張朝巍(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院，天津300480)

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貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的臨床效果及對VEGF的影響

張朝巍
(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院，天津300480)

目的 觀察貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的臨床效果及對血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的影響。方法 將107例晚期肺腺癌患者隨機(jī)分為對照組52例、觀察組55例，觀察組第1天靜滴貝伐單抗7.5 mg/kg+培美曲塞500 mg/m2，第3天靜滴順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)治療周期。對照組除不使用貝伐單抗外，培美曲塞、順鉑的用量及用法同觀察組。治療周期結(jié)束后進(jìn)行療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量評價(jià)，并測定VEGF及腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。結(jié)果 觀察組CR 2例，PR 27例，SD 14例，PD 12例，RR為52.7%，DCR為78.1%；對照組分別為1、20、17、14例，RR為40.3%，DCR為73.1%；兩組RR、DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。觀察組與對照組PFS分別為8.2、6.1個(gè)月，OS分別為14.3、11.4個(gè)月，兩組PFS、OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組治療后VEGF及腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；對照組、觀察組治療后VEGF及腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE水平均低于同組治療前(P均<0.05)。觀察組發(fā)生骨髓抑制15例，肝功能異常9例，胃腸道反應(yīng)17例，高血壓15例，出血或血栓23例，對照組分別為14、10、16、0、22例，兩組高血壓發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組情緒、認(rèn)知分?jǐn)?shù)高于對照組，疼痛、呼吸困難、疲勞分?jǐn)?shù)低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌能降低血清VEGF水平，抑制癌癥進(jìn)展，獲得較好的臨床效果，但應(yīng)用過程中應(yīng)注意控制高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

肺腺癌；貝伐單抗；培美曲塞；順鉑；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率居于首位的惡性腫瘤，是威脅人類健康的重大疾病[1]。在我國，肺癌的發(fā)生率與病死率在農(nóng)村居第二位，城市已居首位，城鄉(xiāng)差別明顯，農(nóng)村遠(yuǎn)低于城市，女性低于男性，肺癌的高發(fā)年齡段集中于65～70 歲，但30～40歲亦可散在發(fā)生[2，3]。吸煙、慢性肺部疾病及職業(yè)高危因素與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)。肺腺癌是肺癌最常見的病理類型，其發(fā)病率較高(75%～80%)。早期無明顯癥狀，診斷困難，極易出現(xiàn)周圍或遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于多數(shù)患者而言，其肺腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)，已進(jìn)展到ⅢB～Ⅳ期，甚至伴隨遠(yuǎn)處區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)亦不能完全根治，5年生存率低，嚴(yán)重影響患者的生存及生活質(zhì)量[4]。目前國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，對于晚期肺腺癌治療應(yīng)以化療為主，尤其多種化療藥物(含鉑的多藥聯(lián)合化療)聯(lián)用能明顯延長晚期肺腺癌患者的生存期。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)是目前公認(rèn)的對惡性腫瘤血管生成作用最強(qiáng)的因子之一，能調(diào)節(jié)血管通透性和血管滲漏性，促進(jìn)腫瘤血管的生成，在肺腺癌的生長、增生、轉(zhuǎn)移過程中起重要的調(diào)控作用[5，6]。貝伐單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆IgG1抗體，可降低VEGF表達(dá)水平，阻斷其促進(jìn)腫瘤血管生成的生物學(xué)作用[7]。培美曲塞是葉酸抑制劑，通過抑制多種酶參與嘌呤、嘧啶的合成，起到抗癌作用，是治療肺腺癌的首選藥物。順鉑是具有廣譜的抗腫瘤活性，主要通過抑制DNA的復(fù)制，產(chǎn)生抗癌活性[8，9]。本研究擬探討貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的臨床療效及對VEGF的影響，為晚期肺腺癌的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年9月～2016年12月在我院腫瘤科和胸外科確診的肺腺癌患者107例，男54例、女53例，年齡43～73(59.7±13.4)歲。有吸煙史51例，有胸腔積液42例。經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查[腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)]及經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷確診,符合國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)第7版肺癌TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn),ⅢB期46例，Ⅳ期61例；ECOGPS評分0～1分74例，2分33例。初治47例，復(fù)治60例，總周期206個(gè)，平均3.8個(gè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：初中以上文化水平；既往無精神障礙史，可自由交流和溝通；有一定的生活自理能力，意識清晰；肺腺癌ⅢB或Ⅳ期，無遠(yuǎn)處區(qū)域淋巴結(jié)或其他組織器官轉(zhuǎn)移，腫瘤病灶明確可測量(影像學(xué)檢查最大直徑大于20 mm)；KPS評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；未接收其他抗腫瘤藥物治療，患者血常規(guī)、血生化以及常規(guī)體檢結(jié)果基本正常，患者依從性好，可完成抗癌周期治療；患者及家屬簽署知情同意書。將107例患者隨機(jī)分為對照組52例、觀察組55例，兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 患者化療前1 d給予還原性谷胱甘肽保肝治療及泮托拉唑保護(hù)胃黏膜治療，化療前30 min給予5-HT3受體拮抗劑及地塞米松減輕惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。觀察組第1天靜滴貝伐單抗7.5 mg/kg+培美曲塞500 mg/m2，第3天靜滴順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)治療周期。對照組除不使用貝伐單抗外，培美曲塞、順鉑的用量及用法同觀察組。至少治療2個(gè)周期評價(jià)療效，若治療有效，繼續(xù)應(yīng)用至4～6個(gè)周期，直至病情進(jìn)展停藥。血紅蛋白水平<80 g/L時(shí)給予輸注懸浮紅細(xì)胞。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效：每個(gè)周期化療前進(jìn)行胸部CT檢查，每2個(gè)周期化療結(jié)束后、下個(gè)周期化療前進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的評估(根據(jù)病情可選擇行頭顱增強(qiáng)MRI、體部PET-CT、腹部彩超、全身骨掃描等)。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版進(jìn)行臨床療效評估，完全緩解(CR)：治療后患者目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR):治療后患者基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：治療后患者基線病灶長徑總和縮小但未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或基線病灶長徑總和增加但未達(dá)到進(jìn)展(PD)標(biāo)準(zhǔn)；PD：治療后患者基線病灶長徑總和增加≥20%，臨床治療有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效的觀察包括無疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)：第一次化療至疾病進(jìn)展的時(shí)間；總生存時(shí)間(OS)：第一次化療至死亡時(shí)間。②VEGF及腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE水平：治療周期結(jié)束后，清晨空腹，抽取肱靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF及腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE水平。③不良反應(yīng)：化療后每天記錄觀察患者癥狀、體征，復(fù)查血生化、血常規(guī)，依據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)v4.03評估兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少)、肝功能(轉(zhuǎn)氨酶異常)升高、胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、食管炎)、高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血等。④生活質(zhì)量：根據(jù)EORTC QLQ-C30標(biāo)準(zhǔn)對患者情緒、認(rèn)知、疼痛、疲勞及呼吸情況各方面進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組CR 2例，PR 27例，SD 14例，PD 12例，RR為52.7%，DCR為78.1%；對照組分別為1、20、17、14例，RR為40.3%，DCR為73.1%；兩組RR、DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.654、0.679，P均>0.05)。觀察組與對照組PFS分別為8.2(6.4～10.3)、6.1(4.8～7.0)個(gè)月，OS分別為14.3(11.0～18.3)、11.4(8.7～14.3)個(gè)月，兩組PFS、OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.675、8.659，P<0.05)。

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE及VEGF水平比較 觀察組治療后VEGF及腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；對照組、觀察組治療后VEGF及腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE水平均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE及VEGF水平比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生骨髓抑制15例，肝功能異常9例，胃腸道反應(yīng)17例，高血壓15例，出血或血栓23例，對照組分別為14、10、16、0、22例，兩組高血壓發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、出血或血栓發(fā)生情況與對照組相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.4 兩組生活質(zhì)量比較 觀察組情緒、認(rèn)知分?jǐn)?shù)高于對照組，疼痛、呼吸困難、疲勞分?jǐn)?shù)低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量評分比較(分

注:與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

肺腺癌是最常見的惡性肺部腫瘤，亦是肺癌最主要的病理類型，其發(fā)病率高(75%～80%)，且呈逐年上升趨勢,吸煙是肺腺癌的高危因素。肺腺癌早期多無明顯癥狀，診斷困難，且極易出現(xiàn)周圍或遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展到ⅢB～Ⅳ期，甚至伴隨嚴(yán)重的遠(yuǎn)處區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不適合進(jìn)行根治性治療[10]。目前國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，對于晚期肺腺癌治療應(yīng)以化療為主，尤其是多種化療藥物的聯(lián)用能提高患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量，但以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，不可避免的會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，且目前尚無哪種鉑類聯(lián)合化療方案更具優(yōu)勢。因此對肺腺癌的化療方案需進(jìn)一步探索，尋求出增加療效和降低不良反應(yīng)的治療方案[11]。

血管生成是腫瘤生長及擴(kuò)散的先決條件之一，需多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，VEGF是特異性有絲分裂原及血管通透因子，與VEGF受體結(jié)合會(huì)激活酪氨酸激酶受體，誘導(dǎo)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[12]。貝伐單抗能特異性與VEGF-A結(jié)合，阻斷VEGF-2與VEGF-A結(jié)合，進(jìn)而抑制VEGF表達(dá)，從而阻斷其促進(jìn)腫瘤生長的作用。貝伐單抗可抑制腫瘤血管生長(間接縮小腫瘤體積)、降低腫瘤血管通透性(抗腫瘤藥物可直接作用癌細(xì)胞)、抑制腫瘤營養(yǎng)血管的再生等手段達(dá)到抗癌效果[13，14]。此外貝伐單抗還能降低組織間隙壓，增加化療藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞的濃度，促進(jìn)腫瘤血管的正?；?，有效抑制胸腔積液形成[15]。本研究中觀察組呼吸困難癥狀明顯優(yōu)于對照組，這正與貝伐單抗減輕胸腔積液有關(guān)。

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑，可抑制胸苷酸合成酶活性，阻止胸腺嘧啶合成，進(jìn)而使機(jī)體內(nèi)還原型葉酸減少[16，17]。順鉑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制來達(dá)到抗癌效果，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的胞周期非特異性金屬配合物藥物，順鉑對肺腺癌腫瘤細(xì)胞高度敏感[18]。高濃度的順鉑可直接抑制其RNA和蛋白質(zhì)合成，抗癌作用強(qiáng)，順鉑不良反應(yīng)較多，主要包括：骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少)、肝功能(轉(zhuǎn)氨酶異常)升高、胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、食管炎)、高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血等[19]，其腎臟、肝臟毒性嚴(yán)重制約了順鉑在臨床一線抗癌的應(yīng)用，雖然NCCN指南明確規(guī)定了含鉑的兩藥聯(lián)合化療作為治療肺腺癌的的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但近年來順鉑面臨嚴(yán)重的耐藥性問題，因此有必要探尋與順鉑不產(chǎn)生交叉耐藥的鉑類藥物來應(yīng)用于臨床治療[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療晚期肺腺癌的RR、DCR略高于對照組；治療周期結(jié)束后，觀察組患者可獲得較長的PFS及OS，VEGF及腫瘤標(biāo)志物水平明顯降低；患者生活質(zhì)量較高；但觀察組高血壓風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌能降低VEGF水平，抑制癌癥進(jìn)展，獲得較好的療效，提高患者生活質(zhì)量，但應(yīng)用過程中應(yīng)注意控制高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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