楊海燕，陳安海(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

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二甲雙胍對(duì)大腸癌防治作用的研究進(jìn)展

楊海燕，陳安海
(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

二甲雙胍是目前使用最為普遍的口服降糖藥物之一，其降糖以外的抗腫瘤作用逐漸被人們認(rèn)知，二甲雙胍能抑制多種類(lèi)型腫瘤進(jìn)展，其中包括大腸癌。二甲雙胍對(duì)大腸癌的防治作用主要通過(guò)以下方面：激活A(yù)MPK途徑、抑制腫瘤血管生成、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性及抑制腫瘤干細(xì)胞等。長(zhǎng)期大量實(shí)驗(yàn)性研究證實(shí)二甲雙胍對(duì)大腸癌防治均有一定療效，因此二甲雙胍有望成為新一代抗腫瘤藥物。但由于目前多數(shù)二甲雙胍對(duì)大腸癌防治的臨床研究均存在明顯偏倚性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)極少、循證醫(yī)學(xué)依據(jù)尚且不足，因此關(guān)于二甲雙胍是否應(yīng)繼續(xù)用于大腸癌防治的問(wèn)題存在廣泛爭(zhēng)議。

大腸癌；大腸腺瘤；二甲雙胍

近年來(lái)，我國(guó)糖尿病發(fā)病逐漸呈現(xiàn)年輕化態(tài)勢(shì)，而糖尿病的發(fā)生不僅會(huì)引起糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，且能增加大腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍屬于雙胍類(lèi)藥物，最初主要從植物山羊豆中提取，后經(jīng)人工合成了多種胍類(lèi)衍生物，經(jīng)幾十年臨床驗(yàn)證，最終只有二甲雙胍于1995年在美國(guó)批準(zhǔn)上市?，F(xiàn)已成為2型糖尿病患者使用最為廣泛藥物的口服降糖藥物之一。二甲雙胍除了降糖外，還能改善胰島素抵抗用于治療代謝綜合異常綜合征(MRS)，控制體質(zhì)量、血脂及血壓，改善血液高凝狀態(tài)，降低心血管疾病發(fā)生率，同時(shí)研究[1，2]還表明，二甲雙胍能降低大腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在大腸癌的預(yù)防作用中，諸多研究已表明阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)防有確切效應(yīng)，且大腸癌臨床應(yīng)用指南中已明確表明阿司匹林可作為大腸癌一級(jí)預(yù)防性藥物，但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較大，能引起較為嚴(yán)重的心血管疾病。而二甲雙胍使用廣泛、不良反應(yīng)小且價(jià)格低廉、耐受性良好，對(duì)大腸癌有預(yù)防及治療作用，但因目前相關(guān)的臨床研究存在明顯偏倚性，而隨機(jī)對(duì)照性研究極少，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍不足，故仍有廣泛爭(zhēng)議?，F(xiàn)就二甲雙胍在大腸癌防治中的作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 大腸癌流行病學(xué)特點(diǎn)

據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，大腸癌在發(fā)達(dá)國(guó)家男性發(fā)病率排名第3位，女性排名第2位，在發(fā)展中國(guó)家男性排名第5位，女性排名第4位[3]。據(jù)2016年美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(ACS)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)美國(guó)人口在2016年大腸癌新發(fā)病人數(shù)約134 490例，其中男性新發(fā)病例約708 60例，死亡病例約260 20例，女性新發(fā)病例約636 70例，死亡病例約231 70例，男性大腸癌發(fā)病率及病死率僅次于前列腺癌、肺癌，女性的發(fā)病率及病死率僅次于乳腺癌、肺癌，均位于美國(guó)人口癌癥發(fā)病率及病死率第3位[4]。陳萬(wàn)青等[5]研究表明大腸癌在我國(guó)癌癥中的發(fā)病率及病死率均位于第5位。

2 二甲雙胍對(duì)大腸癌的預(yù)防作用

目前研究認(rèn)為大腸癌變路徑有兩條：其一是正常黏膜-異常隱窩灶(ACF)-腺瘤-癌變，其二是正常黏膜-ACF-癌變?？梢?jiàn)ACF是大腸癌最早的生物學(xué)標(biāo)志物，亦是目前光學(xué)技術(shù)能觀(guān)察到最早的黏膜病變。同時(shí)Ezuka等[6]研究表明ACF與大腸癌發(fā)生有密切關(guān)系。因此對(duì)ACF形成的阻斷是對(duì)大腸癌的最早預(yù)防手段。Hosono等[7]通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)證實(shí)了低劑量二甲雙胍(250 mg/d)使用1個(gè)月后與對(duì)照組相比，ACF數(shù)量較實(shí)驗(yàn)前明顯減少，或是病灶范圍明顯縮小，證實(shí)了二甲雙胍對(duì)大腸癌早期預(yù)防的療效。

腺瘤被認(rèn)為是大腸癌的癌前病變，對(duì)其早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療是大腸癌預(yù)防有效手段之一?；诖耍纂p胍對(duì)腺瘤性息肉預(yù)防效應(yīng)在實(shí)驗(yàn)性研究中已得到眾多研究者的肯定。在臨床應(yīng)用中，部分學(xué)者通過(guò)回顧性研究亦證實(shí)二甲雙胍能有效預(yù)防2型糖尿病患者腺瘤的發(fā)生及復(fù)發(fā)[8～10]。日本學(xué)者Takuma Higurashi等[1]經(jīng)1年研究觀(guān)察評(píng)估了小劑量二甲雙胍對(duì)非糖尿病患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，同時(shí)證實(shí)二甲雙胍組腺瘤患病率明顯低于安慰劑組，其兩組相對(duì)危險(xiǎn)度RR為0.6。這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了二甲雙胍能預(yù)防非糖尿病患者大腸癌發(fā)生，而且還補(bǔ)充了二甲雙胍僅用于2型糖尿病患者大腸癌預(yù)防的局限。在臨床實(shí)踐中，諸多學(xué)者通過(guò)回顧性研究，證實(shí)了二甲雙胍的使用與大腸癌發(fā)生率降低密切相關(guān)[11，12]。

3 二甲雙胍對(duì)大腸癌的治療作用

流行病學(xué)研究表明糖尿病與多種腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、前列腺癌等，Deng 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者明顯增高，其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為1.26。研究者們通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)性研究均證實(shí)二甲雙胍抗腫瘤作用，并初步了解其抗腫瘤作用機(jī)制。但其臨床用于大腸癌治療的研究仍較少，Sui等[14]研究表示單獨(dú)使用二甲雙胍并無(wú)抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性，并不能直接抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或自噬及阻滯細(xì)胞周期，但其作為AMPK激活劑可增強(qiáng)5-氟尿嘧啶對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用。Miranda等[15]研究認(rèn)為，二甲雙胍聯(lián)合化療藥物治療效果較單用化療藥物效果更佳，其中位生存期更長(zhǎng)，同時(shí)認(rèn)為二甲雙胍聯(lián)合化療藥物能阻斷腫瘤生長(zhǎng)、延緩腫瘤復(fù)發(fā),同時(shí)能成倍減少化療藥物使用劑量，進(jìn)而減少化療不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)。Rattanakorn等[16]最近一項(xiàng)研究表明使用二甲雙胍的大腸癌患者與未使用二甲雙胍的患者10年死亡率分別為9.56%、16.67%，其風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.404(P<0.01)。Omari等研究[17,18]結(jié)論與之相符。

4 二甲雙胍在大腸癌防治中的作用機(jī)制

4.1 激活腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑 AMPK是通過(guò)感受細(xì)胞內(nèi)的能量變化起到相應(yīng)調(diào)節(jié)作用，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP率增高時(shí)AMPK途徑被激活。二甲雙胍間接通過(guò)呼吸鏈電子傳遞，進(jìn)而減少ATP合成，使得胞內(nèi)AMP水平升高，進(jìn)而激活A(yù)MPK[19]。二甲雙胍亦可通過(guò)ATM-LKBI-AMPK-mTOR途徑直接激活A(yù)MPK發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。激活的AMPK通過(guò)一系列反應(yīng)激活其下位傳導(dǎo)通路的各種抑癌物質(zhì)起到抑制實(shí)體腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等過(guò)程，進(jìn)而起到腫瘤抑制作用。

4.2 抑制腫瘤血管生成 血管是腫瘤細(xì)胞氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)闹匾獦屑~，抑制血管生成是抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)又一手段。據(jù)研究表明二甲雙胍有阻礙人體內(nèi)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)介導(dǎo)的體外血管生成潛力[21]。同時(shí)在動(dòng)物模型中，二甲雙胍極大地阻斷了血管生成的基底膜顆粒、顯著降低了實(shí)體腫瘤中微血管的密度[22]。Wang等[23]研究表明，人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)呈正相關(guān)，缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)能直接調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)及分泌，二甲雙胍抑制HER2磷酸化作用，進(jìn)而抑制HIF-1α活性，間接抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌，從而影響腫瘤血管生成，間接起到腫瘤抑制作用。

4.3 免疫調(diào)節(jié) 人體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御及監(jiān)控作用，由免疫器官及免疫細(xì)胞組成，免疫細(xì)胞又分為T(mén)、B細(xì)胞，分別參與細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)。T細(xì)胞依據(jù)其表面分化抗原不同分為CD4+、CD8+兩大亞群。CD8+T細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子負(fù)責(zé)腫瘤排斥效應(yīng)，當(dāng)機(jī)體持續(xù)性受到腫瘤細(xì)胞或病毒的特異性抗原刺激時(shí)，CD8+T細(xì)胞會(huì)逐漸失去分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ能力，最終消除及凋亡，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為免疫耗竭。而Eikawa等[24]研究顯示二甲雙胍能將記憶細(xì)胞T(TCM)轉(zhuǎn)換為效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)而使CD8+T細(xì)胞免于凋亡，保證腫瘤細(xì)胞抑制因子持續(xù)分泌，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。

4.4 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性 基于三大最新指南[25]指示大腸癌化療仍是以多藥聯(lián)合化療方案為基礎(chǔ)并聯(lián)合靶向藥物方案，主要包括氟尿嘧啶類(lèi)的各種聯(lián)合化療及采用奧沙利鉑或是伊立替康的方案，加或不加單克隆抗體。多數(shù)腫瘤細(xì)胞在有氧條件下仍表現(xiàn)活躍的葡萄糖攝取和糖酵解反應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為Warburg效應(yīng)。而正是因Warburg效應(yīng)導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞惡性增殖及對(duì)化療藥物耐藥。而二甲雙胍能抑制糖酵解途徑關(guān)鍵酶進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí)亦有研究表明腫瘤細(xì)胞耐藥與一種依賴(lài)ATP的藥物外排泵有關(guān)，這種依賴(lài)ATP的藥物外排泵使藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度低于腫瘤殺傷濃度，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度重新分布，而致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感，孫英明等[26]研究表示，二甲雙胍能使這種依賴(lài)ATP的藥物外排泵表達(dá)受限，從而增強(qiáng)與二甲雙胍聯(lián)用的化療藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度及細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性,間接增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用。

4.5 抑制腫瘤干細(xì)胞 腫瘤干細(xì)胞是具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞，具有自我復(fù)制及分化功能，此特性導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。尋找有效選擇性作用于腫瘤干細(xì)胞靶向治療性藥物是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。Hirsch等[27]證明二甲雙胍聯(lián)合化療藥物對(duì)多種類(lèi)型腫瘤均有效，且能有效抑制腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)，減低化療藥物使用劑量、延緩腫瘤復(fù)發(fā)。

綜上所述，二甲雙胍安全性、有效性均得以肯定，有抗腫瘤效應(yīng)，有望成為防治腫瘤的新一代藥物。但有關(guān)二甲雙胍對(duì)大腸癌防治療效、有效應(yīng)用劑量及療程、長(zhǎng)期應(yīng)用安全性、與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)藥物間的相互作用等仍需大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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貴州省科技廳社會(huì)發(fā)展攻關(guān)項(xiàng)目[黔科合SY字(2011)3056號(hào)。

陳安海(E-mail:490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.036

R735.3

A

1002-266X(2017)25-0104-03

2016-11-24)