姚 威

（遼寧省營口市婦產(chǎn)兒童醫(yī)院，營口 115000）

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑化療治療晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌近遠(yuǎn)期療效及安全性

姚 威

（遼寧省營口市婦產(chǎn)兒童醫(yī)院，營口 115000）

目的：觀察白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床療效、安全性及預(yù)后情況，同時分析影響臨床療效和預(yù)后的影響因素。方法：前瞻性選取2014年1月～2016年1月期間45例確診為宮頸癌患者，其中8例IV期；37例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，均給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑化療化療方案，觀察近期療效、不良反應(yīng)及預(yù)后情況。結(jié)果：CR4.44%、PR51.11%、ORR 55.55%；病灶位于放射野情況（全部、部分、無）和末次化療時間距本次治療時間（＞12月和≤12月）臨床近期療效差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義；III級毒性反應(yīng)率28.89%，多為骨髓抑制，余毒性反應(yīng)均較輕微；PFS 9.15±1.36月，OS 16.65±3.28月，影響預(yù)后因素為晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、入組前放化療、病灶位于放療野情況以及末次化療距本次化療間隔時間。結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌療效顯著，安全性高，預(yù)后良好，但需充分考慮影響預(yù)后因素。。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇；奈達(dá)鉑；宮頸癌；療效；安全性；預(yù)后

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，居中國女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，發(fā)病率呈逐年增長趨勢且呈年輕化［1］，死亡率居世界女性腫瘤四位。目前，隨著我國診療技術(shù)不斷提高，宮頸癌手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療已經(jīng)較為成熟，但對于某些晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者并未取得預(yù)期的效果［2］，有效化療方案可提高治愈率、降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，進(jìn)而提高患者生存率并改善生活質(zhì)量［3］，故探尋針對性有效的治療方案是廣大學(xué)者和專家致力研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)領(lǐng)域。

宮頸癌化療方案眾多，常見化療方案為紫杉醇聯(lián)合順鉑，但療效不佳且毒副作用大，尤其是對于晚期或/和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，臨床應(yīng)用受限，故探尋新型的化療方案迫在眉睫。紫杉醇自紅豆杉代謝物中提取而來，為細(xì)胞周期特異性制劑，常規(guī)紫杉醇為溶劑型紫杉醇，應(yīng)用過程中需使用增溶劑可致系列性過敏反應(yīng)，用藥前必須進(jìn)行脫敏預(yù)處理，給患者帶來極大痛苦，同時限制其臨床應(yīng)用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nanoparticle albumin-bound paclitaxel，NAB-P）是經(jīng)納米微粒蛋白結(jié)合技術(shù)以人血白蛋白為載體根據(jù)腫瘤細(xì)胞攝取營養(yǎng)物質(zhì)的機(jī)制研制的平均直徑為130nm顆粒狀新型細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，具有極高的靶向特異性，腫瘤組織中紫杉醇濃度得以明顯提高，且無需助溶劑和過敏預(yù)處理［4］，明顯減少和減輕毒副作用，患者耐受劑量和依從性明顯提高，在胰腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等惡性腫瘤中均取得了顯著效果且安全性高［5］。奈達(dá)鉑治療指數(shù)明顯高于順鉑，且毒副作用較少且輕微，與其他鉑類抗腫瘤藥物無完全交叉耐藥性，可治療對順鉑、卡鉑等耐藥腫瘤患者［6］。但目前國內(nèi)外關(guān)于白蛋白型紫杉醇+奈達(dá)鉑化療方案在晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌中的應(yīng)用鮮有報道，故本次研究筆者為進(jìn)一步探析兩種藥物聯(lián)合化療對晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的近遠(yuǎn)期療效，為今后更有效且安全治療晚期或/和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌提供新的思路和參考，現(xiàn)將具體方法和結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料 本項研究均在患者及家屬之情同意并簽署自愿接受擬定化療方案且簽署自愿參與研究協(xié)議書前提下進(jìn)行，前瞻性選取腫瘤科2014年1月～2016年1月期間收治的晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者為研究對象，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～70歲；②病理證實(shí)宮頸癌，婦科及影像學(xué)提示為晚期或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者；③腫瘤灶可測量和評估；④無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移及伴神經(jīng)壓迫癥狀的椎體轉(zhuǎn)移；⑤既往未使用過溶劑型紫杉醇或鉑類藥物；⑥實(shí)驗室檢查血液學(xué)、肝功能、腎功能指標(biāo)水平均滿足用藥標(biāo)準(zhǔn)；⑦依從性良好，遵醫(yī)囑用藥且定期完成隨訪；⑧臨床資料和隨訪資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)者；②處于感染活動期且不易控制者；③合并嚴(yán)重心肺功能障礙，全身狀況較差，不能耐受化療者；④不能控制大量胸水或者心包積液者；⑤合并其他腫瘤者或既往有其他惡性腫瘤史；⑥正在接受免疫治療者；⑦過敏體質(zhì)，對本次研究用藥過敏者；⑧妊娠和哺乳期婦女以及有懷孕可能但不愿采取適當(dāng)避孕措施者。脫落或退出標(biāo)準(zhǔn)：①患者自愿放棄治療，要求退出試驗；②用藥期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件，經(jīng)評估需停止用藥者；③用藥期間懷孕者；④醫(yī)學(xué)或者倫理學(xué)原因影響研究繼續(xù)者。

1.2 臨床資料 本次研究共入選45例晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，年齡40～70歲，平均56.38±7.16歲。8例晚期參照國際婦科聯(lián)盟（FIGO）分期均為IV期；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移37例；病理類型：鱗癌37例、腺癌6例、腺鱗癌2例。

1.3 治療方法 本組患者均接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑化療方案，注射用紫杉醇（白蛋白型）（企業(yè)名稱：American Pharmaceutical Partners，Inc；批準(zhǔn)文號：注冊證號H20080338；規(guī)格：100mg*瓶）劑量選擇175mg·m-2，首次療程應(yīng)用注射用紫杉醇（白蛋白型）前30min進(jìn)行過敏預(yù)處理（靜脈注射地塞米松20mg、肌肉注射苯海拉明40mg、靜脈注射西咪替丁400mg），若未發(fā)生過敏反應(yīng)則予以注射用紫杉醇（白蛋白型）100mg+20mL 0.9%氯化鈉注射液，并使用專用輸液器靜脈滴注，30min滴完，用藥期間若無明顯異常反應(yīng)則按同等比例配置剩余75mg，并于30min滴完，用藥期間全程心電監(jiān)護(hù)各項生命體征，輸注完成后立即予以5mg托烷司瓊靜脈推注預(yù)防胃腸道反應(yīng)，隨后靜脈滴注注射用奈達(dá)鉑（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20064294；規(guī)格：10mg；劑型：注射劑）80mg·m-2，滴注時間60～90min，21d為1療程；第2療程對無過敏反應(yīng)者無需進(jìn)行過敏預(yù)處理，按上述配比一次性滴注注射用紫杉醇（白蛋白型）175mg，余用藥同首次方案。連續(xù)治療2療程，若有效者繼續(xù)用藥至腫瘤消退或者進(jìn)展，若無效則根據(jù)患者病情重新制定方案。

1.4 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 近期療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［7］將其分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），客觀有效率（ORR）=CR+PR。

1.4.2 安全性評價標(biāo)準(zhǔn) 遵照美國國立腫瘤研究所（NCI-CTC）制定的急性及亞急性毒性反應(yīng)CTCAE3.0標(biāo)準(zhǔn)［8］將其按嚴(yán)重程度分為0～ IV度/級。

1.4.3 預(yù)后評價 無進(jìn)展生存時間（PFS）和總體生存時間（OS）［9］，PFS即入組至首次進(jìn)展或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者至末次隨訪；OS即自入組至至末次隨訪或死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究將收集數(shù)據(jù)均錄入SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用±s表示，若符合正態(tài)分布則采用t檢驗（組內(nèi)比較行配對t檢驗，組間比較行成組t檢驗），若不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗，計數(shù)資料和等級資料采用構(gòu)成比（%）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05則具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及影響因素 本組45例患者均完成2療程治療，CR2例（4.44%），PR23例（51.11%），ORR為55.55%；晚期或復(fù)發(fā)、入前是否化療、入組前是否放療患者臨床近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），病灶位于放射野情況（全部、部分、無）和末次化療時間距本次治療時間（＞12月和≤12月）臨床近期療效差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 本組患者化療毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力和周圍神經(jīng)感覺異常，III級中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率為13.33%，但無1例伴發(fā)熱，III級血小板降低和血紅蛋白降低發(fā)生率分別為4.44%、6.67%；惡心嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應(yīng)發(fā)生分別為80.00%、24.44%、22.22%，但均為I～I(xiàn)I級，經(jīng)對癥處理后緩解甚至痊愈，不影響后續(xù)治療；乏力發(fā)生率高達(dá)86.67%，III度發(fā)生率為2.22%；周圍神經(jīng)感覺異常發(fā)生率為37.78%，但均為I～I(xiàn)I級，無1例發(fā)生過敏反應(yīng)，詳見表2。

2.3 預(yù)后情況 本組45例患者均隨訪至2016年9月31日，PFS 5月～16月，平均 9.15±1.36月，OS 7月～33月，平均 16.65±3.28月，單因素分析發(fā)現(xiàn)晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、入組前放化療、病灶位于放療野情況及末次化療距本次化療時間均為患者PFS和OS影響因素（P＜0.05），詳見表3。

表1 本組患者近期臨床療效及影響因素分析［n（%）］

表2 本組患者化療毒性反應(yīng)情況及嚴(yán)重程度分析

表3 本組患者PFS和OS影響因素分析（±s，月）

表3 本組患者PFS和OS影響因素分析（±s，月）

晚期或復(fù)發(fā) IV期 8 7.35±1.28 3.4836 0.0012 16.65±3.56 8.1182 0.0000復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 37 9.18±1.36 10.82±1.26入組前化療 是 36 5.28±0.96 15.0951 0.0000 15.26±3.25 3.1119 0.0033否9 15.24±3.58 19.38±4.65入組前放療 是 30 9.15±2.58 7.7247 0.0000 16.65±3.86 5.5705 0.0000否15 16.32±3.56 10.85±1.56病灶是否位于放療野內(nèi) 全部 15 2.05±0.36 7.52±2.36部分 8 10.25±2.38 29.8197 0.0000 16.65±3.58 29.3142 0.0000無22 7.35±1.26 10.85±2.62末次化療均本次治療時間 ＞12月 15 10.25±3.65 9.4984 0.0000 16.65±3.68 9.0845 0.0000≤12月 21 2.68±0.35 8.52±1.56

3 討論

宮頸癌作為女性一種常見惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增高且呈年輕化，對于晚期宮頸癌患者采用根治性手術(shù)或同期放化療治療效果及預(yù)后效果尚未達(dá)到理想狀態(tài)，故探索更為有效且耐受力較高的治療方式來改善宮頸癌的療效和預(yù)后是目前廣大學(xué)者和專家致力研究的方向，引起廣大臨床醫(yī)師和患者高度關(guān)注和重視。靜脈化療在晚期、轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中取得了良好的效果，具有極其重要的臨床價值和意義。

紫杉醇屬于紫杉烷類抗癌藥物，對乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤方面均具有良好的治療效果，被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤臨床治療中［10］。目前臨床上新型的紫衫醇為紫衫醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇，紫杉醇脂質(zhì)體以脂質(zhì)體為載體，實(shí)用卵磷脂等材料包裹紫杉醇，可促進(jìn)微管聚合并穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［11］，不再使用聚氧乙基帶蓖麻油和無水乙醇的混合溶媒，攻克了紫杉醇不溶于水的難關(guān)，避免因其誘發(fā)的毒性和過敏反應(yīng)，多項研究均證實(shí)其具有低毒性和長效性［12］，但對于復(fù)發(fā)性婦科腫瘤有效率較低，尚不能滿足患者需求。白蛋白結(jié)合型紫杉醇為一種新型的細(xì)胞毒類抗癌藥物，其應(yīng)用納米技術(shù)將紫杉醇和人血白蛋白形成直徑約130nm顆粒，再結(jié)合納米微粒蛋白結(jié)合技術(shù)平臺和腫瘤攝取營養(yǎng)的生物機(jī)制，增加腫瘤間質(zhì)中紫杉醇的濃度，藥代動力學(xué)呈線性［13］，將更多抗癌藥物靶向性聚集到腫瘤病灶，進(jìn)一步提高其抗腫瘤活性［14］，無需使用助溶劑，在臨床用藥前無需應(yīng)用抗組胺和類固醇藥物進(jìn)行過敏預(yù)處理，靜脈滴注時間短（僅30min），療效及安全性相對較高，逐漸被證實(shí)是治療鉑類敏感的晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的有效藥物之一［15］。Socinski MA等［16］報道單純應(yīng)用白蛋白型紫杉醇對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性中晚期宮頸癌患者PR僅達(dá)28.6%，尚不能達(dá)到預(yù)期的治療效果及患者治療需求。GOG169號和GOG179號研究證實(shí)順鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移宮頸癌治療有效，對局部晚期宮頸癌療效顯著［17］。Hisamatsu T等［18］采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期或者復(fù)發(fā)宮頸癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)良好，中位生存期為14月，均證實(shí)紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案在婦科腫瘤治療中具有極其重要的地位［19］。

奈達(dá)鉑作為新型鉑類抗腫瘤藥物其結(jié)構(gòu)和抗腫瘤機(jī)制和順鉑極其相似，但其應(yīng)用時無需水化，且水溶性明顯增強(qiáng)，代謝產(chǎn)物的排泄率亦明顯提高，進(jìn)一步減輕或減少患者胃腸道毒副反應(yīng)、細(xì)胞毒性以及腎毒性［20］。單純應(yīng)用奈達(dá)鉑治療宮頸癌有效率明顯高于順鉑，對于晚期或/和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者因腫瘤壓迫乃至浸潤輸尿管可損傷腎功能，故奈達(dá)鉑對可能潛在腎功能不全晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者較順鉑、卡鉑等鉑類抗腫瘤藥物更具優(yōu)勢。Yin M等［21］對比奈達(dá)鉑+紫杉醇和順鉑+紫杉醇治療宮頸癌發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑+紫杉醇整體有效率和5年無病生存率均明顯較高。本次研究選擇晚期或/和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者予以白蛋白型紫杉醇+奈達(dá)鉑化療方案，在設(shè)定白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量時考慮到中國人體質(zhì)和歐美人體質(zhì)差異仍采用標(biāo)準(zhǔn)劑量（175mg/m2），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CR為4.44%，PR為51.11%，ORR為 55.55%，此結(jié)果和較姬時宇等［22］報道等白蛋白型紫杉醇治療晚期宮頸癌2周期后ORR達(dá)69.6%，可能和本項研究選擇病例中含復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者和樣本量大小等因素有關(guān)，尚需進(jìn)一步驗證。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者、入組前接受化療和放療、部分或者無病灶位于放療野內(nèi)、末次化療至本次化療時間≤12月患者ORR明顯較高，但僅按病灶在放射野內(nèi)分布情況和末次化療至本次化療時間分析ORR具有統(tǒng)計學(xué)意義，可能和入組病例較少及療程較短等因素相關(guān)，再次證實(shí)白蛋白型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌有效，但受病灶是否位于放療野內(nèi)和末次化療至本次化療時間等因素影響，故在臨床治療過程中要充分考慮患者綜合情況，制定最佳的治療方案，進(jìn)而提高臨床治療效果。同時本次研究發(fā)現(xiàn)白蛋白型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案主要毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制（中性粒細(xì)胞降低、血小板減少、血紅蛋白降低）、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)感覺異常、肝腎功損害均較輕微，III級毒性反應(yīng)率僅28.89%，無IV級毒性反應(yīng)發(fā)生，經(jīng)對癥處理后痊愈不會影響后續(xù)治療。另外，本次研究對患者均進(jìn)行隨訪，PFS 9.15±1.36月，OS 16.65±3.28月，此結(jié)果和Kitagawa等［23］報道有所提高，同時分析其影響因素發(fā)現(xiàn)主要和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、入組前放化療、病灶位于放療野情況、末次化療距本次化療時間相關(guān)，此結(jié)果Takekuma等［24］報道基本一致。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌療效顯著，安全性高，預(yù)后良好，但在制定臨床防治方案時要充分考慮患者是否為晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、是否接受放化療、病灶是否位于放療野、末次化療距本次化療時間間隔等情況，選擇最佳的治療方案進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

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Clinical short-term and long-term efficacy and safety of nanoparticle albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin chemotherapy in treatment of advanced and recurrent and metastatic cervical cancer

Yao Wei
(Ying kou City Matet mity and Child Hospital, Yingkou 115000, China)

Objective Observation of nanoparticle albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin cisplatin in treatment of advanced and recurrent metastasis of cervical cancer in clinical efficacy, safety and prognosis are analyzed, and the factors that affect the clinical efficacy and prognosis. Methods Prospective selection 45 cases of cervical cancer patients during January in 2014 to January in 2016, 8 cases of IV phase; 37 cases of recurrence and metastasis, Were treated with nanoparticle albumin-bound paclitaxeland nedaplatin chemotherapy, to observe the curative effect, adverse reaction and prognosis. Results CR was 4.44%, PR was 51.11%, ORR was 55.55%. The lesions were located in radiation fields(in whole or in part, without)and the last chemotherapy time range the treatment time(＞ 12 months and less than or equal to 12 months)clinical efficacy difference has statistical significance; Grade III toxicities rate 28.89%, for the inhibition of bone marrow, vestiges of reactions were slight, which were mild; PFS 9.15 ±1.36 months, OS 16.65 ± 3.28 months, Prognostic factors for advanced and recurrent metastases, chemotherapy before entry into the group, lesions located in the field of radiotherapy and chemotherapy at the end of the interval between the chemotherapy interval. Conclusion Nanoparticle albumin-bound paclitaxelcombined with nedaplatin in the treatment of advanced and recurrent metastasis cervical cancer, Significant effect, high safety, good prognosis, but the need to fully consider the factors affecting the prognosis.

nanoparticle albumin-bound paclitaxel; nedaplatin; cervical cancer; efficacy; safety; prognosis

R737.33

A

1673-016X（2017）01-0084-05

2016-11-18

姚威，E-mail：yyp201206@126.com