宋琪新，崔德芝，王震(山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 50355；山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

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丹紅注射液對高血壓腎損害患者腎功能影響的系統(tǒng)評價

宋琪新1，崔德芝2，王震2
(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

目的 探討丹紅注射液治療對高血壓腎損害患者腎功能的影響。方法 檢索并篩選丹紅注射液治療高血壓腎損害的隨機對照研究，檢索范圍包括中國知網(wǎng)系列數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、The Cochrane Library、PubMed。中文檢索詞為丹紅、丹紅注射液、高血壓合并腎損害、高血壓性腎損害、高血壓腎病，英文檢索詞為Danhong、hypertension、hypertensive、renal。檢索截至2016年12月31日公開發(fā)表的已有文獻，采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊偏倚風(fēng)險評估工具評估納入研究的偏倚風(fēng)險，采用RevMan 5.2軟件對選取的隨機對照研究資料進行Meta分析。結(jié)果 納入9項合格臨床試驗文獻，共計951例患者，其中5項試驗研究樣本量<50例；臨床試驗僅提及隨機分組但均未說明具體隨機分配方法，均未采用盲法觀察，納入研究方法學(xué)偏倚風(fēng)險較高。臨床療效分析結(jié)果顯示，丹紅注射液治療可降低高血壓腎損害患者尿微量白蛋白[均數(shù)差(MD)=-11.12 mg/L，95%CI為(-13.53～-8.72)mg/L]、尿β2微球蛋白[MD=-0.12 mg/L，95%CI為(-0.15～-0.08)mg/L]、血肌酐[MD=-40.26 μmol/L，95%CI為(-57.90～-22.61)μmol/L]、血尿素氮[MD=-1.54 mmol/L ，95%CI為(-2.76～-0.31)mmol/L]，提高內(nèi)生肌酐清除率[MD= 26.26 mL/min，95%CI為(14.91～37.62)mL/min]，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險。結(jié)論 丹紅注射液可減少高血壓腎損害患者尿蛋白的排泄，改善腎功能，具有較好的臨床療效；但小樣本、異質(zhì)性和高偏倚風(fēng)險研究可能影響結(jié)果的可靠性。

高血壓性腎損害；丹紅注射液；尿微量白蛋白；尿β2微球蛋白；肌酐；尿素氮；Meta分析

高血壓腎損害是指由高血壓所造成的腎臟結(jié)構(gòu)及功能的改變，主要表現(xiàn)為小動脈性腎硬化。我國由高血壓腎損害引起的慢性腎衰竭血液透析患者約占血透患者總數(shù)的8.9%，已對人類的身體健康構(gòu)成嚴重威脅。中醫(yī)藥在改善高血壓腎損害患者的臨床癥狀及生存質(zhì)量，延緩病情的進展等方面具有顯著優(yōu)勢。目前，丹紅注射液在臨床中被廣泛應(yīng)用，但治療結(jié)果差異較大。2016年10月～2017年4月，我們對丹紅注射液在治療高血壓腎損害中的臨床療效進行綜合分析，以便為臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評價手冊，制定文獻納入和排除標準。納入標準：研究對象為高血壓腎損害患者；干預(yù)措施為丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療高血壓西藥；對照措施為常規(guī)抗高血壓西藥；結(jié)局指標至少包括尿微量白蛋白(UmALB)、尿β2微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)等指標中的一項；研究設(shè)計類型為隨機對照試驗。排除標準：研究對象含腎性高血壓者；對照組中藥互相對照；隨機方法不合理；反復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻檢索 檢索范圍包括中國知網(wǎng)系列數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、The Cochrane Library、PubMed。中文檢索詞為丹紅、丹紅注射液、高血壓合并腎損害、高血壓性腎損害、高血壓腎病，英文檢索詞為Danhong、hypertension、hypertensive、renal。檢索截至2016年12月31日公開發(fā)表的已有文獻，獲得題目與摘要，采用文獻管理軟件endnoteX6進行重復(fù)文獻篩查。初步篩選文章題目、摘要，然后對全文內(nèi)容進行再次評選，最終確定是否納入研究。對納入的內(nèi)容進行偏倚風(fēng)險評估，包括隨機分配方法、分組隱蔽、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、基線是否一致。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.2 統(tǒng)計軟件。以Q統(tǒng)計量檢驗法進行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性的大小用I2值評估；P>0.1，I2≤50%，提示組間有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析指標合并效應(yīng)量；P≤0.1，I2>50%，提示組間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析指標合并效應(yīng)量。以均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示合并效應(yīng)量，發(fā)表偏倚的評估采用倒漏斗圖分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻特征 檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻88篇，初次篩選后獲得11篇，對全文進行篩選后納入9篇合格文獻[1～9]，共951例患者，均為中文文獻。對照組采用復(fù)方氨基酸注射液、貝那普利、硝苯地平、氫氯噻嗪、替米沙坦、厄貝沙坦、氨氯地平、氯沙坦、倍他樂克等單藥或聯(lián)合用藥，觀察組均在對照組基礎(chǔ)上加用丹紅注射液，療程1～8周。其中5篇文獻觀察組及對照組樣本量<50例，研究報告中僅提及隨機分組但均未說明具體隨機分配方法及分配方案的隱藏，均未采用盲法觀察，其中一項研究[5]未說明研究對象基線是否一致，納入研究方法學(xué)偏倚風(fēng)險較高。

2.2 丹紅注射液的臨床療效 ①UmALB：3篇文獻[6～8]涉及UmALB分析，組間有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析統(tǒng)計。顯示丹紅注射液可降低UmALB水平，MD= -11.12 mg/L，95%CI為(-13.53～-8.72)mg/L，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。②β2-MG：3篇文獻[2,6,8]涉及β2-MG分析，組間有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析統(tǒng)計。顯示丹紅注射液可降低β2-MG水平，MD= -0.12 mg/L，95%CI為(-0.15～-0.08)mg/L，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。③Scr：6篇文獻[1～5,9]涉及Scr分析，組間有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析統(tǒng)計。顯示丹紅注射液可降低Scr水平，MD= -40.26 μmol/L ，95%CI為(-57.90～-22.61)μmol/L，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。④BUN: 5篇文獻[1,3～5,9]涉及BUN分析，組間有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析統(tǒng)計。顯示丹紅注射液可降低BUN水平，MD= -1.54 mmol/L ，95%CI為(-2.76～-0.31)mmol/L，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。⑤Ccr: 5篇文獻[3,5,7～9]涉及Ccr分析，組間有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析統(tǒng)計。顯示丹紅注射液可提高Ccr水平，MD= 26.26 mL/min，95%CI為(14.91～37.62)mL/min，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 文獻發(fā)表偏倚風(fēng)險 發(fā)表偏倚檢測顯示，倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚風(fēng)險的可能性較高。

3 討論

丹紅注射液主要成分是丹參和紅花，功效活血化瘀，通脈舒絡(luò)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，丹參對缺血、缺氧導(dǎo)致的受損腎組織具有一定保護作用，糖尿病大鼠經(jīng)丹參治療后，腎血管內(nèi)皮增厚，其功能較前明顯好轉(zhuǎn)。Wang等[11]研究證明，丹參中的丹參酮通過改變 TGF-β/ Smad 蛋白的表達和腎 NF-κB 通路的途徑起到抑制腎纖維化和炎癥反應(yīng)的作用。紅花中的主要成分是紅花黃色素、羥基紅花黃色素，具有保護心腦血管系統(tǒng)、抗血小板聚集、抗氧化、抗細胞凋亡及抗炎、抗腫瘤等作用[12]。紅花黃色素A能有效抑制血小板聚集，在降血脂、抗血栓方面療效顯著。現(xiàn)代藥理研究表明，丹紅注射液不僅能抑制血小板聚集、保護血管內(nèi)皮，而且在抗炎癥損傷、抗細胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用。新近研究提示，丹紅注射液具有良好的腎臟保護作用。通過改善脂質(zhì)代謝、改善血流變、調(diào)節(jié)一氧化氮平衡失調(diào)，抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及血管緊張素Ⅱ等途徑，丹紅注射液可改善腎損傷患者的腎功能，從而延緩病情進展[13，14]；通過調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶和丙二醛的活性，緩解腎臟氧化應(yīng)激[15]，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達，抑制腎臟炎性反應(yīng)和纖維化[16]等途徑，丹紅注射液可改善慢性腎臟病大鼠的病理損傷。

本研究表明，丹紅注射液能使高血壓腎損害患者的UmALB、β2-MG、Scr、BUN降低，Ccr升高，說明臨床應(yīng)用丹紅注射液治療高血壓腎損害，不僅能降低患者尿蛋白的排泄率，而且可改善腎功能，臨床療效較好。但本研究存在以下不足：首先，研究方法學(xué)偏倚風(fēng)險較高。各研究報告臨床觀察樣本量較小，僅提及采用隨機分組，但均未說明具體隨機分配方法，未采用盲法觀察，且一項研究未說明研究對象基線是否一致。其次，研究內(nèi)容存在臨床異質(zhì)性。各研究報告中治療藥物、劑量和療程等存在差異，導(dǎo)致各研究間差異較大。再次，研究報告存在發(fā)表偏倚。所納入研究均為國內(nèi)目前的中文期刊，且倒漏斗圖分析提示存在一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險。因此，未來對丹紅注射液治療高血壓腎損害臨床療效的研究需要繼續(xù)提高臨床試驗的方法學(xué)質(zhì)量，開展大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗，才能得出更加客觀的結(jié)論。

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B

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2017-03-12)