徐良棟，王曉軍，王藝丹，叢曉，申曉倩，胡和生，閆素華，郝恩魁

臨床研究

慢性心力衰竭患者8年生存的腎功能相關(guān)指標(biāo)影響因素分析

徐良棟，王曉軍*，王藝丹，叢曉，申曉倩，胡和生，閆素華，郝恩魁

目的： 采用血清腎功能相關(guān)參數(shù)及臨床基線分析預(yù)測(cè)慢性心力衰竭（心衰）患者8年生存風(fēng)險(xiǎn)。

心力衰竭；腎功能試驗(yàn)；存活率

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:245.)

隨著人口老齡化和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展心力衰竭（心衰）患者的壽命延長，人數(shù)也不斷增加。而心衰患者的死亡率仍然居高不下[1]。目前已有多項(xiàng)研究涉及心衰預(yù)后，研究認(rèn)為超聲心動(dòng)圖參數(shù)與心血管疾病預(yù)后呈較好相關(guān)性，且可預(yù)測(cè)心血管事件并能對(duì)心衰患者病情進(jìn)行危險(xiǎn)分層[2,3]；而超聲心動(dòng)圖操作受技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)及經(jīng)濟(jì)水平等因素影響不易廣泛推廣。腎臟功能在心衰患者發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[4，5]，心排血量功能障礙，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，可進(jìn)一步引起腎功能障礙及體內(nèi)水電解質(zhì)代謝障礙，進(jìn)一步加重心臟功能不全。對(duì)于慢性心衰患者，腎小球?yàn)V過率、腎功能及電解質(zhì)參數(shù)是常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，方便檢測(cè)，并可作為預(yù)測(cè)、制訂治療方案的重要依據(jù)。本研究旨在采用血清腎功能相關(guān)參數(shù)分析和預(yù)測(cè)慢心衰患者8年內(nèi)的生存分析風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料和方法

選取自2006-04 至 2009-11在我院因慢性心衰急性發(fā)作入院,隨訪至2014-06-30的慢性心衰患者 293 例，其中男性 179 例 （61.1%） ，女性114例（38.9%），平均年齡 （71.15±10.95） 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 患者因心衰急性發(fā)作入院，符合典型的心衰的主要癥狀及體征； （2）經(jīng)常規(guī)血液生化、超聲心動(dòng)圖檢查，且心臟功能存在舒張或收縮功能不全；（3）診斷為缺血性心肌病或擴(kuò)張性心肌病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）應(yīng)激性心肌病、圍產(chǎn)期心肌病、心肌炎、先天性心臟病、酒精性心肌病和慢性阻塞性肺疾??；（2）急性腎-心綜合征（CRS Ⅲ型）、 慢性腎-心綜合征（CRS Ⅳ型）、繼發(fā)性CRS（CRSⅤ型）；（3）各種原發(fā)性腎臟疾病。293 例患者入院后24 h內(nèi)行腎功能、電解質(zhì)檢驗(yàn)，應(yīng)用改良MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率，并對(duì)患者行血壓及超聲心動(dòng)圖檢查，獲取患者臨床基線參數(shù)（包括左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、血壓及心率），并根據(jù)最終隨訪生存、死亡結(jié)果進(jìn)行分組。

方法：根據(jù)美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)2005心衰診斷與治療指南為治療方案。（1）院內(nèi)治療： 以利尿類、強(qiáng)心苷類、血管活性藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑 （ARB）[血肌酐水平明顯升高（＞ 225 μmol / L ）或高血鉀 （＞ 5.5 mmol /L）等患者停用] 、β 受體阻滯劑和螺內(nèi)酯等藥物為主，同時(shí)配合支持療法。（2）院外治療： 以口服藥物為主，如西地蘭、呋塞米片、螺內(nèi)酯、ACEI/ARB類[血肌酐水平明顯升高（＞ 225 μmol / L ）或高血鉀 （＞ 5.5 mmol /L）等患者停用]及β 受體阻滯劑等。治療1～2個(gè)月門診復(fù)查。

隨訪：293 例患者隨訪至2014-06-30。通過門診、入院和電話訪談進(jìn)行隨訪，每6個(gè)月在門診或電話聯(lián)系后進(jìn)行評(píng)估，以患者全因死亡為研究終點(diǎn)，連續(xù)隨訪患者 8年。使用生存分析法對(duì)患者進(jìn)行8年內(nèi)全因死亡分析。按照隨訪結(jié)果將患者分為存活組（107例）和死亡組（186例）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用95%可信區(qū)間表示； 組間差異性比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用 Cox 回歸分析8年內(nèi)患者全因死亡，時(shí)間為因變量，其他因素為協(xié)變量，應(yīng)用向前逐步法篩選協(xié)變量。

2 結(jié)果

293例慢性心衰患者8年內(nèi)存活組、死亡組中各參數(shù)比較（表 1）：本研究以患者8年內(nèi)全因死亡為自變量，其他因素為因變量，分別進(jìn)行比較均值分析，顯示結(jié)果：與存活組比較，死亡組患者的左心室舒張末期內(nèi)徑、尿素氮、肌酐及尿酸升高，而左心室射血分?jǐn)?shù)、心率、腎小球?yàn)V過率、血鈉及血鈣降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

Cox 回歸分析結(jié)果：本研究以患者8年內(nèi)全因死亡生存時(shí)間為因變量，其他因素為協(xié)變量，采用向前逐步法篩選協(xié)變量，分別進(jìn)行單因素、多因素分析結(jié)果：（1）利用單因素分析發(fā)現(xiàn)，左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、腎小球?yàn)V過率、尿素氮、肌酐、尿酸、血鈉、血鈣、血磷對(duì)慢性心衰患者 8年內(nèi)生存分析風(fēng)險(xiǎn)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值（表 2）。而心率、收縮壓、舒張壓、陰離子間隙、血鉀、血氯對(duì)慢性心衰患者8年內(nèi)全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值并不高。（2）利用多因素分析發(fā)現(xiàn)（表 2）：左心室舒張末期內(nèi)徑、腎小球?yàn)V過率及血鈉對(duì)慢性心衰患者8年內(nèi)生存分析風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值最大（P均＜0.001），其次為血鈣（P＜0.01）。

表1 293例慢性心衰患者8年內(nèi)存活組、死亡組中各參數(shù)比較

表1 293例慢性心衰患者8年內(nèi)存活組、死亡組中各參數(shù)比較

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表2 293例慢性心衰患者生存分析風(fēng)險(xiǎn)的單因素、多因素分析結(jié)果

3 討論

慢性心衰患者的心臟功能和腎臟功能之間有很多重要的相互作用，腎功能減退與心衰患者的死亡率的增加相關(guān)[6、7]；患者腎功能不全可影響血鈉、血鉀、血鈣、血磷等電解質(zhì)和水的代謝，利用腎功能的參數(shù)如尿素氮、肌酐、尿酸及腎小球?yàn)V過率等指標(biāo)可以對(duì)慢性心衰患者進(jìn)行腎功能及水電解質(zhì)代謝的評(píng)估，且對(duì)慢性心衰患者生存的預(yù)測(cè)價(jià)值尤為重要。

腎小球?yàn)V過率是衡量腎功能的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)慢性心衰患者腎小球?yàn)V過率降低與其8年內(nèi)死亡預(yù)后增加有明顯相關(guān)性，腎小球?yàn)V過率指標(biāo)評(píng)價(jià)慢性心衰患者8年生存率優(yōu)于其他腎臟功能指標(biāo)。這與一些大型的臨床研究結(jié)果是相一致；其中一項(xiàng)納入了超過80 000例心衰患者的研究提供了關(guān)于腎功能惡化和死亡率之間關(guān)系的最佳數(shù)據(jù)，經(jīng)過1年或以上的隨訪，據(jù)估計(jì)，腎小球?yàn)V過率每下降10 ml/min，死亡率增加約15%[8]。主要病理機(jī)制認(rèn)為是：（1）心衰患者加重時(shí)，可導(dǎo)致一系列的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，心臟輸出量減少，腎血流灌注不足，另外，心衰后交感神經(jīng)興奮，腎入球小動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過率下降； （2）當(dāng)腎小球?yàn)V過率降低，電解質(zhì)和體液失衡，加重了心臟負(fù)荷，另外同時(shí)可過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （RASS系統(tǒng)），進(jìn)一步惡化心臟功能。

尿素氮、肌酐、尿酸是評(píng)價(jià)患者腎臟功能的常用指標(biāo)，本研究多變量的單因素分析中發(fā)現(xiàn)尿素氮、肌酐、尿酸增加，且與慢性心衰患者8年生存時(shí)間存在相關(guān)性，這是因?yàn)樵谛乃セ颊咧凶陨砩窠?jīng)體液調(diào)節(jié)失衡、腎灌注減少及腎靜脈壓力增高，導(dǎo)致尿素氮、肌酐、尿酸的代謝障礙引起。但是應(yīng)用尿素氮、肌酐、尿酸評(píng)價(jià)患者腎臟功能具有一定的局限性，因?yàn)槠洳粌H受到腎臟功能不全的影響，同時(shí)也容易受到飲食、生活習(xí)慣、性別及年齡等因素影響，尤其為尿酸。歐美多個(gè)大型臨床研究表明，高尿酸血癥和體內(nèi)多種代謝紊亂疾病如代謝綜合征、高血壓、冠心病、糖尿病及周圍血管疾病等并存[9]；認(rèn)為未加校正的綜合分析心衰患者尿素氮、尿酸的生存分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在慢性心衰患者中常伴發(fā)水電解質(zhì)代謝紊亂，主要是由于不能抑制抗利尿激素（ADH）的分泌造成腎臟水排泄功能受損引起[10]。本研究發(fā)現(xiàn)患者血鈉水平降低是預(yù)測(cè)慢性心衰患者8年生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素，具備較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。這與現(xiàn)在很多研究是相一致的，同時(shí)血鈉也是多種心衰模型的重要預(yù)測(cè)因素，如西雅圖模型、ESCAPE模型、EFFECT模型；并且與2016 歐洲心血管病急、慢性心衰診治指南關(guān)于血管加壓素受體拮抗劑（托伐普坦）治療心衰改善預(yù)后是相一致的[11]?？紤]主要機(jī)制如下：（1）神經(jīng)內(nèi)分泌激活，心衰時(shí)ADH分泌增加；腎灌注減少；渴感增加，使得水?dāng)z入增加。因此心衰患者不斷加重并出現(xiàn)伴隨性低鈉血癥。（2）鈉攝入量減少。（3）利尿劑的長期大量應(yīng)用。

本研究發(fā)現(xiàn)慢性心衰患者的血鈣水平降低與其8年生存分析呈明顯相關(guān)關(guān)系。曾有文獻(xiàn)報(bào)道重度的低鈣血癥與心衰預(yù)后不良有關(guān)[12]?？紤]原因主要如下：（1）腎臟功能不全可影響血鈣的代謝，同時(shí)腎臟功能不全患者由于腎臟結(jié)構(gòu)和功能被破壞，普遍存在維生素D缺乏，加重患者血鈣水平的降低。（2）袢利尿劑增加鈣排泄。袢利尿劑的長期使用，能減少鈣的重吸收，從而增加鈣排泄。（3）血清白蛋白降低可引起血鈣水平下降。

本研究發(fā)現(xiàn)臨床基線參數(shù)中左心室舒張末期內(nèi)徑對(duì)慢性心衰患者8年內(nèi)生存分析有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，而左心室射血分?jǐn)?shù)、心率、血壓對(duì)其預(yù)測(cè)價(jià)值不大。國外也有大量臨床研究認(rèn)為左心室舒張末期內(nèi)徑參數(shù)對(duì)心衰長期預(yù)后有很好預(yù)測(cè)意義[13]，然而左心室射血分?jǐn)?shù)對(duì)慢性心衰患者整體的預(yù)后預(yù)測(cè)并不十分敏感[14]?？傊呐K超聲指標(biāo)和腎臟功能指標(biāo)是慢性心衰患者二個(gè)不同的評(píng)價(jià)體系，既往超聲指標(biāo)應(yīng)用研究較多，本研究發(fā)現(xiàn)腎臟功能指標(biāo)也具有較好的預(yù)后評(píng)價(jià)作用。

然而，腎小球?yàn)V過率、尿素氮、肌酐、尿酸、血鈉、血鉀、血氯、血鈣、陰離子間隙、血磷均是腎臟功能相關(guān)的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，本研究證實(shí)，左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、腎小球?yàn)V過率、尿素氮、肌酐、尿酸、血鈉、血鈣、血磷均為慢性心衰患者8 年內(nèi)生存分析的預(yù)測(cè)指標(biāo)，進(jìn)一步 Cox分析顯示左心室舒張末期內(nèi)徑、腎小球?yàn)V過率、血鈉、血鈣為預(yù)測(cè) 慢性心衰患者8 年內(nèi)生存分析的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相比超聲心動(dòng)圖，腎功能相關(guān)指標(biāo)更容易在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)門急診患者中推廣，更方便、有利對(duì)慢性心衰患者生存預(yù)后的改善及早期生存評(píng)估。

本研究的局限性：（1）本研究并不是前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，作為臨床病例研究，更大樣本的多中心研究更能科學(xué)說明問題。 （2）本研究中腎小球?yàn)V過率參數(shù)與血清肌酐參數(shù)存在多重共線性關(guān)系，為防止影響分析結(jié)果的失真，在多因素分析中排除了血清肌酐參數(shù)的納入。（3）本研究未將B型利鈉肽等參數(shù)列為分析指標(biāo)，因?yàn)樗鼈儾皇桥R床基線參數(shù)和腎功能相關(guān)參數(shù)，最新心衰指南和一些研究也認(rèn)為它們單獨(dú)作為臨床評(píng)估參數(shù)存在局限性[15]。

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Analysis for Renal Function Related Influencing Factors on 8-year Survival in Chronic Heart Failure Patients

XU Liang-dong, WANG Xiao-jun, WANG Yi-dan, CONG Xiao, SHEN Xiao-qian, HU He-sheng, YAN Su-hua, HAO En-kui. Weifang Medical College, Weifang (261053), Shandong, China

HAO En-kui, Email: haoenkui@sdu.edu.cn

Objective: To assess blood levels of renal function related influencing factors with baseline clinical parameters for predicting the risk of 8-year survival in patients with chronic heart failure (CHF).Methods: A total of 293 CHF patients admitted in our hospital from 2006-07 to 2009-11 were enrolled. The patients were followed-up until 2014-6-30, the end point was death. According to followed-up results, they were divided into 2 groups: Survival group,n=107 and Death group,n=186. All patients received routine renal function and electrolytes examination including blood levels of urea nitrogen, creatinine, uric acid, sodium, potassium, chloride, calcium, anion gap and phosphorus; GFR was calculated by MDRD formula. Baseline clinical parameters as left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF) were measured by echocardiography; blood pressure (BP) and heart rate (HR) were recorded. The risk factors for 8-year survival in CHF patients were analyzed.Results: Compared with Survival group, Death group had increased LVEDD, urea nitrogen, creatinine and uric acid, while decreased LVEF, HR, GFR, blood sodium and calcium, allP＜0.05. Univariate analysis indicated that LVEDD, LVEF, GFR, urea nitrogen, creatinine, uric acid, blood sodium, calcium and phosphorus had the better predictive value for the risk of 8-year survival in CHF patients, allP＜0.05. Multivariate analysis presented that LVEDD, GFR and blood sodium had thehighest predictive value for the risk of 8-year survival, allP＜0.001; the next one was blood calcium,P＜0.01.Conclusion: LVEDD, GFR, blood sodium and calcium were the independent predictors for the risk of 8-year survival in CHF patients.

Heart Failure; Renal function test; Survival rate

2016-06-27）

（編輯：梅平）

2014 年山東省科技發(fā)展計(jì)劃（2014GSF118187）

261053 山東省濰坊市，濰坊醫(yī)學(xué)院 ( 徐良棟 ) ；山東省千佛山醫(yī)院 心內(nèi)科（王曉軍、王藝丹、胡和生、閆素華、郝恩魁）；濟(jì)南市中心醫(yī)院 心內(nèi)科（叢曉）； 煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院 神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室（申曉倩）

徐良棟 碩士研究生 研究方向?yàn)樾牧λソ哐芯?Email：xuliangdong1987@foxmail.com 通訊作者：郝恩魁 Email: haoenkui@sdu.edu.cn*王曉軍為共同第一作者

R541.4

A

1000-3614（2017）03-0245-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.03.009

方法： 入選我院 2006-07至 2009-11 期間在我院因慢性心衰急性發(fā)作入院,并隨訪至2014-06-30（以患者隨訪期間內(nèi)死亡為該研究的終點(diǎn)）的患者 293 例。均接受常規(guī)腎功能、電解質(zhì)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)參數(shù)包括尿素氮、肌酐、尿酸、血鈉、血鉀、血氯、血鈣、陰離子間隙和血磷指標(biāo)，應(yīng)用改良MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率，并對(duì)患者行血壓及彩色超聲心動(dòng)圖檢查，獲取患者臨床基線參數(shù)（包括左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、血壓及心率），并對(duì)以上15項(xiàng)參數(shù)結(jié)果分組［按照隨訪結(jié)果將患者分為存活組（107例）和死亡組（186例）］，對(duì)慢性心衰患者進(jìn)行8年內(nèi)生存分析。

結(jié)果：與存活組比較，死亡組患者的左心室舒張末期內(nèi)徑、尿素氮、肌酐及尿酸升高，而左心室射血分?jǐn)?shù)、心率、腎小球?yàn)V過率、血鈉及血鈣降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、腎小球?yàn)V過率、尿素氮、肌酐、尿酸、血鈉、血鈣、血磷對(duì)慢性心衰患者8年內(nèi)生存分析風(fēng)險(xiǎn)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值（P均＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示：左心室舒張末期內(nèi)徑、腎小球?yàn)V過率及血鈉對(duì)慢性心衰患者8年內(nèi)生存分析風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值最大（P均＜0.001），其次為血鈣（P均＜0.01）。

結(jié)論：左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、腎小球?yàn)V過率、尿素氮、肌酐、尿酸、血鈉、血鈣為 慢性心衰患者8 年內(nèi)生存分析的特異指標(biāo)，Cox 分析顯示左心室舒張末期內(nèi)徑、腎小球?yàn)V過率、血鈉、血鈣為預(yù)測(cè)慢性心衰患者 8年內(nèi)生存分析的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。