清HGF、MPO水平變化及意義

談藝，羅義，許海燕，楊婧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院，北京 110112)

目的探討睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者血清肝細胞生長因子(HGF)、髓過氧化物酶(MPO)水平變化及其臨床意義。方法選擇103例OSAHS患者為觀察組，52例體檢健康的志愿者為對照組。采用ELISA法檢測兩組血清HGF、MPO水平；采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀檢測觀察組夜間最低血氧飽和度(LSaO2)和睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)，根據(jù)AHI評價病情，比較觀察組不同病情患者血清HGF、MPO水平；采用ELISA法檢測觀察組血清TNF-α、IL-8和IL-6，采用CT掃描測算觀察組氣管壁厚度比(T/D)，分析觀察組LSaO2、AHI、T/D及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平與血清HGF、MPO水平的關(guān)系。結(jié)果觀察組、對照組血清HGF水平分別為(632.41±102.64)、(462.63±79.21)pg/mL，MPO水平分別為(19.35±4.23)、(8.12±2.16)ng/mg，兩組比較P均<0.05。觀察組按AHI評價病情為重度22例、中度38例、輕度43例。觀察組輕、中、重度患者血清HGF水平分別為(502.81±86.26)、(630.52±99.53)、(725.18±115.26)pg/mL，MPO水平分別為(10.56±2.97)、(19.02±4.06)、(25.62±5.19)ng/mg；觀察組重度患者血清HGF、MPO水平均高于中度及輕度患者，中度患者高于輕度患者(P均<0.05)。觀察組LSaO2為(80.05±4.73)%，AHI為25.32±5.19，T/D為0.29±0.18，血清TNF-α為(8.01±2.15)μg/L，IL-8為(2.31±0.65)μg/L，IL-6為(1.86±0.57)μg/L。觀察組血清HGF、MPO水平與LSaO2均呈負相關(guān)(r分別為-0.693、-0.721，P均<0.05)，與AHI(r分別為0.702、0.733，P均<0.05)及血清TNF-α(r分別為0.715、0.708，P均<0.05)、IL-8(r分別為0.698、0.714，P均<0.05)、IL-6(r分別為0.719、0.726，P均<0.05)均呈正相關(guān)，與T/D均無關(guān)(P均>0.05)。結(jié)論OSAHS患者血清HGF、MPO水平均升高；血清HGF、MPO檢測有助于判斷OSAHS患者的病情。

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；肝細胞生長因子；髓過氧化物酶

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的病死率超過10%，全世界范圍內(nèi)每天約有3 000例死于OSAHS[1,2]。OSAHS的臨床診斷標準比較復(fù)雜[3]，目前臨床上尚無簡單有效的可用于OSAHS診斷和患者病情判斷的血清學(xué)標志物[4,5]。肝細胞生長因子(HGF)是由間質(zhì)細胞分泌的肝素結(jié)合糖蛋白，反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)[6,7]。髓過氧化物酶(MPO)是由活化的中性粒細胞分泌的血色素蛋白，與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，并可用于其病情判斷[8]。本研究觀察了OSAHS患者血清HGF、MPO水平變化，并探討其與患者病情的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年11月～2016年12月我院耳鼻喉科收治的OSAHS患者103例為觀察組，患者均存在夜間鼾聲大和白天精神差等癥狀，且均經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀確診。納入標準：①年齡>20歲；②臨床資料完整，患者依從性高。排除標準：①合并多種急慢性炎癥反應(yīng)；②合并心、肝、腎等重大臟器病變；③合并血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾?。虎苋虢M前1個月服用阿司匹林或環(huán)氧化酶-2抑制劑；⑤同時參加其他的研究項目。其中男75例，女28例；年齡32～68(47.62±3.27)歲；BMI 19.83～24.08(22.07±1.52)kg/m2；病程1～3(2.05±0.75)a。另選同期于我院進行體檢的健康志愿者52例為對照組，男38例，女14例；年齡30～68(47.43±3.15)歲；BMI 19.71～24.02(22.01±1.45)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI均具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 血清HGF、MPO檢測 采用ELISA法。抽取兩組受試者空腹肘靜脈血4 mL，置于未涂有肝素鈉的采血管中，室溫靜置20 min，3 500 r/min離心10 min，離心半徑3 cm，分離上清液即得血清，置于-80 ℃冰箱中備用待測。采用ELISA法檢測血清HGF、MPO，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

1.3 觀察組睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)測算 觀察組采用美國偉康國際公司生產(chǎn)的Alice 4多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀，從晚上22時開始，檢查時間不低于8 h，于次日清晨7時拆除儀器，記錄AHI。在進行檢查前2 d內(nèi)，禁止服用鎮(zhèn)靜藥物、濃茶、酒等。根據(jù)AHI評價病情：AHI>30為重度， 15～29為中度，5～14為輕度。比較觀察組不同病情患者血清HGF、MPO水平。

1.4 觀察組夜間最低血氧飽和度(LSaO2)、氣管壁厚度比(T/D)及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平檢測 ①LSaO2測算：參照1.3的方法采用美國偉康國際公司生產(chǎn)的Alice 4多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀記錄觀察組LSaO2。②T/D：觀察組進行CT掃描，掃描范圍從肺尖至肺底(層厚為1.25 mm，層距為10 mm)，在氣管隆突上選擇四個位置，能夠清晰地顯示支氣管橫截面的支氣管，并分別測量其外徑(D)和內(nèi)徑(L)，計算氣管壁厚度(T)=(D-L)/2，T/D=(D-L)/2D。③血清IL-6、IL-8、TNF-α水平：參照1.2的方法檢測觀察組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平。分析觀察組LSaO2、AHI、T/D及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平與血清HGF、MPO水平的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HGF、MPO水平比較 觀察組、對照組血清HGF水平分別為(632.41±102.64)、(462.63±79.21)pg/mL，MPO水平分別為(19.35±4.23)、(8.12±2.16)ng/mg，兩組比較P均<0.05。

2.2 觀察組不同病情患者血清HGF、MPO水平比較 觀察組根據(jù)AHI評價病情為重度22例，中度38例，輕度43例。觀察組輕、中、重度患者血清HGF水平分別為(502.81±86.26)、(630.52±99.53)、(725.18±115.26)pg/mL，MPO水平分別為(10.56±2.97)、(19.02±4.06)、(25.62±5.19)ng/mg；觀察組重度患者血清HGF、MPO水平均高于中度及輕度患者，中度患者均高于輕度患者(P均<0.05)。

2.3 觀察組血清HGF、MPO水平與LSaO2、AHI、T/D及血清TNF-α、IL-8、IL-6的關(guān)系 觀察組LSaO2為(80.05±4.73)%，AHI為25.32±5.19，T/D為0.29±0.18，血清TNF-α為(8.01±2.15)μg/L，IL-8為(2.31±0.65)μg/L，IL-6為(1.86±0.57)μg/L。觀察組血清HGF、MPO水平與LSaO2均呈負相關(guān)(r分別為-0.693、-0.721，P均<0.05)，與AHI(r分別為0.702、0.733，P均<0.05)及血清TNF-α(r分別為0.715、0.708，P均<0.05)、IL-8(r分別為0.698、0.714，P均<0.05)、IL-6(r分別為0.719、0.726，P均<0.05)水平均呈正相關(guān)，與T/D均無關(guān)(P均>0.05)。

3 討論

OSAHS導(dǎo)致的氣道炎癥是目前研究熱點之一[9]。OSAHS的臨床癥狀與心血管疾病的早期癥狀相似，給臨床診斷造成困難[1]。OSAHS患者合并發(fā)生心血管疾病的重要機制為氣道在睡眠過程中長期處于塌陷狀態(tài)，并且容易出現(xiàn)呼吸暫停和過度氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時出現(xiàn)白天精神不佳，甚至導(dǎo)致心臟和腎臟等多臟器損傷[10,11]。血管內(nèi)皮損傷在OSAHS患者合并心血管疾病的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，內(nèi)皮細胞一旦損傷，使得內(nèi)膜下堆積大量的異常脂質(zhì)，誘發(fā)冠心病和中風(fēng)等疾病。其發(fā)生機制可能為夜間長期缺氧導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)被激活，大量的活性氧上調(diào)血管內(nèi)皮細胞黏附因子的親和力，從而損傷內(nèi)皮細胞[6,12]。

HGF具有多種生物活性，主要由間質(zhì)細胞分泌，由728個氨基酸組成，是由α鏈和β鏈組成的異二聚體[13]。HGF最初是從血小板分離到的，在皮膚、脾、肺、腎等臟器均有表達，參與心臟的病理過程，可能是治療心臟疾病的潛在靶點[14]。MPO是體內(nèi)常見的過氧化物酶，參與心腦血管疾病的炎癥反應(yīng)。機體在病理狀態(tài)下，MPO誘發(fā)過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使血管發(fā)生炎癥反應(yīng)，進而導(dǎo)致局部或全身炎癥反應(yīng)，從而發(fā)生心血管疾病[1]。外周血中MPO水平能夠有效反映機體炎癥因子水平，還可以準確預(yù)測心血管疾病的不同階段，并且血清MPO水平升高早于其他指標變化[15]。血清HGF和MPO水平與炎癥反應(yīng)均密切相關(guān)。TNF-α具有多種生物活性，抑制腫瘤細胞增殖的同時，還可以介導(dǎo)其他炎癥因子的產(chǎn)生；IL-6是OSAHS患者的前炎性因子，與睡眠呼吸參數(shù)密切聯(lián)系；IL-8作為趨化因子家族成員之一，可激活炎癥反應(yīng)過程中的中性粒細胞，形成氧化代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致神經(jīng)組織的炎癥反應(yīng)[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清HGF、MPO均明顯高于對照組，說明OSAHS患者血清HGF、MPO水平升高。重度OSAHS患者血清HGF、MPO水平高于中度OSAHS患者，中度OSAHS患者高于輕度OSAHS患者，說明檢測血清HGF、MPO有助于判斷OSAHS患者病情。觀察組血清HGF、MPO水平均與LSaO2呈負相關(guān)，與AHI及血清TNF-α、IL-8、IL-6水平均呈正相關(guān)，進一步提示血清HGF、MPO是反映OSAHS患者病情變化的血清標志物。OSAHS患者體內(nèi)存在炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，可誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷。心血管疾病患者的內(nèi)皮功能損傷后，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致血管中HGF水平下降，其他遠端氣管HGF水平代償性增加；另外高血壓患者體內(nèi)的氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)大量炎癥因子產(chǎn)生，從而刺激骨髓祖細胞和單核細胞HGF表達，血清HGF水平嚴重影響高血壓患者內(nèi)皮功能不全，從而反映內(nèi)皮細胞的損傷程度[17,18]。HGF作為公認的抗纖維因子，可促進肺部成肌纖維細胞凋亡，在一定程度上抑制心肌加厚過程中膠原量的增加，HGF與受體c-Met特異性結(jié)合后，激活相關(guān)信號通路后促使血管內(nèi)皮細胞增殖，從而促進心血管生成，同時上調(diào)促血管因子[13,14]。HGF不僅具有促進內(nèi)皮細胞增殖和抑制凋亡的作用，而且能夠下調(diào)血管內(nèi)皮素及黏附因子表達，提高NO分泌，加速損傷內(nèi)皮細胞的修復(fù)速度，從而發(fā)揮保護內(nèi)皮細胞的作用[19]。MPO通過吞噬細胞中氯離子和過氧化氫下形成HOCl，通過產(chǎn)生氧自由基殺傷微生物，并且釋放到細胞外，同時影響氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)而參與心腦血管疾病[6]。本研究結(jié)果顯示，OSAHS患者血清HGF和MPO水平與T/D無關(guān)，這可能是樣本選擇偏倚或樣本量過少造成的，今后需要擴大樣本量深入研究。

綜上所述，OSAHS患者血清HGF、MPO水平均升高；血清HGF、MPO檢測有助于判斷OSAHS患者的病情。

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北京市自然科學(xué)基金面上項目(7172089)。

羅義(E-mail: luoyi1968@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.44.024

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B

1002-266X(2017)44-0075-03

2017-09-18)