覃群婷，路文盛(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧530021)

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血糖波動對糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生機制的研究進展

覃群婷，路文盛
(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧530021)

我國糖尿病防控形勢嚴峻，糖尿病患者血糖控制情況參差不齊，大血管并發(fā)癥表現(xiàn)突出。血糖波動與糖尿病大血管并發(fā)癥相關(guān)。動脈粥樣硬化是糖尿病血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，血糖波動引發(fā)的血管內(nèi)皮受損是動脈粥樣硬化性病變的始動環(huán)節(jié)。血糖波動通過激活氧化應(yīng)激、損傷血管內(nèi)皮、激活炎癥反應(yīng)和凝血等機制，參與了糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生。正確認識血糖波動，優(yōu)化評估血糖波動的方法，掌握血糖波動損傷大血管的作用機制，優(yōu)化減少血糖波動和控制血糖達標(biāo)的治療方案，將對減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生和進展有重要意義。

糖尿??；大血管并發(fā)癥；血糖波動；氧化應(yīng)激；血管內(nèi)皮功能

我國糖尿病流行情況嚴峻，大血管并發(fā)癥表現(xiàn)突出[1]，糖尿病防治指南對于患者的綜合調(diào)控強調(diào)個體化，對于新診斷和早期的2型糖尿病(T2DM)患者，指南建議采用嚴格控制血糖的策略使糖化血紅蛋白(HbA1c)達標(biāo)，以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。但HbA1c相同的患者血糖波動幅度可能相差很大，而日內(nèi)或日間血糖波動幅度更大的患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險更高[2]。嚴格的血糖控制不僅要求HbA1c達標(biāo)，還應(yīng)關(guān)注空腹血糖、餐后血糖、減少血糖波動。糖尿病患者由于胰島功能受損，同時受藥物、進食和胰島素抵抗的影響全天的血糖波動幅度較大[3]。血糖大幅波動對糖尿病慢性并發(fā)癥的危險性可能超過持續(xù)的高血糖水平。動脈粥樣硬化是糖尿病血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，血糖波動引發(fā)的血管內(nèi)皮受損是動脈粥樣硬化性病變的始動環(huán)節(jié)?，F(xiàn)就血糖波動對糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生機制的研究進展綜述如下。

1 我國糖尿病患者血糖控制及大血管并發(fā)癥現(xiàn)狀

我國糖尿病患者基數(shù)較大且患病數(shù)呈快速增長趨勢，血糖控制水平參差不齊。一項針對我國T2DM門診患者藥物治療與血糖控制狀況的橫斷面調(diào)查[4]，連續(xù)4年在全國范圍內(nèi)選取了各省市有代表性的重點醫(yī)院，對門診就診的T2DM患者血糖控制狀況展開了調(diào)查，結(jié)果顯示我國T2DM患者HbA1c總體達標(biāo)率低，且約有50%的患者合并至少1種伴隨疾病，其中最常見的伴隨疾病為高血壓和高脂血癥，這些伴隨疾病將增加T2DM患者的心血管疾病風(fēng)險；可見我國糖尿病患者的血糖控制現(xiàn)狀不容樂觀。

2 血糖波動的評估及其監(jiān)測

血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。正常人體內(nèi)的血糖水平在神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)控機制下波動范圍較窄；糖尿病前期和糖尿病患者隨胰島素抵抗和胰島β細胞損傷的加重，同時受飲食、藥物治療、應(yīng)激等的影響，血糖水平和波動幅度逐漸增大，是一種病理性的血糖波動。評估血糖波動的方法較多，通常從日內(nèi)血糖波動、日間血糖波動、餐后血糖波動、嚴重低血糖風(fēng)險等方面進行評估。不同的評估方法有不同的指標(biāo)和參數(shù)，MAGE被認為是反映血糖波動的金標(biāo)準[10]，其將振幅未超過一定閾值的細小波動濾去，從而真正反映血糖的波動程度而非離散程度。

血糖監(jiān)測是糖尿病治療“五駕馬車”中的重要組成部分，動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)可提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動趨勢，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)的隱匿性高血糖和低血糖，具有良好的準確性和安全性，對患者治療方案的調(diào)整有重要意義。Cybthia等[11]將CGM與氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)聯(lián)系起來，通過檢測血糖變異系數(shù)和氧化應(yīng)激相關(guān)因子，分析兩者的關(guān)系來預(yù)測糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，為血糖監(jiān)測及糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險評估提供了新思路。去趨勢波動分析方法(DFA)是基于高質(zhì)量的CGM系統(tǒng)，通過分析一個時間點的血糖與鄰近時間點血糖變化的關(guān)系，描述人體糖代謝系統(tǒng)狀態(tài)和病理學(xué)條件的一種復(fù)雜分析方法，與傳統(tǒng)的血糖變異分析方法相比更靈敏、實用[12]。但在CGM信號用于確定血糖變異的復(fù)雜度和患者預(yù)后間的關(guān)系上仍需深入研究。

3 血糖波動對大血管并發(fā)癥發(fā)生的影響

HbA1c是評估血糖控制的金標(biāo)準，但其僅反映血糖的平均值而非血糖波動。血糖波動較大者可與血糖波動小者有相同或相似的HbA1c，即血糖平均值，但前者發(fā)生心血管疾病或事件的風(fēng)險卻遠大于后者[3]。UKPDS和DCCT研究使人們認識到HbA1c與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，但研究中相同HbA1c水平下糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險并不相同，對此有學(xué)者認為，這可能是因為常規(guī)治療組注射胰島素次數(shù)比強化治療組少，使得血糖波動較大，從而導(dǎo)致組間并發(fā)癥風(fēng)險差異較大[5]。

國際糖尿病聯(lián)盟曾指出，餐后和負荷后高血糖與糖尿病患者的大血管疾病、視網(wǎng)膜病變、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能障礙等獨立相關(guān)[6]。餐后血糖升高不僅與下一餐前低血糖發(fā)生密切相關(guān)，而且還會導(dǎo)致血糖波動增加，進而顯著增加糖尿病患者的大血管病變風(fēng)險。臨床研究中發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖負荷后2 h血糖對心血管事件的預(yù)測值高于空腹血糖，此外，在急性心肌梗死、患糖尿病和非糖尿病的重癥監(jiān)護患者中，急性的血糖波動幅度越大的患者預(yù)后更差[7]。Kuroda等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在相同HbA1c水平下，日內(nèi)血糖波動幅度更大者，發(fā)生主要心血管不良事件的風(fēng)險更高，頸動脈內(nèi)膜厚度及變異度更大;申虎威等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IGT和T2DM患者的血糖波動幅度較非糖尿病患者明顯增大，且頸動脈內(nèi)膜中層厚度和動脈粥樣硬化積分均與平均血糖波動幅度(MAGE)正相關(guān)。

4 血糖波動對糖尿病大血管并發(fā)癥影響的機制

4.1 激活氧化應(yīng)激 研究[13]表明，氧化應(yīng)激是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生的共同機制，其可在不同時期，通過多種途徑損傷胰島β細胞和內(nèi)皮功能，導(dǎo)致其功能障礙并逐漸走向凋亡。卞華等[14]發(fā)現(xiàn)，隨血糖波動幅度的增大，胰島β細胞功能逐步惡化，這可能是波動性高糖加重了氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致β細胞損傷并走向凋亡。高糖毒性帶來的非增生性糖尿病視網(wǎng)膜的程度與氧化應(yīng)激程度呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激與血糖波動明顯相關(guān)[13]。Wu等[15]發(fā)現(xiàn)，急性血糖波動可引起糖尿病大鼠主動脈內(nèi)皮細胞明顯的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，增加單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，促進內(nèi)皮細胞凋亡，導(dǎo)致嚴重的心血管損傷。

4.2 損傷血管內(nèi)皮 血管內(nèi)皮功能(FMD)紊亂是糖尿病動脈粥樣硬化的早期病理改變。內(nèi)皮細胞損傷導(dǎo)致內(nèi)皮源性NO釋放減少，ET-1釋放增加，引起內(nèi)皮依賴性血管舒縮功能障礙。內(nèi)皮黏附分子表達上調(diào)，誘導(dǎo)粒細胞、單核細胞對VEC的黏附和炎性損傷，從而啟動動脈粥樣硬化的發(fā)生。血糖波動能使各種凋亡基因、黏附分子、細胞因子等產(chǎn)生增多，造成大血管、微小血管的內(nèi)皮損傷，氧化應(yīng)激可能是餐后高血糖等誘發(fā)內(nèi)皮損傷的共同介質(zhì)[16]。

FMD是評價糖尿病患者血管并發(fā)癥的重要指標(biāo)，是內(nèi)皮細胞釋放NO引起的血管舒張反應(yīng)。FMD障礙是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的首要原因，血糖波動降低了血管的舒縮功能，對FMD有損害作用[17]。研究表明，血糖波動可加速T2DM大鼠FMD障礙的進一步發(fā)展，從而加速動脈粥樣硬化進程[18]。臨床常用超聲對FMD進行評估和測量，Torimoto等[19]研究顯示，當(dāng)HbA1c<8.0%時，低水平的1，5脫水-D-葡萄糖醇(1，5-AG)與FMD障礙有關(guān)，推測1，5-AG是檢測FMD障礙的有效指標(biāo)。

4.3 激活炎癥反應(yīng) 糖尿病是一種全身性、慢性、低度炎癥性疾病。高糖、高脂等可激活胰島內(nèi)的免疫反應(yīng)，IL-1β、TNF-α、IL-6、ICAM-1、E-選擇素、VCAM-1等炎癥因子產(chǎn)生增多并釋放入血，高血糖及產(chǎn)生的炎癥因子形成局部微環(huán)境，激活巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞，啟動炎癥反應(yīng)加重胰島β細胞功能損傷和胰島素抵抗[20]。長期慢性炎癥狀態(tài)下炎癥因子對胰島β細胞有損害作用，波動性高血糖誘導(dǎo)胰島β細胞凋亡，不僅使其數(shù)量減少且功能下降，在糖尿病的發(fā)展中進一步加劇血糖波動，形成惡性循環(huán)[21]。夏寧等[22]研究顯示，血糖波動與炎性因子IL-6、TNF-α密切相關(guān)，其加重了炎癥因子的產(chǎn)生，并參與了糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

4.4 激活凝血機制 血液高凝是糖尿病血管并發(fā)癥的主要病理生理機制之一。王景尚等[23]對血糖波動與血小板活化的關(guān)系做了臨床研究，結(jié)果顯示T2DM患者外周血PAG和血小板膜蛋白CD62p表達水平與MAGE均呈顯著正相關(guān)性，表明糖尿病患者血糖波動幅度與患者的血小板聚集、活化程度密切相關(guān)。李健等[24]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血糖波動與血管內(nèi)凝血活性密切相關(guān)，血糖波動幅度越大，血管內(nèi)凝血活性越強，血液越高凝；其機制可能是急性血糖波動帶來氧化應(yīng)激，激活了血小板，并伴隨凝血因子及凝血素水平增多，從而增加了血栓形成和動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險，更易觸發(fā)急性心血管事件。

5 降糖方案對血糖波動的影響

胰島素分泌不足和胰島素抵抗是T2DM的兩大病因，兩者分別導(dǎo)致餐后血糖和空腹血糖升高[21]。減少血糖波動可從降低空腹血糖、降低餐后血糖和減少低血糖事件三個方面入手，根據(jù)患者的病情選擇不同的治療方案，實現(xiàn)個體化治療。

臨床可選擇的降糖方案很多，甘精和地特胰島素模擬人體基礎(chǔ)的胰島素分泌，24 h持續(xù)分泌且無峰值，可降低空腹血糖，減少血糖波動。胰島素泵模擬生理狀態(tài)下的胰島素釋放，使血糖波動在一個更小的范圍內(nèi)，但由于費用昂貴，難以在臨床上長期使用。二甲雙胍作為指南推薦的一線用藥，具有降糖和改善胰島素抵抗的作用，以降低空腹血糖為主，與磺脲類藥物合用可增強其降糖效果，減少血糖波動。胰島素促泌劑可同時控制空腹血糖和餐后血糖，但隨病程的延長和胰島功能損害的加重會逐漸失效。臨床選擇降糖方案時應(yīng)實現(xiàn)個體化治療，兼顧糖化達標(biāo)及減少血糖波動。

綜上所述，血糖波動通過激活氧化應(yīng)激、損傷血管內(nèi)皮、激活炎癥反應(yīng)和凝血等機制，參與了糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生。因此，在糖尿病防治過程中，血糖控制不僅要爭取HbA1c達標(biāo)，更要注意減輕血糖波動。對糖尿病患者進行個體化治療及綜合干預(yù)，實現(xiàn)精準降糖、平穩(wěn)達標(biāo)，提高患者的生活質(zhì)量，降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，改善預(yù)后。

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