劉金祿，王震，陳俊強

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,南寧 530021)

·綜述·

整合素分子在胃癌組織中的表達及作用研究進展

劉金祿，王震，陳俊強

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,南寧 530021)

胃癌的形成與發(fā)展受多種因素的影響，其中黏附分子家族中的整合素在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重大作用，其亞基和分子的總數(shù)達50余種，目前研究發(fā)現(xiàn)α5β1、αvβ6、α2β1、α3β1、αvβ3、αvβ5、α6β4等整合素分子在胃癌組織及細胞表達，并分別通過不同的途徑影響胃癌細胞的增殖、侵襲、遷移、凋亡等生物學功能。

整合素分子；胃腫瘤；胃癌；細胞增殖；細胞侵襲；細胞遷移；細胞凋亡

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其致死的主要原因是侵襲和轉(zhuǎn)移[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)，細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)黏附及相互作用，是機體構建完整的組織器官形態(tài)結構并行使生理功能最基本的生命現(xiàn)象之一，而參與黏附作用的物質(zhì)是一些屬性為糖蛋白的細胞黏附分子[2]。整合素是細胞黏附分子家族的一種[3]，其在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。整合素分子是由α(120～185 kD)和β(90～110 kD)亞單位以1∶1的比例通過非共價鍵結合在一起的跨膜糖蛋白分子。迄今在哺乳類動物中，已被確認的至少有18種α亞單位(α1～α11及αL、αM、αX、αD、αⅡ、αv、αE)和8種β亞單位(β1～β8)，它們以不同的組合方式構成至少24種整合素分子。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多步驟、連續(xù)的主動過程，這一過程中多種因素起到了重要的作用。整合素是影響胃癌發(fā)生發(fā)展的一個因素，目前其與胃癌的研究越來越受到重視，已發(fā)現(xiàn)多種整合素分子如α5β1、αvβ6、α2β1、α3β1、αvβ3、αvβ5、α6β4等參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。本文就整合素分子在胃癌組織中的表達及作用作一綜述。

1 α5β1

Ren等[4]用免疫組化法對186例份胃癌組織和72例份正常胃黏膜組織進行檢測，發(fā)現(xiàn)整合素α5β1在胃癌組織和正常胃組織的陽性率分別為68.3%(127/186)和22.2%(16/72)，在胃癌組織中明顯高表達(χ2=44.569，P<0.01)，且發(fā)現(xiàn)其表達與胃癌組織分化、淋巴結轉(zhuǎn)移及腫瘤復發(fā)密切相關；他們又用Q-PCR法對各48例份胃癌和無癌胃組織的mRNA進行分析，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中α5β1陽性率為70.8%，是無癌胃組織的2.4倍，與免疫組化結果基本相符，從而進一步說明其在基因和蛋白水平均呈高表達。白興武等[5]對80例份胃癌組織和50例份癌旁組織進行檢測，檢測結果顯示胃癌組織α5β1蛋白、mRNA陽性表達率均高于癌旁組織，且其表達與癌組織分化程度、TNM分期、淋巴結轉(zhuǎn)移、浸潤深度密切相關。上述結果充分說明α5β1在胃癌組織中高表達，這是對α5β1分子整體所做的一個檢測，但在癌組織中兩個亞基同時高表達還是僅某個亞基高表達帶動了亞分子高表達呢？2012年，Chi等[6]研究發(fā)現(xiàn)胃癌和癌旁組織中均有α5、β1表達，且兩者在癌組織中的表達均高于對照組。但也有學者持相悖的觀點。早在2002年，Su等[7]就對75例份胃癌組織和51例份癌旁組織進行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中僅有22例份(30%)α5呈中度陽性表達，19例份(25%)β1呈中度陽性表達，兩者均未發(fā)現(xiàn)存在強陽性表達；而在癌旁組織中76%(39/51)的α5和85%(43/51)的β1呈中度陽性或強陽性表達。同時對其中44例份分化較差的胃癌組織分析，發(fā)現(xiàn)81.8%(36/41)的α5和84.0%(37/41)的β1呈陰性或少量表達，因此認為α5β1的表達僅與腫瘤的分化有關，與胃癌的浸潤深度及是否轉(zhuǎn)移無關。此與近幾年的研究結果截然相反，這與標本的收集及實驗方法的選擇、使用和實驗標本的數(shù)量等都可能有關，需進一步深入探討。而α5β1是直接作用于腫瘤發(fā)揮作用，還是通過其他途徑發(fā)揮作用，目前研究結果尚未統(tǒng)一。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，α5β1在原發(fā)性胃癌和肝轉(zhuǎn)移病灶中都有表達，其在細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮不同程度作用。Kim等[9]研究發(fā)現(xiàn)，α5β1與纖維黏連蛋白結合可上調(diào)血管生長，導致促腫瘤生長。進一步研究發(fā)現(xiàn)，胰蛋白酶可促進整合素α5β1與纖維黏連蛋白的相互作用，激活蛋白酶激活受體2而促進胃癌的增殖擴散。

2 αvβ6

2003年，Kawashima等[10]研究發(fā)現(xiàn)，αvβ6在18例胃癌組織中陽性表達17例(94%)，顯著高于非腫瘤性的胃黏膜組織。但該研究涉及病例數(shù)較少，結果可靠性不強。2008年，Zhang等[11]采用免疫組化法檢測300例份胃癌組織αvβ6，其中陽性表達率為36.7%(110/300)，且其陽性表達與胃癌病理類型、分化程度、淋巴結轉(zhuǎn)移、TNM分期密切相關。雖然該實驗例數(shù)較多，但該實驗僅對胃癌組織做了檢測，未對相應的癌旁和(或)非癌正常胃組織進行對照研究，故無法明確其表達的高低。2011年，孔磊等[12]用免疫組化En Vision法進行檢測，發(fā)現(xiàn)胃癌及癌旁組織中αvβ6的陽性表達率分別為44.7%(42/94)、3.2%(3/94)，其陽性表達與胃癌TNM分期、Lauren分型、淋巴結轉(zhuǎn)移(N分期)及組織分化程度密切相關。2013年，Zhuang等[13]發(fā)現(xiàn)51例胃癌組織中31例αv陽性表達，19例β6陽性表達，均高于癌旁組織、正常組織。2016年，Lian等[14]發(fā)現(xiàn)αvβ6在126例胃癌組織中的陽性表達率為34.92%。這與Zhang等[11]的研究結果相符，但該研究也缺少正常對照組。從對照數(shù)據(jù)可看出αvβ6在胃癌組織中均呈高表達，且其表達可通過多種途徑影響胃癌生物學功能。Zhao等[15]發(fā)現(xiàn)，αvβ6表達陽性的胃癌組織中VEGF大多也呈陽性，并且VEGF促進胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用可能是通過上調(diào)αvβ6的表達以及激活細胞外調(diào)節(jié)激酶通路來實現(xiàn)。用單克隆抗體10D5封閉胃癌AGS細胞表面的αvβ6表達后發(fā)現(xiàn)，與對照組和10D5陰性對照劑IgG2a處理組相比，胃癌細胞AGS的存活率下降，凋亡率和Caspase 3蛋白表達水平卻升高[16]。再次證明αvβ6表達可促進腫瘤細胞增殖，并抑制細胞凋亡，在胃癌細胞惡性生物學行為中發(fā)揮重要的作用。在細胞水平的研究還發(fā)現(xiàn)，S100A4低表達可降低胃癌細胞的失巢凋亡，在S100A4低表達的同時α5和αv的表達量也明顯下降，從而認為S100A4通過介導α5和αv而發(fā)揮其相應的作用[17]。

3 α2β1、α3β1

Ura等[18]于1998年對110例份胃癌組織進行分析，發(fā)現(xiàn)只有27%的標本表達α2β1，20%表達α3β1。2000年，Matsuoka等[19]發(fā)現(xiàn)胃癌組織中α2β1陽性表達率為48%，在伴有腹膜轉(zhuǎn)移胃癌組織中的陽性表達率高達70.4%。以上的數(shù)據(jù)僅對胃癌組織進行了研究，未設立對照組，只能說明其在胃癌組織中有表達，但表達強弱尚無法判斷。李鍵淇等[20]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織α2β1、mRNA陽性表達率均高于癌旁正常胃組織，且其陽性表達與胃癌分化程度、TNM分期、淋巴結轉(zhuǎn)移和浸潤深度有關。進一步研究[21]發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸61促進腫瘤細胞的黏附而利于胃癌細胞的腹膜轉(zhuǎn)移是通過AP-1依賴途徑上調(diào)α2β1表達來實現(xiàn)。再用α2、β1抗體抑制高轉(zhuǎn)移胃癌細胞MKN-45-P中α2、β1表達后發(fā)現(xiàn)，其可阻止胃癌細胞與Ⅰ型、Ⅳ型膠原纖維黏附；將β1抗體注入腹膜接種了mkn-45-p細胞的裸鼠模型中可發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞數(shù)目減少。α3β1可與laminin-5相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9而降解細胞外基質(zhì)，從而增加腫瘤細胞的侵襲性[22]。阻斷α3β1和層粘連蛋白的相互作用可以實現(xiàn)結締組織生長因子抑制腫瘤細胞的腹膜轉(zhuǎn)移趨勢[23]。最近研究發(fā)現(xiàn)，46例份胃癌組織和23例份正常胃組織中α3β1的陽性表達率分別為52.2%和4.3%，α3β1在胃癌組織中呈明顯高表達，從而也說明影響胃癌的發(fā)生發(fā)展。

4 αvβ3、αvβ5

2015年，德國學者研究482例份行胃癌手術的白種人標本，發(fā)現(xiàn)在所有標本的癌細胞、基質(zhì)細胞及內(nèi)皮細胞中，至少一種中有αvβ3或αvβ5表達，也就是說所有胃癌標本中均存在兩者的表達；其中癌細胞中αvβ3陽性率為26.0%(119/457)、基質(zhì)細胞為91.9%(420/457)、內(nèi)皮細胞為100.0%(457/457)；αvβ5在三種細胞中的陽性率分別為66.0%(299/453)、100.0%(457/457)和76.8%(274/357)，其中125例未做內(nèi)皮細胞的分析。國內(nèi)學者也發(fā)現(xiàn)，αvβ3在胃癌組織中的表達明顯高于癌旁組織(73.08%、20.00%)。

5 α6β4

α6β4屬于層粘連蛋白受體，其主要靠腫瘤細胞表面前緣部位的板狀偽足和絲狀偽足參與腫瘤細胞的運動、侵襲以及轉(zhuǎn)移。Ishii等對120例份原發(fā)胃癌標本分析發(fā)現(xiàn)，β4亞單位陽性組腹膜腔種植轉(zhuǎn)移率明顯低于β4亞單位陰性組(P=0.036)，且β4陽性的患者預后較好；他們在SCID小鼠腹膜腔轉(zhuǎn)移模型中也發(fā)現(xiàn)，α6β4的表達可明顯抑制胃癌細胞的轉(zhuǎn)移。

6 其他

Fukuda等將胃癌細胞注入SCID小鼠的腹腔后，用流式細胞儀分析腹腔轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)現(xiàn)α1、β1比其他亞基高表達，用藥物抑制α1表達后，腫瘤細胞的黏附能力明顯下降，說明α1β1在腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。Song等發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白可阻礙姜黃素誘導細胞凋亡，并通過αvβ3激活Akt信號途徑來延長胃癌細胞SGC7901的生存時間。

綜上所述，α5β1、αvβ6、α2β1、α3β1、αvβ3、αvβ5、α6β4等在胃癌組織或細胞中均有不同程度的表達，且其表達通過不同途徑影響胃癌的發(fā)生發(fā)展。但目前對其研究較為分散，深度和廣度尚欠缺?，F(xiàn)有的報道多是一種或幾種針對某個腫瘤的研究，作為一個群體針對某個腫瘤的研究未見報道，因此很難闡明其作用機制。對胃癌的相關研究雖然在70年代既已開始，但只是揭示了少數(shù)整合素的作用及其機制，尚有大量的整合素分子與胃癌的關系不能明確，有待更進一步的研究。

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國家自然科學基金資助項目(81360370)；廣西自然科學基金資助項目(2016GXNSFAA380180)；廣西醫(yī)藥衛(wèi)生基金資助項目(Z2015526)；廣西醫(yī)科大學青年基金資助項目(GXMUYSF201502)。

陳俊強(E-mail： gxhans@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.032

R735.2

A

1002-266X(2017)31-0101-03

2017-03-12)