牛 明，章從恩，伍珊娜，任永申，師 卓，王伽伯＊，肖小河＊

（1.解放軍第三〇二醫(yī)院全軍中藥研究所 北京 100039；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 611137；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南昌 330004；4.中南民族大學(xué)藥學(xué)院 武漢 430074）

基于生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的中藥“一藥多效”評價與精準用藥＊

牛 明1＊＊，章從恩1，2＊＊，伍珊娜1，3，任永申4，師 卓1，王伽伯1＊＊＊，肖小河1＊＊＊

（1.解放軍第三〇二醫(yī)院全軍中藥研究所 北京 100039；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 611137；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南昌 330004；4.中南民族大學(xué)藥學(xué)院 武漢 430074）

“一藥多效”是指一味中藥往往具有多個不同的藥效?！耙凰幎嘈А笔侵兴幍闹匾卣?，也是中醫(yī)藥臨床合理用藥的基礎(chǔ)。但是迄今為止，對中藥“一藥多效”的現(xiàn)代科學(xué)研究鮮有報道。本文以大黃為代表，采用便秘和黃疸動物模型，結(jié)合代謝組學(xué)和網(wǎng)路藥理學(xué)分析方法，闡釋大黃兩種藥效可能的作用機制，探索構(gòu)建基于生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的大黃多效性評價方法，為指導(dǎo)中藥的精準質(zhì)控與精準用藥提供新的科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支持。

中藥 一藥多效 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 代謝組學(xué) 精準用藥

通常一味中藥往往具有多個藥效，即“一藥多效”，如：半夏既可降逆止嘔，亦可安神；麻黃主要用于發(fā)汗散寒，也能用于利水消腫；大黃兼具瀉熱攻下、清利濕熱、活血逐瘀等功效?！耙凰幎嘈А笔侵兴幍闹匾卣?，也是中醫(yī)藥臨床合理用藥的基礎(chǔ)。但是，對于眾多的中藥來說，“一藥多效”的客觀真實性即各種功效的臨床醫(yī)學(xué)價值如何？同一中藥發(fā)揮不同功效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制是什么？精準醫(yī)學(xué)下如何發(fā)揮中藥“一藥多效”的特點和優(yōu)勢，指導(dǎo)中藥的精準質(zhì)控與精準用藥[1，2]？正視和研究上述問題，是現(xiàn)代臨床中藥學(xué)研究的重要課題，也是推動中藥現(xiàn)代化走向臨床的重要途徑[3，4]。

誠然，臨床療效是評價中藥“一藥多效”客觀真實性的“金標(biāo)準”，但是臨床上常用的是復(fù)方治療，單味應(yīng)用不多，醫(yī)學(xué)倫理學(xué)難以通過，并且臨床試驗耗費頗大，因而難以實施。藥效藥理學(xué)試驗無疑是研究中藥“一藥多效”最佳方法之一，但常規(guī)藥理學(xué)試驗耗費也較大，也難以深入闡析“一藥多效”的客觀真實性、物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制。近年來，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)方法的快速發(fā)展及其在中醫(yī)藥研究中的拓展應(yīng)用，為研究中藥“一藥多效”提高快捷高效的新手段。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)能夠?qū)⑺幬镒饔镁W(wǎng)絡(luò)與生物網(wǎng)絡(luò)整合在一起，通過網(wǎng)絡(luò)特征分析，快速、高效預(yù)測并篩選中藥的有效成分[5]，分析成分之間可能的相互作用[6-8]，并探討藥物可能通過調(diào)節(jié)哪些生物網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮藥效的作用機制[9，10]，極大地簡化藥效物質(zhì)及其作用機制的發(fā)現(xiàn)過程。代謝組學(xué)能夠系統(tǒng)地分析中藥治療所引起的內(nèi)源性代謝物的變化，反映機體對內(nèi)因和外因變化的應(yīng)答規(guī)律，進而探究其作用機制[11-13]和“量-效”關(guān)系[14，15]，為臨床合理用藥提供科學(xué)的指導(dǎo)建議。代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)兩種分析方法雖然在中藥研究領(lǐng)域發(fā)揮了巨大作用，但其技術(shù)本身不可避免存在一定不足，如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)側(cè)重于分析藥物的作用，而代謝組學(xué)則側(cè)重于機體的變化。因此，如將兩者有效結(jié)合，將更有利于闡明中藥的藥效物質(zhì)及作用機制[16，17]。

大黃是臨床常用中藥，為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatumL.、唐古特大黃Rheum tanguticumMaxim exBalf.或藥用大黃R. officinaleBaill.的根及根莖，以其功效眾多、療效確切著稱。主要用于瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、活血祛瘀、清泄?jié)駸岬?，現(xiàn)代臨床應(yīng)用大黃主要治療便秘、黃疸、慢性肝炎、慢性腎衰竭、胰腺炎等疾病。大黃的現(xiàn)代研究較為充分，化學(xué)成分基本清楚、藥效靶標(biāo)、藥物代謝較為明確[18]。

本文以臨床常用多功效中藥大黃為代表，針對其常用的適應(yīng)癥便秘和黃疸建立動物模型，結(jié)合代謝組學(xué)和網(wǎng)路藥理學(xué)分析方法，研究大黃治療便秘和黃疸可能的藥效作用機制及差異，構(gòu)建基于生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的大黃多效性評價方法，以期為提高臨床合理用藥水平、促進中藥現(xiàn)代化加快走近臨床提供新的科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支持。

1 材料與方法

1.1 儀器與材料

臺式低速離心機（湖南湘儀離心機儀器有限公司，型號：L-550），電子天平（美國Mettler Toldeo公司，型號：XS-205），超聲波清洗器（昆山市儀器有限公司，型號：KQ-500B），超純水制備系統(tǒng)（美國Millipore公司，型號：Gradient A10 Mill-Q），液相質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國Agilent公司，型號：Infinite 1290 UHPLC-6550 ifunnelQtof）。大黃為四川若爾蓋縣的大黃藥材（批號：20140423），且經(jīng)解放軍第302醫(yī)院全軍中藥研究所肖小河研究員鑒定為蓼科植物唐古特大黃R. tanguticumMaxim. ex Balf。

1.2 動物與試劑

SPF級Sprague-Dawley雄性大鼠36只[動物許可證號：SCXK-（軍）2012-0004]，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供。SD大鼠體質(zhì)量220-240 g。色譜級甲醇（美國Thermo Fisher Scientific公司，批號：151116），色譜級乙腈（美國Thermo Fisher Scientific公司，批號：112189），ACS級Dimethyl sulfoxide（DMSO，美國AMRESCO公司），α-萘異硫氰酸酯（美國Sigma公司，批號：STBD6070V），洛哌丁胺（美國Sigma公司，批號：SLBG7320V）。

1.3 藥效學(xué)實驗

分別以α-萘異硫氰酸酯和洛哌丁胺構(gòu)建黃疸和便秘的SD大鼠模型，針對不同的模型分別設(shè)置正常對照組、模型組和大黃給藥組，每組6只大鼠，大黃治療黃疸的給藥劑量為6.60 g·kg-1，治療便秘的給藥劑量為2.10 g·kg-1，均由臨床最佳治療劑量折算。治療黃疸的藥效評價指標(biāo)為血清ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP和TBA并結(jié)合病理分析結(jié)果，具體結(jié)果見課題組已發(fā)表文獻[19]；治療便秘的藥效評價指標(biāo)為糞便狀態(tài)和腸推進比率。

1.4 代謝組學(xué)實驗

血清樣本與甲醇1：3的比例混和后，在4℃條件下以12 500 rmp轉(zhuǎn)速離心15 min取上清，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾后進樣。色譜柱采用ZORBAX RRHD 300SB-C18column（2.1 mm×100 mm，1.8 μm），柱溫設(shè)為30℃，流動相A為乙腈，流動相B為水，流速設(shè)定為0.30 mL·min-1。洗脫梯度為0-1 min，5% A；1-9 min，5%-40% A；9-19 min，40%-90% A；19-21 min，90%-100% A；21-25 min，100% A。質(zhì)譜離子源采用電噴霧電離（ESI），正、負離子檢測模式，數(shù)據(jù)采集范圍為80-1 100m/z。

1.5 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析

代謝組學(xué)數(shù)據(jù)經(jīng)Profinder軟件進行預(yù)處理，并采用MetaboAnalyst 3.0＊http：//www.metaboanalyst.ca/MetaboAnalyst/[20]對上述數(shù)據(jù)進行過濾及歸一化。歸一化后的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SIMCA軟件中進行多變量數(shù)據(jù)分析，包括主要成分分析（PCA）和偏最小二乘法-差異分析（OPLS-DA）。選擇OPLS-DA模型中VIP值＞1、|P（corr）|≥0.5且組間具有顯著性差異（P＜0.05，F(xiàn)old change＞1.5）的化合物[21]，并通過METLIN數(shù)據(jù)庫＊＊http：//www.metlin.scipps.edu/進行化合物鑒定，將有鑒定結(jié)果的化合物作為生物標(biāo)志物。

1.6 大黃藥物靶標(biāo)收集及生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

基于TCM database@Taiwan、TCMSP等中藥數(shù)據(jù)庫，獲取大黃相關(guān)的化學(xué)成分及其分子結(jié)構(gòu)。采用在線靶標(biāo)預(yù)測軟件Pharmmapper＊http：//lilab.ecust.edu.cn/pharmmapper/index.php預(yù)測各成分可能的作用靶標(biāo)，保留Score＞4.0的靶標(biāo)；從KEGG數(shù)據(jù)庫中獲取與大黃療效生物標(biāo)志物相關(guān)的蛋白作為療效靶標(biāo)，以DIP蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫＊＊http：//dip.doe-mbi.ucla.edu/dip/Software1.cgi為紐帶，將上述藥物作用靶標(biāo)與療效靶標(biāo)進行關(guān)聯(lián)，構(gòu)建生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)。為方便關(guān)聯(lián)，網(wǎng)絡(luò)中涉及的所有蛋白編號統(tǒng)一轉(zhuǎn)化為Uniprot編號。

表2 大黃治療便秘的生物標(biāo)志物列表

2 結(jié)果與討論

2.1 大黃治療黃疸的代謝組學(xué)研究

實驗各組的病理圖、血清生化指標(biāo)變化等詳見課題組前期文獻[19]，根據(jù)血清代謝組學(xué)分析結(jié)果獲取大黃治療黃疸的代謝生物標(biāo)志物，其鑒定結(jié)果及組間變化詳見表1[19]。

2.2 大黃治療便秘的代謝組學(xué)研究

由實驗各組的觀察指標(biāo)（圖1）可以看出，大黃給藥組能明顯改善模型大鼠的便秘情況。對各組動物的血清進行代謝組學(xué)分析，主成分分析如圖2所示，正常對照與模型組以及模型組與給藥組均能有效分離，相同實驗組的數(shù)據(jù)聚集性較好，表明模型建造比較成功，且給藥組能夠起到對模型組的治療作用，但同時可能存在與建模機制不一致的作用機制。分別對正常對照與模型組和模型組與給藥組建立OPLSDA模型，選擇VIP值＞1、|P（corr）|≥0.5且組間具有顯著性差異（P＜0.05，F(xiàn)old change＞1.5）的生物標(biāo)志物，鑒定結(jié)果及組間變化詳見表2。

2.3 大黃不同療效的生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)分析

從TCM database@Taiwan、TCMSP等中藥數(shù)據(jù)庫共獲取86個大黃化學(xué)成分結(jié)構(gòu)，經(jīng)Pharmapper軟件預(yù)測，篩選Score＞4.0的靶標(biāo)蛋白共310個。針對大黃不同療效的代謝組學(xué)生物標(biāo)志物，經(jīng)KEGG數(shù)據(jù)庫檢索，共收集大黃治療黃疸的療效靶標(biāo)5個，大黃治療便秘的療效靶標(biāo)10個，并利用DIP蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫分別構(gòu)建大黃治療黃疸和便秘（圖3）的生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)。

圖1 大黃治療便秘的相關(guān)指標(biāo)檢測

對比大黃治療兩種疾病的生物標(biāo)志物和作用靶標(biāo)（表3），可以看出大黃治療兩種疾病既有相同的作用靶標(biāo)，也有各自特定的作用靶標(biāo)。從相同靶標(biāo)來看，大黃均能通過作用于誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（P35228）、精氨酸酶1（P05089）和雌激素受體（P03372）3個蛋白調(diào)節(jié)精氨酸和谷氨酰胺代謝，進而影響機體代謝物的排泄。從特異性作用靶標(biāo)來看，大黃治療黃疸主要是通過作用于膽汁酸受體蛋白（Q96RI1），調(diào)節(jié)?；悄懰幔–05122）、?；蛆Z去氧膽酸（C05465）和甘氨膽酸（C01921）的分泌，進而影響牛磺酸（C00245）的代謝及相關(guān)酶的活性，而由于牛黃酸和白三烯D4（C05951）的代謝均受γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1（P19440）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶5（P36269）的影響[22]，因此大黃可能通過間接調(diào)節(jié)白三烯D4的代謝影響炎性反應(yīng)；而大黃治療便秘則主要是通過作用于支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（O15382）和色氨酸-tRNA連接酶（P23381）影響亮氨酸（C00123）、色氨酸（C00078）和組氨酸（C00135）的代謝，并通過作用于P450細胞色素酶CYP2C8（P10632）、CYP2C9（P11712）和磷酸激酶A2（P14555）調(diào)節(jié)亞油酸（C01595）的代謝，而這3個氨基酸和亞油酸均與腸道功能紊亂關(guān)系密切[23-25]，因此大黃可能通過調(diào)節(jié)支鏈氨基酸代謝起到調(diào)節(jié)腸道的目的。

由此可見，通過建立基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和代謝組學(xué)的生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，能夠有效闡釋大黃不同藥效作用的作用機制，但由于藥物成分靶標(biāo)為預(yù)測結(jié)果，該結(jié)果仍有待進一步實驗驗證。

圖2 大黃治療便秘的主成分分析得分圖

表3 大黃治療黃疸和便秘的作用靶標(biāo)及代謝物比較

3 結(jié)語

圖3 大黃治療黃疸（左）和便秘（右）的生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)

中藥“一藥多效”是其多成分、多靶標(biāo)、多效應(yīng)的客觀反映，科學(xué)認知和評價中藥的“一藥多效”是闡明中藥品質(zhì)科學(xué)內(nèi)涵的必然過程，但也是中藥研究的難點。本文通過典型實例，提出并構(gòu)建基于生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的中藥多效性評價方法，大大降低了常規(guī)藥效學(xué)評價的復(fù)雜性和難度，有利于實現(xiàn)中藥質(zhì)量的精準質(zhì)控和臨床精準用藥。此外，我們也應(yīng)當(dāng)看到，該方法的應(yīng)用還面臨眾多問題，如方法所依賴許多數(shù)據(jù)庫還不夠完備，化合物的靶標(biāo)預(yù)測結(jié)果存在假陽性，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)無法分辨藥物成分的量效差異等，因此必要的實驗驗證仍然不可或缺，同時也需要多學(xué)科的共同努力。

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Evaluation of the “Multi-Efficacy of One Drug” of Traditional Chinese medicines Based on the Biological Target Network: Towards Precision Medicine

Niu Ming1, Zhang Cong'en1,2, Wu Shanna1,3, Ren Yongshen4, Shi Zhuo1, Wang Jiabo1, Xiao Xiaohe1
(1. China Military Institute of Chinese Medicine, 302 Military Hospital, Beijing 100039, China; 2. College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China; 3. School of Pharmacy, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China; 4. Pharmacy College, South-Central University for Nationalities, Wuhan 430074, China)

“Multi-Efficacy of One Drug” (MEOD) refers to the traditional Chinese medicines (TCM) with diverse efficacies. MEOD， one of the important characteristics of TCM， is regarded as the basis of clinical rational drug use. However， there have been few reports on the MEOD research so far. In this paper， with rhubarb selected as a typical model drug， metabolomics and network pharmacology analysis are integrated to investigate the mechanisms of MEOD with the employment of the two animal models of constipation and jaundice. Then， the biological target network of MEOD is established for promoting the precision of the quality control and clinical use of TCM.

Traditional Chinese medicines， multi-efficacy of one drug， network pharmacology， metabolomics，precision medicine

10.11842/wst.2017.01.006

R28

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2017-01-10

修回日期：2017-01-10

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項目（81274026）：“道地指數(shù)”的構(gòu)建及其在中藥材品質(zhì)評控中的應(yīng)用研究，負責(zé)人：肖小河；國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項目（81403126）：中藥“用-量關(guān)系”的探索性研究-以大黃為例，負責(zé)人：王伽伯；全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研項目（BWS11J049）：中國軍事本草的調(diào)研整理與推廣應(yīng)用，負責(zé)人：肖小河；中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地開放研究基金資助項目：基于化學(xué)指紋圖譜和生物效價的中藥品質(zhì)評控方法及應(yīng)用-以大黃為例，負責(zé)人：牛明。

＊＊ 牛明與章從恩為共同第一作者。

＊＊＊ 通訊作者：肖小河，本刊編委，研究員，主要研究方向：臨床中藥學(xué)；王伽伯，副研究員，主要研究方向：病證毒理學(xué)。