董 然

(河南省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，河南 鄭州 450000)

食品、食品添加劑在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中的應(yīng)用

董 然

(河南省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，河南 鄭州 450000)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方中藥制劑.除了使用藥典規(guī)定的輔料，此類制劑還常使用食品、食品添加劑作為輔料.結(jié)合歷年注冊(cè)審批情況，對(duì)常用于此類制劑輔料的食品添加劑類型、品種、標(biāo)準(zhǔn)、限量等進(jìn)行分析，為新醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的申請(qǐng)?zhí)峁﹨⒖?

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑；輔料；食品；食品添加劑

1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑概況

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方中藥制劑.長(zhǎng)久以來(lái)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑承擔(dān)了滿足臨床需求、促進(jìn)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的重要作用.2016年12月25日，《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》[1](以下簡(jiǎn)稱《中醫(yī)藥法》)頒布，2017年7月1日正式實(shí)施.法規(guī)規(guī)定，僅應(yīng)用于傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案后即可配制，不再需要注冊(cè)審批，無(wú)須取得批準(zhǔn)文號(hào).新規(guī)定降低了醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的申請(qǐng)難度，可以預(yù)見，新規(guī)定實(shí)施后，將有大量的新醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑申請(qǐng)備案.

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中使用的中藥飲片和輔料制成，按照相關(guān)法律法規(guī)[2]，制劑中使用的輔料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家食藥監(jiān)局有關(guān)輔料的管理規(guī)定.使用食品、食品添加劑作為輔料，必需安全、穩(wěn)定、可靠，并滿足相應(yīng)的食品、食品添加劑標(biāo)準(zhǔn).筆者所在的河南省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心承擔(dān)了近年來(lái)省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)工作，在注冊(cè)審批工作中發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑使用中國(guó)藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)中未收載的食品、食品添加劑作為輔料時(shí)，申請(qǐng)單位使用隨意，問題集中且嚴(yán)重，有些品種因?yàn)槭褂貌灰?guī)范，未能通過注冊(cè).現(xiàn)就對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中，常作為輔料使用的食品、食品添加劑進(jìn)行探討.

2 常用食品和食品添加劑

2.1 甜味劑

甜味劑常用于溶液型醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，如合劑、糖漿劑等，也可用于顆粒劑、散劑等固體制劑.由于原料為藥材飲片，苦、澀味重，僅使用單糖、雙糖等甜味劑，部分品種仍難以入口，因此常使用甜度更高的食品添加劑對(duì)制劑進(jìn)行矯味.此外，多數(shù)甜味劑不會(huì)分解產(chǎn)生葡萄糖，可制成無(wú)糖品種，適合糖尿病人使用.部分甜味劑安全性有爭(zhēng)議，用量需符合聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織FAO/WHO推薦的每日允許攝入量(ADI值)以及《GB2760—2014食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》[3].醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中常用的甜味劑有糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、山梨醇等.

2.1.1 糖精鈉

糖精鈉即鄰苯甲酰磺酰亞胺鈉，甜度約為蔗糖的300～500倍，使用歷史悠久，用途廣泛.糖精鈉價(jià)格低廉，且甜度大，不參與體內(nèi)代謝，多以原型經(jīng)腎臟排出.糖精鈉的安全性一直存在爭(zhēng)議， FAO/WHO推薦的糖精鈉的每日允許攝入量為0～2.5 mg/kg BW.我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)中，液體食品最大使用量為0.15 g/kg，固體食品最大使用量為5 g/kg，其使用濃度過高時(shí)呈苦味.我國(guó)規(guī)定嬰兒食品中不得使用糖精鈉.因此，兒科制劑一般不能使用糖精鈉作為輔料.

2.1.2 甜蜜素

甜蜜素即環(huán)己基氨基磺酸鈉/環(huán)己基氨基磺酸鈣，甜度約為蔗糖的30～40 倍.甜蜜素的安全性爭(zhēng)議較大，曾在20世紀(jì)60年代被廣泛用于各類飲料，但是在接下來(lái)的多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示具有致癌作用.1982年，艾伯特(Abbott)進(jìn)行了多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示食用甜蜜素安全可靠，之后進(jìn)行的多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物研究均未發(fā)現(xiàn)其致癌作用，但美國(guó)、日本等國(guó)認(rèn)為其安全性未得到證實(shí)，迄今為止仍禁止其在食品中使用.目前，F(xiàn)AO/WHO推薦的甜蜜素的每日允許攝入量為0～11 mg/kg BW.我國(guó)規(guī)定其在液體食品中的最大使用量為0.65 g/kg，固體食品最大使用量為5 g/kg，一般不得超量使用.

2.1.3 阿斯巴甜

阿斯巴甜即天門冬酰苯丙氨酸甲酯，甜度約為蔗糖的100～200倍，為二肽衍生物，食用后可在體內(nèi)分解為氨基酸，安全性較佳，且甜味純正，接近蔗糖，較大劑量也不會(huì)產(chǎn)生苦澀味、金屬味，口感較好.FAO/WHO推薦的阿斯巴甜的ADI值為0～15 mg/kg BW，我國(guó)規(guī)定其在液體食品的最大使用量為0.6 g/kg，固體食品中的最大使用量為10 g/kg.阿斯巴甜的最終分解產(chǎn)物為苯丙氨酸，因此苯丙酮尿癥患者不能使用含有阿斯巴甜的制劑.使用阿斯巴甜需在包裝上進(jìn)行標(biāo)注.

2.1.4 三氯蔗糖

三氯蔗糖即4, 1, 6, -三氯-4, 1, 6, -三脫氧半乳型蔗糖，甜度約為蔗糖的600～650倍，是以蔗糖為原料的新型甜味劑，甜度高，味道純正，對(duì)酸味、苦味、澀味均有很好的調(diào)和和掩蓋作用，無(wú)熱量，安全性高.FAO/WHO推薦的阿斯巴甜的ADI值為0～15 mg/kg BW，我國(guó)規(guī)定其在液體食品的最大使用量為0.65 g/kg，固體食品中的最大使用量為5 g/kg.

2.1.5 山梨醇

山梨醇也稱山梨糖醇，甜度約為蔗糖的50%～70%，屬于糖醇類甜味劑，一般以食用葡萄糖為原料，在鎳催化劑存在下，經(jīng)加氫反應(yīng)而得，安全性高. FAO/WHO對(duì)山梨醇的ADI值無(wú)規(guī)定，我國(guó)規(guī)定其在絕大多數(shù)食品中均可按生產(chǎn)需要適量使用.山梨糖醇能夠螯合金屬離子，可降低金屬離子對(duì)藥物的影響.食用后不會(huì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖，不會(huì)影響胰島素，升血糖指數(shù)低，也不產(chǎn)酸，可用于糖尿病、肥胖病患者的甜味劑.

2.2 蜂蜜

蜂蜜是蜜蜂采集植物的花蜜、分泌物或蜜露，與自身分泌物混合后，經(jīng)充分釀造而成的天然甜物質(zhì)，在傳統(tǒng)劑型中應(yīng)用非常廣泛，不僅是制作傳統(tǒng)劑型蜜丸必不可少的材料，還常用于溶液劑的矯味、煎膏劑的基質(zhì)等.用于制劑的蜂蜜對(duì)蜜源沒有明確規(guī)定，可根據(jù)制劑品種需要進(jìn)行選擇.一般需選用適當(dāng)方式進(jìn)行煉制后入藥.醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑使用的蜂蜜需滿足《GB 14963-2011 食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 蜂蜜》中的要求，標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)蜜源、感官、理化指標(biāo)、污染物限量、獸藥及農(nóng)藥殘留、微生物限量等均有明確規(guī)定.另外，蜜丸等需對(duì)蜂蜜進(jìn)行煉制后使用的，應(yīng)明確煉制方法、煉制程度，以保證制劑的穩(wěn)定可靠.

2.3 白酒

白酒是傳統(tǒng)劑型酒劑的基質(zhì).白酒本身能夠行血活絡(luò)，有助于吸收和發(fā)散，對(duì)于風(fēng)寒濕癥祛風(fēng)活血、散瘀止痛療效較好.使用白酒制作酒劑，可選擇冷浸法、熱浸法、滲漉法、回流法等，合理選用可以高效提取易溶于醇的物質(zhì)，保護(hù)藥材中對(duì)熱敏感的成分.用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的白酒首先需滿足《GB 2757-2012食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 蒸餾酒及其配制酒》中的要求，需根據(jù)具體情況制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)酒精濃度進(jìn)行規(guī)定.其中，50°～60°白酒在中藥制劑中使用最多.

2.4 面粉和糯米粉

面粉一般指小麥磨碎后提取麩皮后的面粉.糯米粉指糯米經(jīng)浸泡、粉碎、過濾、烘干、過篩后得到的粉末.面粉、糯米粉是中藥傳統(tǒng)劑型糊丸的重要輔料.糊丸是藥材細(xì)粉使用米糊或面糊作為黏合劑及賦形劑，制成的小丸劑，在胃內(nèi)緩慢分解，能夠通過控制糊粉處方及制法，控制崩解速度，達(dá)到緩慢釋藥的目的，是傳統(tǒng)劑型里的“緩控制劑”.傳統(tǒng)上面粉一般指小麥粉，需滿足《小麥粉國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GB1355》 要求.糯米粉目前未有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，需滿足企業(yè)標(biāo)準(zhǔn).

2.5 動(dòng)植物油脂

動(dòng)植物油脂是傳統(tǒng)制劑膏劑中必不可少的基質(zhì)，也用于固體、半固體劑型中，作為溶解有效成分的溶媒.動(dòng)物油脂中常用豬油，植物油脂中常用麻油.麻油一般指芝麻油，有解毒、生肌作用，民間一直有燙傷后涂麻油療傷的習(xí)俗.使用植物油，需滿足GB 8955-2016 《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食用植物油及其制品生產(chǎn)衛(wèi)生規(guī)范》.使用動(dòng)物油脂，則需滿足GB 10146-2015 《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食用動(dòng)物油脂》的要求.

2.6 茶葉

茶葉是傳統(tǒng)機(jī)型中茶劑的組成部分.茶葉包括紅茶、綠茶、烏龍茶等多個(gè)茶系，一般按照GB/T30766-2014《茶葉分類》進(jìn)行分類.不同類型茶葉性味不同，用于制劑可起到不同的作用.醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑使用茶葉的種類沒有明確要求，但均需滿足相應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求.

2.7 香精

香精指由食品用香料和(或)食品用熱加工香味料與食品用香精輔料組成的用來(lái)起香味作用的濃縮調(diào)配混合物(只產(chǎn)生咸味、甜味或酸味的配制品除外)，它含有或不含有食品用香精輔料.通常它們不直接用于消費(fèi)，而是用于食品加工[4].香精作為矯味劑用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中的合劑、糖漿劑、顆粒劑等，這些制劑由于苦味較重，掩味需求迫切.制劑中使用香精需滿足《GB 30616-2014 食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品用香精》標(biāo)準(zhǔn)，且香精中成分與藥品沒有沖突.香精用于口服制劑，可以掩蓋藥品的不良嗅味，提高患者順應(yīng)性.使用香精對(duì)于兒科制劑也有很大幫助.另外，香精品種多樣，成分復(fù)雜，合理配比需要前期的深入研究.

3 結(jié)語(yǔ)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中藥制劑有著漫長(zhǎng)且悠久的歷史，在古代，太醫(yī)院、私人診所均有配制提供的成方制劑，劑型多樣且制法豐富，對(duì)世界醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展起到了重要作用.20世紀(jì)40年代，醫(yī)院藥房的工作主要是處方的調(diào)配和發(fā)藥.隨著西醫(yī)的逐漸滲透，自20世紀(jì)50年代起，酊、水、油、膏等外用西藥制劑逐步發(fā)展起來(lái).20世紀(jì)60年代后，為了配合臨床工作，開始研究中西醫(yī)結(jié)合的復(fù)方制劑.應(yīng)用西藥制藥技術(shù)與工藝配制中藥片劑、膠囊劑，注射劑、丸劑等多種劑型，為發(fā)展我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn).1984年《中華人民共和國(guó)藥品管理法》的頒布賦予了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑合法的身份，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑發(fā)展達(dá)到了高峰，幾乎每家省級(jí)醫(yī)院都能生產(chǎn)200種左右的制劑，劑型也逐漸從湯劑、茶劑、膏藥等發(fā)展到目前更簡(jiǎn)單便利的膠囊劑、片劑、合劑等多種劑型.

自2005年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行)》頒布至今，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑長(zhǎng)期實(shí)施注冊(cè)制，由取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)，由省、自治區(qū)、直轄市的食藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)新醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)審批.部分企業(yè)由于地址搬遷等原因，審批嚴(yán)格，注冊(cè)周期較長(zhǎng)，過程較為煩瑣，不利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展壯大.

2016年12月25日，《中醫(yī)藥法》頒布.法規(guī)規(guī)定：“僅應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門備案后即可配制，不需要取得制劑批準(zhǔn)文號(hào).”按照國(guó)中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2010〕39號(hào)《關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見的通知》規(guī)定：“利用傳統(tǒng)工藝配制是指配制工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致，包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)劑型、現(xiàn)代劑型，也包括按傳統(tǒng)方法制成的酒劑、酊劑.”也就是說，2017年7月1日之后，提取工藝中僅用水作為溶劑，或者沒有提取步驟的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，劑型滿足醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及以上要求的，均可以免去注冊(cè)審批，備案后即可配制.醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑多以常年使用的驗(yàn)方為基礎(chǔ)，提取工藝保持不變，可以認(rèn)為成分具有一致性，安全性、有效性有一定基礎(chǔ).

雖然申請(qǐng)難度降低，但是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的安全性要求并未降低.《中醫(yī)藥法》規(guī)定，備案的中藥制劑品種的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)，并按照有關(guān)規(guī)定報(bào)告.對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑作為輔料使用食品、食品添加劑進(jìn)行嚴(yán)格控制，可以提高制劑質(zhì)量，保證制劑安全可靠.

[1] 全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì). 中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法[L].2016-12-25.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》(試行)(局令第20號(hào))[L].2005-6-22.

[3] GB 2760-2014，食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)管理辦法[S].

[4] GB 30616-2014，食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品用香精[S].

[責(zé)任編輯 冰 竹]

2017-03-28

董 然(1986- )，女，河南鄭州人，河南省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心助理工程師，主要從事藥品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)審評(píng)研究。

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1671-8127(2017)04-0100-03