寇興然， 朱 松， 馬朝陽，3， 婁在祥，3， 呂文平，3， 柯玉倩， 王洪新*，，3

植物多酚生物利用度及提高方法研究進(jìn)展

寇興然1， 朱 松2， 馬朝陽1，3， 婁在祥1，3， 呂文平1，3， 柯玉倩1， 王洪新*1，2，3

（1.江南大學(xué) 食品學(xué)院，江蘇 無錫 214122；2.食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江南大學(xué)，江蘇 無錫 214122；3.國家功能食品工程技術(shù)研究中心，江南大學(xué)，江蘇 無錫214122）

植物多酚與人類健康關(guān)系密切，然而其在體內(nèi)的生物活性受到生物利用度的影響和制約。作者從植物多酚在體內(nèi)的吸收、代謝、運(yùn)轉(zhuǎn)過程出發(fā)，綜述了影響多酚口服生物利用度的因素和現(xiàn)階段提高多酚口服生物利用度的方法，明確了植物多酚口服生物利用度的研究方向。

多酚；生物活性；吸收；代謝

植物多酚（Polyphenols）是植物中具有多個(gè)酚羥基結(jié)構(gòu)的化合物的總稱，其在植物體內(nèi)含量較高，可保護(hù)植物免遭紫外線的損傷和病原菌的侵襲[1-2]。作為次生代謝產(chǎn)物，植物多酚廣泛分布于各類植物中，尤其在水果、蔬菜、谷物、茶葉、中草藥中含量豐富。

研究表明：多酚類物質(zhì)具有抗菌，抗氧化，預(yù)防癌癥、中風(fēng)、二型糖尿病、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等功效[2-6]。此外還有證據(jù)表明，多酚可作用于多種酶及細(xì)胞受體并對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)[7]。目前，植物多酚已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、日化、食品、保健品等領(lǐng)域[1]。但也有研究報(bào)道，經(jīng)過薈萃分析未發(fā)現(xiàn)類黃酮攝入與二型糖尿病、心血管疾病預(yù)防效果正相關(guān)[8-9]。體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的差異以及多酚對(duì)人類健康的不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果引起了研究者的關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明，多酚生物活性的發(fā)揮受其生物利用度（bioavailability）的影響和制約[5]。

作者從生物利用度的角度，介紹植物多酚在胃腸內(nèi)的降解、吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、腸肝代謝等過程；并對(duì)目前文獻(xiàn)報(bào)道的提高多酚口服生物利用度的方法進(jìn)行梳理歸納，以期進(jìn)一步闡明植物多酚的作用機(jī)理，為深入發(fā)掘富含多酚的藥食植物資源、充分發(fā)揮植物多酚的生物活性提供參考。

1 口服生物利用度

多數(shù)活性成分經(jīng)口攝入，在通過血液循環(huán)到達(dá)作用部位的過程中，需要跨越一系列屏障。如活性成分自身的溶解度，胃腸道中酸、酶、微生物以及食物的作用，胃腸上皮細(xì)胞的吸收，腸肝代謝等等[10]。

美國食品藥品管理局（FDA）將生物利用度定義為“藥品中的活性成分或活性部位被吸收后，以有效形式到達(dá)作用部位的速度和程度”[11]。然而，準(zhǔn)確測(cè)定作用部位的活性成分濃度并不總是可行的，因此口服生物利用度（Oral Bioavailability，F(xiàn)（%））通常用血液循環(huán)中的活性成分濃度來估計(jì)[12]。

F=（AUC口服×口服劑量）/（AUC靜脈注射×靜脈注射劑量）×100%

因?yàn)榭诜锢枚热Q于活性成分的溶出、吸收、代謝等動(dòng)力學(xué)過程的影響，故又可用下式表示[13]：

F=Fa×Fg×Fh

其中，F(xiàn)a是指口服后釋放到胃腸道內(nèi)并能被小腸上皮細(xì)胞吸收的活性成分分?jǐn)?shù)；Fg是指在腸壁細(xì)胞中不被降解或代謝的活性成分分?jǐn)?shù)；Fh是指能進(jìn)入體循環(huán)而不被肝臟代謝的分?jǐn)?shù)。

由此可見，良好的口服生物利用度是多酚在體內(nèi)發(fā)揮生理活性的前提[2]。如果口服生物利用度較低，多酚就難以在作用部位到達(dá)一定血藥濃度，進(jìn)而限制其生物活性的發(fā)揮。

2 影響多酚類化合物口服生物利用度的因素

2.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收

化學(xué)結(jié)構(gòu)是影響生物利用度的最主要因素之一。多酚化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其在胃腸道內(nèi)的吸收速度和程度[2]。在進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)之前，多酚可能在胃腸道內(nèi)經(jīng)受多個(gè)降解或代謝過程，如胃降解或代謝、腸腔降解或代謝、腸粘膜細(xì)胞代謝和肝臟代謝等。食品中的多酚，除黃烷醇外幾乎都以糖苷的形式存在，而糖苷大多先在胃腸道內(nèi)經(jīng)酶或微生物水解才能被人體吸收[3，14-15]。不僅多酚本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，糖基的種類、位置、數(shù)量也會(huì)影響多酚的吸收，如洋蔥中的槲皮素葡糖苷可在小腸被葡萄糖苷酶水解吸收，而茶葉中的槲皮素鼠李糖苷則只有在結(jié)腸中被腸道菌群水解后才會(huì)被吸收[16]。

2.2 代謝

2.2.1 腸腔中的代謝 胃及腸腔中的代謝主要是指食物中的各種成分在胃腸pH、酶的作用下發(fā)生化學(xué)降解或生物降解的過程。多酚在胃中代謝較少，其代謝多發(fā)生于腸腔內(nèi)。腸腔中與多酚代謝相關(guān)的酶主要有兩類。一是胃、胰腺及小腸細(xì)胞分泌的酶，二是腸道微菌群相關(guān)的酶。

糖苷在小腸腸腔中的代謝存在兩種可能的途徑。一種是小腸上表皮細(xì)胞表面刷狀緣膜的乳糖酶（Lactase Phloridizin Hydrolase，LPH）起主要作用的途徑。LPH有兩個(gè)酶活性位點(diǎn)：一個(gè)水解乳糖，另一個(gè)則參與疏水性底物的去糖基化[17-18]。糖苷水解后釋放的糖苷配基脂溶性增強(qiáng)，可通過被動(dòng)擴(kuò)散透過腸上表皮細(xì)胞[19]。糖苷的另一種水解途徑則涉及腸上表皮細(xì)胞內(nèi)的胞質(zhì) β-葡萄糖苷酶（cytosolic glucosidase，β-CBG）。在腸上表皮細(xì)胞中，極性的糖苷可通過鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體SGLT1主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[20]。

而有些糖苷不能在小腸腸腔部位水解。這些糖苷到達(dá)結(jié)腸后會(huì)被腸道菌群水解為苷元并進(jìn)一步降解為簡(jiǎn)單的酚酸[21-22]。經(jīng)腸道菌群作用，可釋放出多種代謝產(chǎn)物。因此，腸道菌群的水解、降解作用對(duì)多酚的生物活性影響顯著。

2.2.2 腸壁和肝臟的代謝 多數(shù)多酚水解為苷元之后，還會(huì)在小腸、肝臟中被Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶作用，發(fā)生氧化還原反應(yīng)或結(jié)合反應(yīng)。

Ⅰ相代謝酶主要催化氧化、還原、水解、水合等反應(yīng)。細(xì)胞色素 P450酶 （cytochrome p 450，CYP450）可部分水解類黃酮。例如，染料木黃酮在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，或CYP2E1作用下可氧化為3'，4'，5，7-四羥基異黃酮[23]。Ⅱ相代謝酶主要催化結(jié)合反應(yīng)，如甲基化、硫化、葡萄糖醛酸化等。兒 茶 酚-o-甲基 轉(zhuǎn) 移酶 （catechol-O-methyltransferases，COMT）可催化甲基從S-腺苷甲硫氨酸向具有兒茶酚結(jié)構(gòu)的多酚轉(zhuǎn)移，如槲皮素、兒茶酚、 咖啡酸、矢車菊素等[24]。 轉(zhuǎn)磺酶（sulfotransferases，SULT）可催化硫基從3'-磷酸腺苷-5'磷酰硫酸轉(zhuǎn)移至羥基底物[25]。尿苷二磷酸葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶 （uridine diphosphate glucuronosyltransferases，UGTs）是存在于多種組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一種膜結(jié)合酶，可催化葡萄糖醛酸從UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移至多酚[26]。多酚的葡萄糖醛酸化作用首先發(fā)生于腸上表皮細(xì)胞，此后在肝臟中進(jìn)一步發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。多酚的結(jié)合反應(yīng)效率很高，并與外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體耦合而促進(jìn)清除，能夠顯著降低血液中多酚的含量[27]。

2.3 外排

大多數(shù)親脂性成分通過被動(dòng)擴(kuò)散直接透過腸細(xì)胞膜，但有些可能是一些轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物，可以從細(xì)胞內(nèi)被排回至腸腔。跨膜吸收的成分還可能在腸壁細(xì)胞內(nèi)部分或全部發(fā)生代謝，以代謝產(chǎn)物的形式被外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體排回到腸腔。

外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體是一類十分重要的膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體，目前研究較多的 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （ATP-binding Cassette transporter）， 包 括 P-糖 蛋 白 （P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等[28]。外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多位于小腸絨毛頂端，此處也是膳食多酚的主要吸收區(qū)域。很多黃酮類化合物是P-gp的底物，如高良姜素、柚皮素、槲皮素、鷹嘴豆素A等[29-31]。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，由于P-gp的外排作用使藥物的口服生物利用度降低，而如果抑制P-gp的表達(dá)則可提高口服生物利用度[31]。目前發(fā)現(xiàn)的MRP有MRP1~9，其中對(duì)MRP2研究最多。槲皮素、白楊素、染料木苷等均是MRP2的底物[32]。

總之，多酚攝入后其吸收速度、程度存在較大差異，且其結(jié)構(gòu)在小腸、結(jié)腸、肝臟等處可被廣泛修飾。因此，最終作用于細(xì)胞和組織的成分與攝入的成分在含量、化學(xué)結(jié)構(gòu)、生理功能上均有很大差別?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)、吸收、代謝、外排等所有這些因素共同決定了多酚類化學(xué)成分的生物利用度，進(jìn)而影響其生理功能。

3 提高多酚口服生物利用度的方法

通過對(duì)口服生物利用度的深入研究和近年來新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，越來越多的化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)手段被用于提高多酚口服生物利用度。

3.1 結(jié)構(gòu)修飾

多酚的生理活性是由多酚分子和生物受體分子間相互作用產(chǎn)生的，改變分子的大小、形狀和空間構(gòu)型可以從根本上改善多酚的理化性質(zhì)。

葛根素因毒性低、安全范圍廣，在治療心血管疾病方面具有廣闊的應(yīng)用前景。但其水溶性差，口服生物利用度僅有3.95%。為此，張首國等[33]在其4′位羥基引入烷胺基烷基，合成了系列葛根素衍生物，水溶性顯著增加。初步藥理實(shí)驗(yàn)顯示，大多數(shù)衍生物的抗缺氧活性等于或略強(qiáng)于葛根素，部分衍生物擴(kuò)張血管活性強(qiáng)于葛根素。劉西京[34]將葛根素葡糖基上的4個(gè)羥基以乙?；〈?，合成了四乙?；鸶兀苄源鬄樘嵘?，在腸液中的吸收有一定程度的提高。野黃芩苷（scutellarin）是中藥燈盞花的主要功效成分，具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液流動(dòng)、防止血小板凝聚等藥效。但其水溶性和脂溶性均很差，在比格犬中的生物利用度僅有0.4%。為了提高野黃芩苷的口服生物利用度，Cao等[35]合成了前藥野黃芩苷羥基乙酰胺衍生物。該前藥在水中溶解度是野黃芩苷的35倍，在pH 4.0的緩沖液中是野黃芩苷的10倍。與野黃芩苷環(huán)糊精復(fù)合物相比，羥基乙酰胺前藥表觀生物利用度是前者的1.58倍，絕對(duì)生物利用度是前者的1.4倍。

3.2 新型制劑

與結(jié)構(gòu)修飾相比，制劑技術(shù)不會(huì)改變藥物或功能性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此對(duì)多酚類化合物理化性質(zhì)的改變有限。正是因?yàn)闊o需改變藥物或功能性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，劑型設(shè)計(jì)更為安全、經(jīng)濟(jì)。采用藥劑學(xué)手段，尤其是包埋技術(shù)研制具有較高口服生物利用度的新型制劑，如口服脂質(zhì)體、口服微乳、納米乳液等傳遞系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)多酚的溶出度和吸收率、增強(qiáng)穩(wěn)定性，提高生物利用度。

脂質(zhì)體是磷脂雙分子層形成的膠粒，因同時(shí)具有親脂和親水空腔，可用于水溶性、脂溶性和雙親性成分的包埋、傳遞與釋放。脂質(zhì)體具有優(yōu)良的生物相容性，且能控制包埋物的釋放速度，并在特定時(shí)間將包埋物傳遞到靶標(biāo)部位[36]。姜黃素是傳統(tǒng)中藥和香辛料姜黃的主要功能成分，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多種生物活性。然而，姜黃素水溶性弱、在胃腸液環(huán)境中極不穩(wěn)定，因此吸收性差。Takahashi等[37]通過微射流技術(shù)將姜黃素包埋于卵磷脂中，制備成粒徑約為263 nm的脂質(zhì)體。與未包埋的姜黃素相比，姜黃素脂質(zhì)體胃腸吸收性好，血漿抗氧化能力明顯提高。

微乳是一類由水、油、表面活性劑組成的，具有熱力學(xué)穩(wěn)定性和各向同性的透明或半透明的膠體體系，傾向于自發(fā)形成，粒徑約為10~100 nm。微乳可提高脂溶性成分的溶解度，避免藥物直接與環(huán)境接觸，增強(qiáng)其穩(wěn)定性。此外，微乳粒徑小而均勻，可增大藥物與胃腸道的接觸面積，促進(jìn)吸收。此外，微乳熱力學(xué)穩(wěn)定，易于制備與保存[38-40]。黃豆苷元（daidzein）是一種來源于豆科植物的水不溶性異黃酮，常見于大豆、豆制品及葛根中。黃豆苷元可用于預(yù)防乳腺癌和結(jié)腸癌，防止血小板凝結(jié)。然而，黃豆苷元吸收性差，生物利用度低。Shen等[41]以油酸乙酯為油相、Cremophor RH40為乳化劑、PEG400為助乳化劑，并加入冰片和薄荷腦制成黃豆苷元微乳。與單獨(dú)口服黃豆苷元相比，微乳制劑可將黃豆苷元相對(duì)生物利用度提升為原來的3.65倍，而冰片、薄荷腦混懸液僅能將相對(duì)生物利用度提高50%。

納米乳液是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，不能自發(fā)形成，需要借助外力，粒徑小于100 nm[42]。不同于微乳需要大量小分子表面活性劑維持超低界面張力，納米乳所需表面活性劑少、選擇性更廣，可使用具有良好生物相容性的大分子作為表面活性劑[43-44]。Sessa等[45]分別以卵磷脂和吐溫20為表面活性劑制備了白藜蘆醇納米乳液。Caco-2單層細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)表明，卵磷脂作為表面活性劑時(shí)白藜蘆醇包埋于乳滴核心，不會(huì)被降解和代謝，透過單層細(xì)胞的時(shí)間最短。Sun等[46]以吐溫20為表面活性劑，橄欖油和亞麻籽油為油相，制備了紫檀芪納米乳液；模擬胃腸液實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)納米乳液包埋后紫檀芪生物可及率顯著上升。

3.3 配方設(shè)計(jì)

將多酚類化合物同其它功效成分或多酚組成配方，形成協(xié)同效應(yīng)，可從吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等不同途徑提高多酚的生物利用度。如與代謝酶抑制劑形成配方，可減弱多酚的降解與代謝；與內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)載體促進(jìn)劑或外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體抑制劑形成配方，可增強(qiáng)多酚透過細(xì)胞的能力。而對(duì)于代謝產(chǎn)物比原形有更強(qiáng)活性的多酚，如果促進(jìn)其代謝，則更有利于生物利用度的提高。

3.3.1 Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶抑制劑 許多多酚本身就是Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶抑制劑。如西柚汁中的柚皮苷、柚皮素、槲皮素以及呋喃香豆素、綠茶中的兒茶素、大蒜中的有機(jī)硫化物、蜂蜜中的高良姜黃素可抑制Ⅰ相代謝酶活性[47-50]。槲皮素、EGCG還能抑制Ⅱ相代謝酶活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，同時(shí)服用西柚汁和咖啡因可使咖啡因的最高血藥濃度和半衰期分別提升23和31%[51]，同時(shí)服用槲皮素、EGCG可使鷹嘴豆素A的生物利用度提升3倍[52]；這可能與Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶受到抑制有關(guān)。

3.3.2 內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)載體促進(jìn)劑 內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)載體MRP3可將外源性物質(zhì)從腸壁細(xì)胞頂側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)至基底側(cè)。MRP3缺陷小鼠口服白藜蘆醇后，血漿中白藜蘆醇及其代謝物含量顯著降低，說明白藜蘆醇是MRP3的底物[53]。因此，與膽酸鹽、芒果苷等MRP3表達(dá)促進(jìn)劑配伍，有望提高白藜蘆醇等MRP3底物的口服生物利用度[54-55]。

3.3.3 外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體抑制劑 Molnar、Patel等[56-57]研究表明，植物化學(xué)成分二萜、三萜、類胡蘿卜素，以及多酚類化合物槲皮素、金絲桃素、山奈酚、芹菜素、柚皮素、橙皮素等已被證明對(duì)ABC外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有較強(qiáng)抑制作用。因此，如果在配方中加入這些成分，可抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體將作為其底物的多酚外排回腸腔，增強(qiáng)吸收能力。例如，槲皮素是BCRP的底物，同時(shí)服用槲皮素和BCRP抑制劑芹菜素、橙皮素、柚皮素，可使槲皮素生物利用度顯著上升[57]。

4 展望

盡管人們每天從膳食中攝入大量植物多酚，但其食物來源、種類、數(shù)量尚缺乏科學(xué)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。而對(duì)這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘與分析將有助于進(jìn)一步明確膳食多酚攝入與疾病預(yù)防和治療之間的關(guān)系。目前國內(nèi)外對(duì)多酚生物活性的研究多采用體外實(shí)驗(yàn)手段，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展不足，因此需要進(jìn)行充分的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，明確其吸收、代謝、分布、消除過程，以對(duì)其生物利用度做出準(zhǔn)確解釋。從生物利用度的影響因素和提高策略的角度出發(fā)，還能對(duì)我國中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)和配伍規(guī)律進(jìn)行科學(xué)地闡釋。值得注意的是，有些多酚是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶的抑制劑或促進(jìn)劑，其生物利用度的改變將會(huì)引起多酚-藥物相互作用，因此需要對(duì)由此產(chǎn)生的有利或不利后果進(jìn)行充分的研究與評(píng)價(jià)。

總之，對(duì)影響植物多酚口服生物利用度的諸多因素進(jìn)行系統(tǒng)研究，充分闡明多酚類功能成分的吸收、代謝以及轉(zhuǎn)運(yùn)的過程及機(jī)制，有助于綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)修飾、制劑技術(shù)、配方設(shè)計(jì)等手段提高植物多酚生物利用度，使其安全、高效地發(fā)揮生物活性。

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科技信息

Research Progress of Plant Polyphenols Oral Bioavailability and Enhancement Strategies

KOU Xingran1， ZHU Song2， MA Chaoyang1，3， LOU Zaixiang1，3，LV Wenping1，3， KE Yuqian1， WANG Hongxin*1，2，3
（1.School of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China；2.State Key Laboratory of Food Science&Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China；3.National Engineering Research Center for Functional Food，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）

Polyphenols have close relations with human health，however，their bioactivity in vivo is influenced and limited by bioavailability.In this review，factors affecting polyphenols oral bioavailability and enhancement strategies were combed by focusing on their absorption，metabolism，and elimination processes in vivo.Based on the above progress，the perspective of polyphenols oral bioavail ability was put forward.

polyphenols，bioactivity，absorption，metabolism

TS 201.4

A

1673—1689（2017）01—0001—07

2016-01-17

國家“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2012BAD33B05）；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（JUSRP51501）；江蘇省研究生培養(yǎng)創(chuàng)新工程項(xiàng)目（KYLX15＿1139）；江南大學(xué)國家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（201510295035）。

寇興然（1986—），男，山東壽光人，食品科學(xué)與工程博士研究生，主要從事食品營養(yǎng)與功能因子研究。E-mail：kxran@163.com

*通信作者：王洪新（1964—），男，江蘇徐州人，工學(xué)博士，教授，主要從事食品功能性及食品安全與質(zhì)量控制研究。

E-mail：hxwang@jiangnan.edu.cn

寇興然，朱 松，馬朝陽，等.植物多酚生物利用度及提高方法研究進(jìn)展[J].食品與生物技術(shù)學(xué)報(bào)，2017，36（01）：1-7.