李高榮，歐陽茜茜，李思東*，黃 娜，陳法錦，李普旺，羅榮瓊

(1.廣東海洋大學(xué)海洋與氣象學(xué)院,廣東 湛江 524088；2.中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，廣東 湛江 524001；3.湛江健力源醫(yī)療用品有限公司，廣東 湛江 524001)

功能化殼聚糖提高血液相容性的研究進(jìn)展

李高榮1，歐陽茜茜1，李思東1*，黃 娜1，陳法錦1，李普旺2，羅榮瓊3

(1.廣東海洋大學(xué)海洋與氣象學(xué)院,廣東 湛江 524088；2.中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，廣東 湛江 524001；3.湛江健力源醫(yī)療用品有限公司，廣東 湛江 524001)

殼聚糖是自然界中唯一的天然堿性多糖，因其優(yōu)異的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性，成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中最有前景的聚合物之一。本文介紹了殼聚糖作為多功能生物相容性聚合物的特性，并對近年來通過功能化提高殼聚糖血液相容性的研究進(jìn)行了綜述，最后提出殼聚糖改性材料在生物醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的展望。

殼聚糖；血液相容性；改性材料；功能化

生物相容性，包括血液相容性和組織相容性兩個方面，是評價生物材料的重要指標(biāo)，也是區(qū)別生物材料與其它材料的實質(zhì)所在。前者表示材料與血液之間相互適應(yīng)的程度，后者則表示材料與除血液之外的其它組織的相互適應(yīng)程度。開發(fā)血液相容性優(yōu)異的材料成為目前生物材料研究的重點和難點。

殼聚糖作為自然界唯一的聚陽離子堿性多糖，具有良好的生物相容性、可生物降解和無毒性等特性，是近年來生物材料領(lǐng)域研究的熱點[1]。殼聚糖具有促凝血作用，是一種優(yōu)異的止血材料，但是殼聚糖的促凝血作用也使其血液相容性較差，作為生物材料在體內(nèi)使用時容易引起血栓，進(jìn)而限制了其在生物醫(yī)學(xué)材料特別是與血液相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用[2]。通過化學(xué)修飾，可以在不改變殼聚糖的骨架結(jié)構(gòu)的情況下引入特殊的功能基團(tuán)，改變其物理化學(xué)與生物學(xué)性質(zhì)，從而有效地提高殼聚糖的血液相容性[2]。本文在介紹殼聚糖作為多功能生物相容性聚合物的特性的基礎(chǔ)上，綜述了近年來通過功能化提高殼聚糖血液相容性的研究。

1 殼聚糖-多功能生物相容性聚合物

1.1 理化特性

殼聚糖是由(1→4)-β-糖苷鍵連接的N-乙?；?2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖和2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖組成的雜聚物，是甲殼質(zhì)(來源于甲殼動物如蝦、蟹和昆蟲的外殼，以及一些真菌的天然聚合物)在堿性條件下，加熱脫乙?；玫降漠a(chǎn)物[1]。甲殼質(zhì)的主要來源是蝦、龍蝦和螃蟹加工的殼體廢棄物。

脫乙酰度，通常定義為單體中2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖(脫乙?；鶈卧?的物質(zhì)的量比，是區(qū)分殼聚糖與甲殼質(zhì)的主要指標(biāo)。一般將脫乙酰度55%以上的甲殼質(zhì)稱為殼聚糖，故在此定義下，殼聚糖可被理解為由大量部分或完全脫乙?；讱べ|(zhì)組成的混合物。從化學(xué)角度看，殼聚糖是一種具有獨特結(jié)構(gòu)的陽離子聚電解質(zhì)(在酸性介質(zhì)中)，表現(xiàn)出兩種類型的反應(yīng)性官能團(tuán)(氨基和羥基)，從而可以進(jìn)行多種修飾以提高其生物聚合物的特性(如溶解度)[2]。對于溶解度，由于胺基的質(zhì)子化(pKa值為6.3)，殼聚糖易溶于稀酸性溶液(pH值<6.0)；隨著pH值增加到6.0以上，由于質(zhì)子化胺基的被去質(zhì)子化，殼聚糖變得不溶。

分子量和脫乙酰度，是影響殼聚糖的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性能的兩個重要參數(shù)，也是區(qū)分不同規(guī)格殼聚糖的主要指標(biāo)。例如，殼聚糖溶解度和殼聚糖溶液粘度隨著脫乙酰度的增加而增加，而殼聚糖結(jié)晶度隨脫乙酰度的增加而減少。殼聚糖分子量大小和其分散程度，對材料的物理機械性能如成膜性、成纖性與強度等的影響較大。殼聚糖的生物學(xué)性質(zhì)，如生物相容性，生物降解性，細(xì)胞粘附和增殖以及抗凝血活性，均受脫乙酰度和分子量的影響很大。對于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，由于高度無毒性的要求，建議使用較低脫乙酰度的殼聚糖[3]。

1.2 無毒性

殼聚糖被廣泛認(rèn)為是一種生物相容性良好和無毒性的聚合物，它在日本、意大利和芬蘭被批準(zhǔn)應(yīng)用于飲食領(lǐng)域，并已被FDA批準(zhǔn)用于傷口敷料。紅細(xì)胞溶血測定是檢驗材料安全性的手段之一，殼聚糖(5kDa，5～10kDa和>10kDa)在高達(dá)5mg/mL的濃度下，1h和5h均未觀察到溶血現(xiàn)象(<10%)，負(fù)載紫杉醇?xì)ぞ厶悄z束在0.025mg/mL時未觀察到紅細(xì)胞裂解[4]。已有多種細(xì)胞可以在殼聚糖基質(zhì)上培養(yǎng)成功，用于研究細(xì)胞再生治療，其中包括角化細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和施旺細(xì)胞等。趙國燕[5]以殼聚糖為原料，制備了多種殼聚糖衍生物，并在細(xì)胞毒性檢測中顯示所得9種殼聚糖衍生物材料對角膜基質(zhì)細(xì)胞和角膜上皮細(xì)胞均無毒性。

程東等[6]對殼聚糖進(jìn)行了三個階段的毒理學(xué)試驗，結(jié)果表明殼聚糖為無毒物質(zhì)，未顯示有遺傳毒性和亞急性毒性作用。Sonaje等[7]研究以口服劑量為100mg/kg的殼聚糖納米顆粒(80kDa，80%DD)處理小鼠的毒性，結(jié)果未出現(xiàn)毒性反應(yīng)，表明口服毒性甚小。Zhang等[4]的報道指出，負(fù)載紫杉醇?xì)ぞ厶悄z束的小鼠LD50為72.2mg/kg，但該劑量在豚鼠中沒有觀察到過敏反應(yīng)，并且以6mg/kg的劑量對兔子靜脈注射，沒有觀察到刺激反應(yīng)。Gades和Stern[8]進(jìn)行殼聚糖的體內(nèi)代謝實驗，研究了殼聚糖(口服給藥，每日4.5g)對男性脂肪螯合作用的影響，結(jié)果證明殼聚糖對人體無毒性。

在后一研究中，Tapola等[9]認(rèn)為甚至更高劑量的殼聚糖(高達(dá)6.75g/天)也沒有不利影響。

1.3 生物分布

生物分布是涉及殼聚糖生物相容性的另一個重要方面，它受到殼聚糖的分子量、脫乙酰度、制劑類型和給藥途徑等諸多因素的影響。Richardson等[10]研究三種不同的分子量級分(<5kDa，5-10kDa和>10kDa)的放射性標(biāo)記(125I)殼聚糖，在雄性Wistar大鼠中5min和1h的生物分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液中殼聚糖的回收劑量隨著分子量的增加而減少，推測殼聚糖吸收的主要器官是肝臟，其積累量隨著分子量的增加而增加。

Banerjee等[11]報道了在白化病瑞士小鼠中靜脈注射99mTc標(biāo)記的納米粒子(<100nm)的分布，并觀察到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)有明顯逃避現(xiàn)象(即該體系中器官的放射性降低)。在進(jìn)一步的研究中，作者通過改善殼聚糖納米的動力學(xué)性質(zhì)，防止其聚集，從而降低血液清除率和肝臟積聚量。然而，Zhang等[4]則報道了在負(fù)載紫杉醇?xì)ぞ厶悄z束靜脈注射Sprague-Dawley大鼠的試驗中，觀察到明顯的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，這與Banerjee等[11]的研究結(jié)果有明顯矛盾。上述結(jié)果的不同可以通過粒徑差異來解釋，過大的顆粒容易被脾臟和肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收。上述三項研究均表明，肝臟是殼聚糖靜脈給藥后的一個重要分布部位。關(guān)于細(xì)胞內(nèi)的殼聚糖分布，有報道發(fā)現(xiàn)殼聚糖納米顆粒能夠通過內(nèi)吞機制內(nèi)化到細(xì)胞中[12]。

1.4 生物降解性

生物降解性也是生物材料成功應(yīng)用的一個基本要求。在人體內(nèi)，殼聚糖容易發(fā)生化學(xué)降解和酶降解，具有較好的生物可降解性。據(jù)報道[13]，經(jīng)口服殼聚糖的主要降解地點是在胃和大腸，而不是在小腸中；經(jīng)靜脈注射殼聚糖的降解機理目前尚不清楚，但是據(jù)推斷殼聚糖的降解部位可能是在肝臟和腎臟。

體外試驗顯示，有多種酶可以降解殼聚糖，如溶菌酶、亮氨酸無肽酶、果膠酶同工酶、大鼠盲腸和結(jié)腸細(xì)菌酶。Kean和Thanou的研究[13]發(fā)現(xiàn)在脊椎動物中，殼聚糖主要是通過結(jié)腸中的溶菌酶和細(xì)菌酶進(jìn)行降解。關(guān)于溶菌酶對不同殼聚糖降解的研究表明，具有低脫乙酰度的殼聚糖更快地降解，降解速率取決于殼聚糖鏈上乙酰基的分子量和分布。因此，一般認(rèn)為：在足夠時間和適當(dāng)條件下，大多數(shù)殼聚糖最終都會被充分降解而排出體外；在生物體中，殼聚糖生物降解的速率和程度多取決于脫乙酰度。

由于殼聚糖的任何改性都可能影響其在體內(nèi)的酶降解反應(yīng)及生物分布，因此殼聚糖衍生物的生物降解性也是學(xué)者關(guān)注的重點。例如，Verheul等[14]報道了溶菌酶能夠不受pH的影響，以與天然殼聚糖相似的速率降解三甲基殼聚糖。Ishihara等[15]關(guān)于光交聯(lián)殼聚糖水凝膠(疊氮-殼聚糖-乳糖)的研究表明，在14天后，約有90%的水凝膠被降解。

2 殼聚糖功能化-提高血液相容性的方法

根據(jù)改性方式，提高殼聚糖血液相容性的方法可分為兩類，一是基于生物聚合物化學(xué)修飾的方法：在保持殼聚糖大分子主鏈的基礎(chǔ)上，通過化學(xué)方法改變殼聚糖結(jié)構(gòu)單元上的基團(tuán)，調(diào)節(jié)改性后殼聚糖的電荷特征、親水性及生物學(xué)性質(zhì)，以提高改性材料的血液相容性；二是基于殼聚糖與具有互補性質(zhì)的化合物結(jié)合的方法：通過與血液相容性良好的物質(zhì)相結(jié)合，減少改性材料與血液不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高血液相容性。

2.1 通過生物聚合物的化學(xué)修飾使殼聚糖功能化

2.1.1 殼聚糖通過N-取代的化學(xué)修飾

殼聚糖酰化是一種重要的功能化方法，可用于制備具有良好水溶性、優(yōu)異生物相容性和抗氧化活性的殼聚糖衍生物。關(guān)于殼聚糖?；牡谝环輬蟾媸?985年Hirano和Noishiki發(fā)表的一篇關(guān)于殼聚糖及其酰基衍生物的血液相容性的研究論文。十年后，Lee等[16]證實了N-?；鶜ぞ厶?，特別是N-己?；苌锏难合嗳菪?，是由于溶菌酶對分子長鏈的酶降解敏感性所致，其中N-琥珀酰殼聚糖(N-SCs)是常見的殼聚糖?；苌铩iong等[17]制備了兩種具有不同取代度的水溶性殼聚糖衍生物：N-SCs和N,O-SCs，并評估它們的抗血栓、溶血和抗凝性能，結(jié)果顯示兩個衍生物具有優(yōu)異的血液相容性，與C-6或C-2羥基官能團(tuán)連接的羧基可誘導(dǎo)抗凝血活性。另有文獻(xiàn)報道[18]，用硫酸化劑對N-SCs進(jìn)行化學(xué)修飾，可得到一種很有前途的肝素替代物，其抗凝血活性取決于取代度，分子量和聚合物濃度。

基于硫酸鹽的改性是另一個獲得更強血液相容性殼聚糖衍生物的方法。Hu等[19]報道，磺化殼聚糖微球?qū)εＱ灏椎鞍椎奈街饕芫酆衔锉砻骐姾傻目刂?，吸附量隨磺化基團(tuán)數(shù)的增加而降低；相似的，殼聚糖硫酸鹽延長APTT(活化的部分凝血活酶時間)、PT(血漿凝血酶原時間)和TT(凝血酶時間)的能力也可通過聚合物表面的負(fù)電荷密度來解釋，血細(xì)胞表面是帶負(fù)電荷的，殼聚糖硫酸鹽可通過靜電排斥來避免凝聚。殼聚糖表面的血液相容性也可通過使用三氧化硫-吡啶配合物直接磺化法進(jìn)行改善，通過N-位和N,O-位的羧甲基化或羧基丙?；揎椀牧蛩釟ぞ厶蔷哂懈玫目鼓钚?，這很大程度上取決于負(fù)電荷的密度[20]。最近，Shelma和Sharma[21]制備了琥珀酰基月桂酰殼聚糖(LSCS)，并通過一系列血液相容性試驗證明該衍生物具有良好的血液相容性。無毒低聚物和殼聚糖的結(jié)合是防止生物材料血栓形成的常用方法，其中最常見的是殼聚糖聚乙二醇化。由于聚乙二醇化能夠提高親水性，提供空間阻礙，增強穩(wěn)定性，從而減少聚乙二醇化殼聚糖與血液成分的相互作用以及在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中吸收，進(jìn)而延長了其在血漿中的循環(huán)時間。類似地，殼聚糖的N-羧甲基化也可提高的衍生物血液相容性。Jayakumar和Tamura[22]報道了羧甲基殼聚糖能夠減少血液成分的吸附，表現(xiàn)出良好的生物相容性和無抗體誘導(dǎo)作用。

2.1.2 殼聚糖通過O-取代的化學(xué)修飾

對殼聚糖分子鏈上的羥基進(jìn)行化學(xué)修飾，可以得到多種性質(zhì)獨特的新型衍生物。例如，通過羧甲基取代殼聚糖羥基獲得的兩親性殼聚糖O-CMCs(O-羧甲基殼聚糖)，表現(xiàn)出許多優(yōu)異的性質(zhì)，如：無毒性、生物降解性、生物相容性、抗菌和抗真菌活性以及改性粘合性。Zhu等[23]證實了O-羧甲基殼聚糖具有良好的血液相容性，Dacron血管移植物通過O-羧甲基殼聚糖表面改性后，其血液相容性顯著提高。同時，Wu等[24]也報道了高濃度的O-羧甲基殼聚糖可誘導(dǎo)牛血清白蛋白變性。

O-琥珀?；鶜ぞ厶?O-SCs)是殼聚糖O-取代衍生物的另一個典型代表，作為血液系統(tǒng)全身給藥和治療血液病的藥物載體具有巨大潛力。通過共價鍵固定具有不同酯化度的O-硬脂?；?殼聚糖，對聚乙烯膜進(jìn)行表面官能化，可以顯著降低粘附血小板的數(shù)量的[24]。

2.1.3 通過N,O-取代的殼聚糖的化學(xué)修飾

N,O-羧甲基殼聚糖(N,O-CMCs)是殼聚糖氨基和伯羥基上發(fā)生羧甲基取代的衍生物，具有良好的性能，例如：良好的保濕性、成凝膠性和生物相容性。Zhou等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在兔子模型中，使用N,O-羧甲基殼聚糖可阻斷細(xì)胞粘附，從而減少心臟手術(shù)的術(shù)后粘連。

N-辛基-O-乙二醇?xì)ぞ厶鞘蔷哂虚L烷基鏈的疏水部分和二醇基團(tuán)的親水部分的兩親性改性殼聚糖。與市售的紫杉醇制劑相比，安全性研究(包括急性與器官毒性、溶血，過敏反應(yīng)和最大耐受劑量)指出，基于N-辛基-O-乙二醇?xì)ぞ厶悄z束的毒性相對較低[27]。

2.2 通過與小分子及大分子的結(jié)合使殼聚糖功能化

2.2.1殼聚糖與小分子結(jié)合

氨基酸的含量(如苯丙氨酸、色氨酸、精氨酸和小肽等)已成為殼聚糖基醫(yī)療器械的質(zhì)量控制的檢測項目，目的是為了提高產(chǎn)品的血液相容性。Song等[28]研究精氨酸-殼聚糖納米粒子的凝血性能，結(jié)果顯示衍生物納米粒子誘導(dǎo)的APTT略有增加，但PT和TT無明顯改變，也沒有觀察到明顯的溶血反應(yīng)。張世才[29]制備了三種殼聚糖氨基酸衍生物(甘氨酸、天冬氨酸和精氨酸)，并研究產(chǎn)物的抗凝血性能和體外溶血率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：大部分經(jīng)氨基酸改性的產(chǎn)物均具有抗凝血活性，并且抗凝血效果隨著取代度增加而顯著增強；三種殼聚糖氨基酸衍生物均無體外溶血反應(yīng)，具有優(yōu)良的血液相容性。

2.2.2 殼聚糖與大分子結(jié)合

殼聚糖與天然或合成的生物活性物質(zhì)相結(jié)合是提高殼聚糖物理化學(xué)及生物學(xué)性能的又一手段。肝素是一種具有抗凝血性質(zhì)的硫酸化多糖，具有和殼聚糖一樣的大分子主鏈結(jié)構(gòu)，經(jīng)肝素改性可顯著提高殼聚糖的血液相容性。Wang等[30]報道，通過將肝素化的絲素蛋白與殼聚糖結(jié)合可制備得到一種雙親性復(fù)合物，與單純絲素蛋白或殼聚糖相比，復(fù)合物具有更好的抗菌性和血液相容性，可作為血液接觸材料的潛在選擇。最近，Badr等[31]研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖和肝素改性殼聚糖的物理附著可以改善因離子選擇性電極而易形成血栓的聚合物的血液相容性，并保留了整體電化學(xué)性能。Notara等[32]報道，殼聚糖-藻酸鹽的物理凝膠具有優(yōu)異的血液相容性，適用于進(jìn)一步的藥物輸送應(yīng)用。Wang等[33]通過碳二亞胺(EDC)交聯(lián)骨膠原蛋白與殼聚糖制備共聚復(fù)合膜材料，所得復(fù)合材料與血小板的相容性比單獨的殼聚糖和膠原蛋白都好，有望成為人工肝的基質(zhì)材料。

根據(jù)上述結(jié)論，可以認(rèn)為殼聚糖通過進(jìn)行化學(xué)或物理改性，可獲得具有較高血液相容性的衍生物。

3 總結(jié)與展望

殼聚糖作為一種多功能生物相容性聚合物，具有良好的組織相容性、生物降解性和無毒性，使其成為生物材料領(lǐng)域中的一個研究熱點。雖然殼聚糖的促凝血作用在一定范圍內(nèi)限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，但可根據(jù)功能需要，通過化學(xué)修飾或與其他生物活性物質(zhì)結(jié)合使殼聚糖功能化，從而提高殼聚糖血液相容性。目前改善殼聚糖血液相容性的主要途徑有：(1)在殼聚糖分子鏈上引入親水性或疏水性基團(tuán)，使殼聚糖表面的親水和疏水作用達(dá)到一個恰當(dāng)?shù)钠胶鉅顟B(tài)；(2)在殼聚糖分子的指定位置上引入帶負(fù)電荷的基團(tuán)，使殼聚糖成為兩性聚合物，從而增強其抗凝血性能；(3)與具有較好血液相容性的生物活性物質(zhì)復(fù)合。

近年來，改善殼聚糖的血液相容性，擴展殼聚糖及其衍生物在生物材料方面應(yīng)用的相關(guān)研究發(fā)展迅速，但目前大部分研究開發(fā)還處于科研階段。隨著高分子科學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、生命科學(xué)等學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展，將有望開發(fā)出集力學(xué)性能、生物相容性、生物功能性、生物智能性等特點于一體的新一代改性殼聚糖血液相容性材料。相信不久的將來，殼聚糖改性材料就能夠廣泛應(yīng)用于與血液直接相接觸的生物醫(yī)用材料，如醫(yī)用導(dǎo)管、體外循環(huán)裝置、人造器官等，從而為醫(yī)療和健康帶來深遠(yuǎn)的影響。

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ResearchprogressofChitosanFunctionalizationtoImproveHemocompatibility

LiGaorong1,OuyangQianqian1,LiSidong1*,HuangNa1,ChenFajin1,LiPuwang2,LuoRongqiong3

(1.College of Ocean and Meteorology, Guangdong Ocean University, Zhanjiang 524088, China;2 Agricultural Products Processing Research Institute, Chinese Academy of Tropical Agricultural Science, Zhanjiang 524001, China；3.Zhanjiang Life Source Heal Thproducts Co.,Ltd.,Zhanjiang 524001,China)

Chitosan is the only natural alkaline polysaccharide in nature, and it has become one of the most promising polymers in biomedical application due to its excellent physicochemical properties and biological activity. In this paper, the properties of chitosan as a multifunctional biocompatible polymer were introduced, and the recent researchs of improving the blood compatibility of chitosan by functionalization were reviewed. Finally, the prospect of chitosan modified materials in biomedical application was put forward.

chitosan; hemocompatibility; modified materials; functionalization

2017-08-27

廣東省自然科學(xué)基金項目(2016A030312004)，廣東省科技計劃項目(2017A010103023，2015A020216019)，廣東海洋大學(xué)創(chuàng)新強校項目(GDOU2013050221，GDOU2016050255，GDOU2016050219)

李高榮(1984—)，廣東湛江人，碩士生，研究方向：海洋生物資源利用化學(xué)研究。*為通訊作者：李思東(1960-)，大學(xué)本科，教授，研究方向：海洋應(yīng)用化學(xué)。

O636.1

A

1008-021X(2017)18-0064-03

(本文文獻(xiàn)格式李高榮，歐陽茜茜，李思東，等.功能化殼聚糖提高血液相容性的研究進(jìn)展[J].山東化工，2017，46(18)：64-66，72.)