朱欽士（美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2017年第7期第6頁）

3 感受液體流動的靜纖毛和微絨毛

由于靜纖毛和微絨毛能在液體流動的沖擊力下彎曲變形，位于靜纖毛和微絨毛上感受機械力的受體在外力作用下開啟，使細胞外的正離子進入細胞，從而觸發(fā)信息傳遞過程，因此，靜纖毛和微絨毛可用于感受液體的流動，其中最著名的例子就是靜纖毛與多囊腎之間的關(guān)系。

3.1 靜纖毛功能缺陷是引起多囊腎的原因多囊腎（polycystic kidney disease，PKD）是較常見的遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/1000，其特征是腎臟中出現(xiàn)多個大小不一的囊腫（cyst），這些囊腫不斷增大，破壞腎臟的功能，患者最后需透析或換腎才能生存。

對多囊腎的研究表明，引起疾病的原因主要是PKD1和PKD2這2個基因的突變?；颊咄ǔ母改高z傳獲得一份突變的基因，如果另一份基因后來也發(fā)生突變，就會引發(fā)疾病。PKD1基因的蛋白產(chǎn)物為多囊蛋白1（polycystin 1，PC1），PKD2基因的產(chǎn)物是多囊蛋白2（polycystin 2，PC2），它們都位于腎小管上皮細胞伸出的靜纖毛上，形成多囊蛋白復(fù)合體，其中任何一個蛋白的功能異常都會導(dǎo)致多囊腎。

PC2是TRP離子通道家族的成員。TRP離子通道的全稱是“瞬間受體電位離子通道（transient receptor potential channels）”，是在果蠅的一種突變體上發(fā)現(xiàn)的。這個通道基因的突變會使果蠅的感光細胞在受到連續(xù)光照時只發(fā)出短時（瞬間）的電信號。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，TRP離子通道有多種，是多功能受體，能在機械力和化合物作用下、溫度變化和酸堿變化時開啟，讓細胞外的陽離子進入細胞，觸發(fā)動作電位。在腎小管中，PC2在PC1的協(xié)助下，感知腎小管內(nèi)尿液的流動情況。尿液的流動會使靜纖毛彎曲，拉開PC2離子通道，使鈣離子進入細胞，這個信號可保持細胞狀態(tài)的恒定。如果靜纖毛的這個作用失效，腎小管的上皮細胞就會增生，堵塞腎小管，同時細胞分泌液體增加，從而在腎臟內(nèi)形成囊腫。

除了在腎小管中監(jiān)測液體的流動，靜纖毛還在膽管和胰腺管中監(jiān)測膽汁和胰消化液的流動，所以多囊腎患者常伴有肝囊腫和胰腺囊腫，只是癥狀不如腎囊腫明顯，因此較少被提到。

3.2 眼球中的靜纖毛感知房水的流動眼壓升高會導(dǎo)致青光眼（glaucoma），損傷眼睛的結(jié)構(gòu)，影響視力甚至導(dǎo)致失明。而眼壓增高的原因是房水循環(huán)的動態(tài)平衡受到了破壞。與晶狀體后面的玻璃體（vitreous body）不同，房水（aqueous humor）為水狀液體，成分類似于血漿，但是蛋白含量較低。房水的作用是保持一定的眼壓，使眼球成為球形，角膜有正確的形狀，同時提供營養(yǎng)。房水是流動的，由睫狀體產(chǎn)生，進入后房（晶狀體和睫狀體之間的腔室），越過瞳孔到達前房（角膜和晶狀體之間的腔室），再從前房的小梁網(wǎng)（trabecular meshwork）流出，回流到血循環(huán)。所以房水流出受阻會使眼壓增高。

房水的流動是由小梁網(wǎng)上細胞的靜纖毛感知的。OCR1基因的突變會使靜纖毛的功能受損，影響房水流出。研究表明，OCR1基因也是一種TRP離子通道（TRPV4）的基因，其蛋白產(chǎn)物位于靜纖毛上，可感知房水流動從而引起靜纖毛彎曲。

3.3 骨骼中的靜纖毛能感知骨負荷骨密度與負荷有關(guān)，負荷變大能增加骨密度，而宇航員在失重狀態(tài)下會使骨質(zhì)流失，說明骨骼能感知加在其上的負荷從而對骨密度作出相應(yīng)的調(diào)整。

有趣的是，骨骼對負荷信息的接收是通過骨細胞（osteocyte）和成骨細胞（osteoblast）上的靜纖毛感知骨中液體的流動而實現(xiàn)的。骨骼并非整個是實心固體，而是有許多空穴，稱為骨穴（lacunae），骨穴之間有小管連通，組成骨內(nèi)的穴管系統(tǒng)（lacunocanalicular system）。骨穴和小管內(nèi)充滿液體，稱為穴管液（lacunocanalicular fluid）。骨骼在受到外力時，會輕微變形，擠壓骨穴和小管，使骨穴液流動。骨細胞和成骨細胞上的靜纖毛都能夠感知這種流動，讓成骨細胞分泌更多的類骨質(zhì)（osteoid），類骨質(zhì)再礦物化就形成骨質(zhì)，使骨密度增加。骨骼上的負荷越大，靜纖毛彎曲越厲害，使骨密度增加的信號也越強。而與靜纖毛功能有關(guān)的基因發(fā)生突變會造成骨骼發(fā)育不正常，包括骨骼變短、多指、頭面部畸形等。

在上文談到的例子中，都是液體流動時細胞上的單根靜纖毛彎曲，使位于靜纖毛上的離子通道開啟，觸發(fā)信息傳遞鏈。除了靜纖毛的這種功能，微絨毛也可起感知液態(tài)流動的作用，不過在多數(shù)情況下微絨毛是和靜纖毛一起發(fā)揮作用的。

3.4 半規(guī)管中的靜纖毛和微絨毛可感知轉(zhuǎn)動加速度半規(guī)管（semicircular canals）是動物內(nèi)耳中的3根管子，每根的形狀都像一根環(huán)狀管子的一半，所以稱為半規(guī)管。3根半規(guī)管彼此垂直相交，在方向上類似于空間的X、Y、Z軸，可感知不同方向的轉(zhuǎn)動加速度。半規(guī)管里有內(nèi)淋巴，每條管的兩端有膨大的部分，稱為壺腹（ampullae），壺腹內(nèi)一側(cè)的壁增厚，向管腔內(nèi)突出，形成一個與管長軸相垂直的壺腹嵴（crista）。壺腹嵴內(nèi)有一個膠質(zhì)的冠狀結(jié)構(gòu)，稱為蓋帽（cupula），內(nèi)有感覺神經(jīng)細胞的靜纖毛和微絨毛。動物頭部旋轉(zhuǎn)時會帶著半規(guī)管一起轉(zhuǎn)動，但管內(nèi)的內(nèi)淋巴液由于慣性而位置滯后，在半規(guī)管內(nèi)流動，沖擊壺腹嵴使其偏轉(zhuǎn)，里面的靜纖毛和微絨毛也跟著偏轉(zhuǎn)，從而使感覺神經(jīng)細胞產(chǎn)生神經(jīng)脈沖，提供身體轉(zhuǎn)動的信息。

在這個例子中，淋巴液并不直接沖擊靜纖毛使其彎曲，而是通過蓋帽。由于蓋帽的體積較纖毛大很多，受淋巴液沖擊時產(chǎn)生的力量也更大。感知機械力的受體也不是位于靜纖毛上，而是位于微絨毛上。由于神經(jīng)細胞上的靜纖毛和微絨毛是通過細絲彼此相連的，所以纖毛所受的力可通過細絲傳遞到微絨毛上，拉開位于微絨毛細胞膜上的TRP離子通道，觸發(fā)神經(jīng)脈沖。

這種微絨毛之間以細絲相連的結(jié)構(gòu)是從領(lǐng)鞭毛蟲中繼承下來的。領(lǐng)鞭毛蟲的領(lǐng)毛之間就以細絲相連，組成過濾網(wǎng)，以捕獲鞭毛擺動帶來的細菌。在動物中，領(lǐng)毛變成微絨毛，彼此也以細絲相連，而且在半規(guī)管的蓋帽中，靜纖毛也通過細絲與微絨毛相連，細絲的作用變成將靜纖毛受到的力傳遞給微絨毛。連接微絨毛的細絲是從領(lǐng)鞭毛蟲連接領(lǐng)毛的細絲演化而來的說法也得到細絲組成的支持，因為在這2種情形中，細絲都是由鈣連蛋白（Cadherin）組成的。

動物的這個“發(fā)明”增加了靜纖毛和微絨毛感知機械力的靈敏度，所以被發(fā)展成為多種功能的感受器，在魚感知水流，以及動物的聽覺和觸覺中起作用。

3.5 魚利用靜纖毛和微絨毛感知水流魚能夠通過側(cè)線（lateral line）感知水的流動情況。側(cè)線是鱗片下面的一條管道，在相鄰的鱗片之間拐到鱗片上方，在那里有一個開口，在開口之后，通道又鉆到鱗片下，再從下一片鱗片的上方鉆出。這有點像新疆的坎兒井，水通道在地下，隔一段距離有一個通向地表的開口。在通道鉆入鱗片下以后，通道的下方有感覺水流的結(jié)構(gòu)，稱為神經(jīng)丘（neuromast）。每個神經(jīng)丘含有數(shù)個感覺神經(jīng)細胞，這些神經(jīng)細胞的頂端長出許多根微絨毛和一根靜纖毛，它們之間也以細絲相連。這些微絨毛和靜纖毛被套在一個鐘形的“帽子”內(nèi)，稱為殼斗（cupula），水流的力量會使殼斗發(fā)生偏轉(zhuǎn)，從而使里面的靜纖毛發(fā)生偏轉(zhuǎn)，通過細絲給微絨毛一個拉力，觸發(fā)神經(jīng)信號。所以神經(jīng)丘的工作原理和半規(guī)管壺腹嵴的工作原理是一樣的，只不過用殼斗取代了蓋帽。

如果魚周圍的水被擾動得很厲害，在不同的開口處水的壓力就會不同，水會從壓力高的地方進入水通道，從壓力低的地方流出，會在側(cè)線的各段形成方向不一致的水流。在不同側(cè)線位置上的神經(jīng)丘會感覺到這些水流的方向和速度，從而向魚提供周圍環(huán)境豐富的信息，包括捕食者的接近，獵物的逃跑等。體型較小的魚由于易受到其他動物的捕食，常聚成魚群（school），以迷惑捕食者。實驗表明，失去視力但側(cè)線完整的魚可跟隨魚群游動，而側(cè)線喪失功能的魚無法調(diào)整自己的方向。

除了魚類，兩棲類動物例如青蛙身體兩側(cè)也有側(cè)線，側(cè)線上的神經(jīng)丘在結(jié)構(gòu)和功能上與魚的神經(jīng)丘相似。由于青蛙身體表面沒有鱗片，神經(jīng)丘是直接暴露在身體表面的。蝌蚪在水中生活，側(cè)線同樣也發(fā)揮重要的作用。例如在水流中，蝌蚪總是頭朝向水流來的方向，這種行為叫趨流性（rheotaxis）。氯化鈷（CoCl2）能干擾神經(jīng)丘的功能，如果用氯化鈷抑制側(cè)線的功能，蝌蚪就無法在水流中定向。

這些例子都說明，經(jīng)過增加結(jié)構(gòu)提高靜纖毛和微絨毛感受機械力的靈敏度，它們接收信息的功能就可以極大擴張，不僅可感知液體的流動，還可在動物的聽覺和觸覺中發(fā)揮作用。

4 感受機械力的靜纖毛和微絨毛在聽覺中的作用

半規(guī)管中壺腹嵴和魚類側(cè)線中神經(jīng)丘那樣的結(jié)構(gòu)工作原理已十分巧妙，若再加以改進，就可以用于感受聲音。

4.1 魚類的耳朵可能是從側(cè)線的壺腹嵴發(fā)展而來的聲音是經(jīng)由物質(zhì)傳遞的振動被動物感知后所產(chǎn)生的感覺。魚在水中生活，而水的振動只能造成物質(zhì)在很短距離上做周期性的反復(fù)位移，而不會造成方向一致的水流，魚又是如何感知聲音的？魚類使用的辦法是利用物質(zhì)的慣性：如果一種物質(zhì)的比重大于水，在振動到達時就不會同步振動，而是有滯后，這樣就會在與之連接的低密度的物質(zhì)之間產(chǎn)生相對位移，從而使靜纖毛偏轉(zhuǎn)。

魚類所使用的高密度物質(zhì)，就是聽石（otolith）。聽石含有碳酸鈣，比重較水及主要由水組成的細胞的密度大。魚的頭部有2個裝有淋巴液的囊，因其形狀像瓶子又叫瓶狀囊，其上有聽壺（lagena）。聽壺上有加厚的結(jié)構(gòu)，叫囊斑（macula），囊斑的內(nèi)壁上有許多聽覺細胞。這些細胞的上面覆蓋著一層含有聽石的膠質(zhì)層，叫做聽石膜（otolithic membrane），與靜纖毛的頂端接觸。聽石的比重較大，在有振動時會由于其慣性而不能與聽覺細胞層同步移動，于是在聽石膜和聽覺細胞層之間會產(chǎn)生相對位移，使得與聽石膜接觸的靜纖毛發(fā)生偏轉(zhuǎn)。靜纖毛的偏轉(zhuǎn)會在細絲上產(chǎn)生拉力，直接拉開微絨毛膜上的離子通道，讓鉀離子等一些正離子進入細胞，使聽覺細胞去極化，觸發(fā)神經(jīng)脈沖。

在這里，聽覺細胞上靜纖毛和微絨毛之間的關(guān)系與魚類側(cè)線神經(jīng)丘里面的神經(jīng)細胞類似，都是細絲連接靜纖毛和微絨毛，靜纖毛的位移拉開微絨毛上的離子通道，所以魚類的耳朵很可能是從側(cè)線的神經(jīng)丘變化而來的，不同的是在魚耳中，聽石膜代替了殼斗，功能也從感知液體流動使殼斗變形，轉(zhuǎn)變?yōu)楦兄曇粼斐傻穆犑さ南鄬ξ灰?，但是最后的效果都是使靜纖毛偏轉(zhuǎn)。這個感知聲音的巧妙結(jié)構(gòu)也被陸生動物繼承，變成了可接收通過空氣振動而傳播的聲音的耳朵，包括人類的耳朵在內(nèi)。

4.2 人類的耳朵用微絨毛感知聲音人在陸地上生活，聲音主要是通過空氣振動傳播的?？諝獾拿芏缺人〉枚啵駝赢a(chǎn)生的機械力也小得多，不足以使聽石膜那樣的結(jié)構(gòu)直接產(chǎn)生位移。人類使用的辦法是用鼓膜接收振動，由于鼓膜的面積比與之連接的聽骨大得多，鼓膜隨空氣振動的力量在傳給聽骨時就會被放大。人耳的聽骨有3塊，分別是錘骨、砧骨及鐙骨，通過杠桿原理將機械力進一步放大。聽骨將振動傳遞到耳蝸內(nèi)富含鉀離子的淋巴液中，使淋巴液的壓力周期性地變化。這種壓力變化使得有彈性的片狀結(jié)構(gòu)——蓋膜變形，就像在一片厚橡皮上加壓會使橡皮向四周延伸一樣。蓋膜是與聽覺細胞上的微絨毛相連的，微絨毛之間也有細絲連接。蓋膜的變形會使微絨毛偏轉(zhuǎn)，拉開微絨毛膜上的離子通道，使鉀離子進入細胞，從而觸發(fā)神經(jīng)脈沖。

在魚類的側(cè)線中，感覺細胞的微絨毛與靜纖毛的直徑已經(jīng)非常接近，所以靜纖毛的功能完全可以被微絨毛取代。在人耳的聽覺細胞中，靜纖毛已經(jīng)退化，只剩下若干根按高低排列的微絨毛，這些微絨毛彼此之間通過細絲相連，在最長的微絨毛變形時拉開較短微絨毛上的離子通道，因此最長的那根微絨毛的作用就相當于靜纖毛。所以從魚到人，都是使用類似的靜纖毛-微絨毛連絲或者微絨毛-微絨毛連絲將聲音的機械能轉(zhuǎn)化為神經(jīng)脈沖的。不同的只是轉(zhuǎn)化聲音的結(jié)構(gòu)，在魚中是聽石膜的位移，在人是先用鼓膜收集聲音的能量，再通過淋巴液的壓力變化使蓋膜變形，2種情況下都可以使與這些結(jié)構(gòu)相連的靜纖毛或微絨毛變形，拉開離子通道從而產(chǎn)生神經(jīng)脈沖。

陸生動物通過鼓膜收集空氣振動能量的機制非常有效，這種機制在低等動物中就已經(jīng)出現(xiàn)了，正如昆蟲的鼓膜器，不過昆蟲接收聲音信號是通過單根靜纖毛，而不是靜纖毛加微絨毛。

4.3 昆蟲用鼓膜器聽聲音昆蟲是在陸地上生活的，但是許多昆蟲的身體很小，容納不下人耳那樣復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。因此昆蟲聽聲音的辦法，是用鼓膜收集聲音的能量，再直接傳遞到神經(jīng)細胞的靜纖毛上，這種收集聲音能量的結(jié)構(gòu)叫鼓膜器（tympanal organ）。鼓膜器存在于在昆蟲身體表面的許多地方，包括胸、腹、腿。鼓膜器是昆蟲外骨骼上的薄膜，里面有氣囊，這樣鼓膜可以隨空氣振動而振動。與鼓膜相連的，是一根或數(shù)根感音管（scolopidia）。感音管與鼓膜垂直相連，鼓膜的振動會直接傳遞給感音管。由于鼓膜的面積比感音管大得多，鼓膜振動傳遞給感音管的力量也被放大，這足以使里面的靜纖毛變形。感音管由3種細胞組成：頂端的冠細胞、管狀的導(dǎo)音桿細胞和被導(dǎo)音桿細胞包裹的神經(jīng)細胞。導(dǎo)音桿細胞含有由肌動蛋白組成的桿狀物，形成一根管子，里面有神經(jīng)細胞和包裹著神經(jīng)細胞且富含鉀離子的淋巴液。神經(jīng)細胞伸出1根靜纖毛，上面有依靠機械力開啟的TRP離子通道。鼓膜的振動通過冠細胞傳遞到靜纖毛上，使纖毛變形，離子通道開啟，鉀離子進入細胞，觸發(fā)神經(jīng)脈沖。

5 靜纖毛在昆蟲觸覺中的作用

靜纖毛既然能在外力作用下變形，使神經(jīng)細胞發(fā)出神經(jīng)脈沖，也可用于感知物體與身體直接接觸所帶來的信息，這就是觸覺。昆蟲的腿是中空的，里面含有許多像感音管那樣的結(jié)構(gòu)，一端與腿壁相連，另一端連在一個盤狀結(jié)構(gòu)上。與腿接觸的地面或其他物體振動時，也會在感音管那樣的結(jié)構(gòu)上加壓，使里面神經(jīng)細胞上的靜纖毛變形，觸發(fā)神經(jīng)脈沖，因此昆蟲腿上感音管那樣的結(jié)構(gòu)其實是“感振管”。感振管能向昆蟲提供豐富的信息，例如沙漠里的蝎子可通過感振管獲知沙子下面獵物的活動，并根據(jù)振動波到達不同腿的時間差，得知獵物的位置和運動方向。

昆蟲的另一個觸覺器官是剛毛器（bristle organ）。昆蟲的體表長有許多硬毛，叫做剛毛（bristle）。剛毛的基部是中空的，里面插有1根神經(jīng)細胞的靜纖毛，纖毛周圍有淋巴液包圍。剛毛與外界物體接觸時會偏轉(zhuǎn)，使得插在剛毛中的靜纖毛變形，使鉀離子進入神經(jīng)細胞，觸發(fā)神經(jīng)脈沖。

在這2種情況下，都是浸泡于淋巴液中的靜纖毛在外力作用下變形，拉開靜纖毛上的離子通道，發(fā)出觸覺信號。有趣的是，剛毛中既有微管，又有微絲，微管位于內(nèi)部，但不像在鞭毛中那樣規(guī)則排列；微絲在外，靠近剛毛表面，聚集成束。這說明突出細胞表面的線狀結(jié)構(gòu)對于接受信號是重要的，而對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求不是那么嚴格。

如果靜纖毛和微絨毛的細胞膜上所含的不是機械力開啟的離子通道，而是能感知分子結(jié)構(gòu)的受體分子，靜纖毛和微絨毛就可以成為味道和氣味的接收器，即在動物的味覺和嗅覺中發(fā)揮作用。

［1］Gardiner M B.The importance of being cilia.HHM1 Bulletin,2008,18(2):32.

［2］Satir P,Pedersen L B.The primary cilia at a glance.Journal of Cell Biology,2010(123):499.

［3］Babu D,Roy S.Left-right asymmetry:cilia stir up new surprise in the node.Open Biology,2013(3):130052.

［4］Bisgrove B W,Yost H J.The roles of cilia in development disorders and disease.Development,2006(133):4131.