趙暉 遲放魯 景江華 任同力

·臨床研究·

全聾型突發(fā)性聾高壓氧早期治療的有效性研究△

趙暉 遲放魯 景江華 任同力

目的 探討早期高壓氧合并藥物治療全聾型突發(fā)性聾(簡(jiǎn)稱突聾)的有效性。方法 以本院2013年1月～2014年5月收治的全聾型突聾患者為研究對(duì)象，按照中國(guó)突聾多中心臨床研究的入組方式、療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，與其中的全聾型突聾組療效進(jìn)行比較。結(jié)果 本院全聾型突聾的治愈率為17.6%，與多中心全聾型突聾的總體(14.4%)和多中心三聯(lián)藥物組(16.8%)接近；顯效率為56.9%，高于多中心全聾型突聾的總體(28.3%)和三聯(lián)藥物組(27.7%)；總顯效率為74.5%，遠(yuǎn)高于多中心全聾型突聾的總體(42.7%；χ2=42.15，P=0.000)和三聯(lián)藥物組(44.6%；χ2=21.04，P=0.000)。本院全聾型突聾治療前的平均聽閾為(101.8±13.5)dB，治療后為(61.5±25.3)dB；多中心全聾型突聾治療前的平均聽閾為(98.5±13.6)dB，治療后為(64.0±29.5)dB。結(jié)論 盡早采用高壓氧合并藥物治療，可以提高全聾型突聾患者的療效。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2017，17：19-22)

聽覺喪失，突發(fā)性；高壓氧；治療

突發(fā)性聾(簡(jiǎn)稱突聾)是耳科常見病，至今病因不明，推測(cè)可能與病毒感染、外周循環(huán)紊亂、免疫因素等有關(guān)。目前的治療均是建立在上述推斷的基礎(chǔ)上。急性期介入治療可挽救部分患者的聽力，有效降低致殘率，故應(yīng)足夠重視早期的綜合治療。2015年我國(guó)《突聾診斷與治療指南》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)[1]根據(jù)聽力損失累及的頻率和程度建議將突聾分為4型，并推薦了不同的治療措施。目前公認(rèn)高頻下降型和全聾型的療效較差[2]。全聾型的發(fā)病機(jī)制可能是內(nèi)耳微血管栓塞或血栓形成，即使早期加入激素和改善微循環(huán)藥物，整體療效仍不理想。高壓氧治療能有效改善外周循環(huán)的缺血、缺氧狀況，理論上講，早期加入高壓氧治療能提高全聾型突聾的治療效果。收集本院2013年1月～2014年5月收治的全聾型突聾患者，均符合中國(guó)突聾多中心臨床研究的入組條件，并有完整的隨訪資料。按照《指南》推薦的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，并與多中心全聾型突聾的預(yù)后[3-4]進(jìn)行比較，以探討高壓氧早期實(shí)施能否更有效地改善此型患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料 全聾型突聾患者416例，符合《指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外梅尼埃病、聽神經(jīng)瘤、大前庭導(dǎo)水管綜合征等病變以及有明確病因的突發(fā)聽力損失(如外傷、噪聲暴露等)；年齡18～65歲；病程≤2周；純音測(cè)聽表現(xiàn)為所有頻率均下降，且在0.5、1、2、4 kHz頻率處的平均聽閾≥81 dB HL。入選病例同時(shí)滿足在初始即接受高壓氧治療，在治療后第20～30天有聽力隨訪記錄或聽力迅速恢復(fù)正常而提前結(jié)束治療并有最終純音測(cè)聽結(jié)果。

1.2 治療方案 藥物治療：以多中心推薦的藥物治療[1]為基礎(chǔ)。主要靜脈藥物為巴曲酶或前列地爾+銀杏葉提取物[和(或)長(zhǎng)春西丁]+地塞米松(高血壓、糖尿病、嚴(yán)重胃病及骨質(zhì)疏松癥等患者，全身激素改為鼓室內(nèi)激素治療)。巴曲酶使用不超過(guò)6支(5 BU/支)、前列地爾不超過(guò)14 d(10 U/d)；銀杏葉提取物87.5～105 mg/d，長(zhǎng)春西丁20～30 mg/d，這2種藥物可連續(xù)靜脈給藥20～25 d；地塞米松10 mg/d，5 d后減為5 mg/d，用3 d。總靜脈給藥時(shí)程在25 d左右。

高壓氧治療：在開展藥物治療的同時(shí)即進(jìn)行高壓氧治療，1次/d，每周6次，連續(xù)治療20～30次。具體方案：2.2 kPa空氣下，戴面罩吸純氧60 min；期間每隔20 min，取下面罩暫停2次，每次5 min。

鼓室內(nèi)激素注射：激素全身給藥禁忌的患者以及全身激素給藥后療效不佳的患者，給予鼓室內(nèi)地塞米松注射(方法：5 mg/mL地塞米松，自鼓膜后下象限緩慢注射，待液體充滿鼓室后保持患耳朝上體位至少20 min。同時(shí)囑患者盡量避免講話、吞咽)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：受損頻率聽閾完全恢復(fù)正常或達(dá)到健耳水平；顯效：受損頻率平均聽閾改善≥30 dB；有效：受損頻率平均聽閾改善≥15 dB；無(wú)效：受損頻率平均聽閾改善<15 dB[1]。

1.4 比較方法 將所有符合多中心入組條件[3]、隨訪完整的病例進(jìn)行一般情況的描述，然后根據(jù)《指南》中的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效并與多中心全聾型突聾4組藥物組的總體(簡(jiǎn)稱多中心全聾型突聾總體)和其中三聯(lián)藥物組(巴曲酶+金納多+激素組)[3]進(jìn)行療效比較。因文獻(xiàn)未列出治療前后聽閾恢復(fù)情況，故我們選取多中心研究系列文章之一[4]對(duì)全聾型治療前后聽閾變化有具體描述的進(jìn)行比較。

1.5 高壓氧治療的并發(fā)癥觀察 仔細(xì)觀察治療前后患者雙側(cè)中耳鼓膜，對(duì)首次治療后有耳痛的患者著重隨訪、記錄，同時(shí)對(duì)高壓氧治療中有其他不適的患者進(jìn)行記錄。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件統(tǒng)計(jì)進(jìn)行處理。性別比例、總顯效率、總有效率、三大癥狀伴隨比例的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡、病程采用兩樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 本研究與多中心的臨床資料[3]比較 多中心全聾型突聾患者共276例；本研究符合入組條件，并有完整隨訪資料的患者共204例。2組患者年齡、性別分布基本一致，本研究的病程略長(zhǎng)于多中心研究，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三大伴隨癥狀的比例基本接近。詳見表1。

注：a為t值,其余為χ2值

2.2 本研究與多中心全聾型突聾[3]的療效比較 3組的治愈率接近，本研究的顯效率遠(yuǎn)高于多中心全聾型突聾總體顯效率。本研究的總顯效率(痊愈+顯效)為74.5%，與多中心全聾型突聾總體42.7%的總顯效率(χ2=42.15，P=0.000)和多中心三聯(lián)藥物組44.6%的總顯效率(χ2=21.04，P=0.000)相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的總有效率(痊愈+顯效+有效)為86.3%，與多中心全聾型突聾總體70.3%的總有效率相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.97，P=0.000)；與多中心三聯(lián)藥物組78.3%的總有效率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.02，P=0.311)(圖1)。

圖1. 本研究和多中心全聾型突聾[3]療效比較

2.3 本研究與多中心全聾型突聾[4]治療前、后平均聽閾變化的比較(表2)

表2 本研究和多中心全聾型突聾治療前、后聽閾平均值的比較(±s，dB HL)

2.4 并發(fā)癥 在壓力升高時(shí)，艙內(nèi)人員大多會(huì)經(jīng)歷耳脹滿感，捏鼻鼓氣或做咀嚼、吞咽動(dòng)作后可自行緩解。本組中僅27例(13.2%)在首次治療升壓時(shí)有耳痛，出艙后發(fā)現(xiàn)鼓膜有不同程度充血，有的鼓室內(nèi)可見氣泡或滲液；再次進(jìn)艙前給予地塞米松麻黃堿滴鼻液滴鼻，并囑其在升壓時(shí)小口進(jìn)食，鼓勵(lì)多做咀嚼、吞咽動(dòng)作，之后均能很好地耐受高壓氧治療。6例慢性鼻竇炎患者在升壓、減壓過(guò)程中有頭痛，使用滴鼻劑后均能緩解。11例在經(jīng)過(guò)20次以上高壓氧治療后有輕微視物模糊。所有并發(fā)癥均在高壓氧治療結(jié)束后自行緩解，無(wú)分泌性中耳炎等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，無(wú)肺氣壓傷和氧中毒等其他并發(fā)癥。

3 討論

突聾的機(jī)制至今未明，我國(guó)《指南》根據(jù)聽力損失的頻率范圍和嚴(yán)重程度，指出了可能的發(fā)生機(jī)制。平坦下降型可能是血管紋功能障礙或內(nèi)耳血管痙攣；全聾型可能是內(nèi)耳微血管栓塞或血栓形成；低頻下降型可能是膜迷路積水；高頻下降型可能是內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷。可見，前3型的發(fā)生機(jī)制歸根結(jié)底在于微循環(huán)不同程度的障礙。高壓氧治療是改善局部缺血、缺氧狀況極有效的治療方式，其優(yōu)勢(shì)在于改善組織、器官的微循環(huán)。美國(guó)2012年指南[5]將高壓氧治療應(yīng)用于突聾患者，列為循證B級(jí)。

我國(guó)多中心研究結(jié)果[2]得出，所有4型中療效最好組均為激素+改善微循環(huán)藥物組。低頻下降型療效最好(痊愈率達(dá)77.1%，總顯效率為81.5%)，其次是平坦下降型(痊愈率為34.6%，總顯效率為64.9%)[4]；高頻下降型盡管療效不佳，但患者的總體聽閾一般在40～60 dB，助聽器可以幫助患者補(bǔ)償部分聽力。然而，對(duì)于聽力損失>80 dB的全聾型突聾，按照我國(guó)療效評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即便達(dá)到有效，甚至顯效，部分患者配戴助聽器的言語(yǔ)康復(fù)效果仍不佳。故對(duì)全聾型突聾的患者，以總有效率(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))來(lái)評(píng)判其療效意義不大。國(guó)外有研究以治療后聽閾<50 dB[6]或治療后聽閾提高50%以上[7]作為良好療效的標(biāo)準(zhǔn)。因此，按照我國(guó)療效評(píng)價(jià)體系，就全聾型突聾而言，總顯效率(痊愈+顯效)比總有效率(痊愈+顯效+有效)更能體現(xiàn)其真實(shí)療效。我國(guó)多中心研究的全聾型突聾總顯效率為42.7%，其中療效最好的三聯(lián)藥物組為44.6%；而本研究的總顯效率為74.5%，遠(yuǎn)高于多中心全聾型突聾。同時(shí)本研究全聾型突聾的最終聽閾(0.5～4 kHz頻率處平均值)在50 dB以內(nèi)的共76例，占37.3%。

本研究全聾型突聾治療前后的聽閾分別為(101.8±13.5)dB、(61.5±25.3)dB，前者略高于多中心的(98.5±13.6)dB，后者略低于多中心的(64.0±29.5)dB。初始聽力受損程度是決定預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。多中心的研究未列出患者聽力損失程度的分布；本研究病例初始聽閾≥100 dB的共113例，占55.4%。

本研究中所有入選病例均符合突聾多中心研究的入組方式，治療方法與多中心研究總體相似，但稍有不同：①本研究的常規(guī)治療和多中心三聯(lián)藥物組相似，但改善微循環(huán)藥物療程稍長(zhǎng)于多中心研究；②鼓室內(nèi)激素注射同樣作為常規(guī)激素治療無(wú)效后的補(bǔ)救治療，通常在激素全身給藥結(jié)束后進(jìn)行，對(duì)于激素全身用藥禁忌的患者局部激素作為首發(fā)治療加入；③所有病例在排除高壓氧禁忌后第一時(shí)間加入高壓氧治療；④觀察截至點(diǎn)在治療后1個(gè)月內(nèi)。相似的治療藥物、相似的局部激素加入時(shí)機(jī)，很難對(duì)結(jié)果造成極大的影響。本研究和多中心研究的總顯效率差異，很可能是早期高壓氧加入帶來(lái)的。

高壓氧治療是改善局部缺血、缺氧狀況的有效措施，通過(guò)在高壓下吸純氧，血中游離氧濃度和氧在組織中的彌散半徑成比例增加，可有效改善缺血末梢的氧供，同時(shí)具有減輕局部水腫、增加紅細(xì)胞變形性、降低血黏度等作用[8]。內(nèi)耳對(duì)缺血、缺氧非常敏感，尤其是血管紋上依靠Na+-K+-ATP酶逆濃度梯度的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，需要大量來(lái)自三羧酸循環(huán)有氧氧化產(chǎn)生的生物能量——ATP。缺氧若未及時(shí)糾正，離子失衡，將對(duì)內(nèi)耳器官造成不可逆的損傷?？梢?，高壓氧的作用機(jī)制在于糾正缺氧早期帶來(lái)的一系列后續(xù)效應(yīng)，而非修復(fù)后期已經(jīng)受損的組織細(xì)胞。

Benett等[9]通過(guò)2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)的Meta分析總結(jié)：突聾患者高壓氧治療實(shí)施后較非高壓氧治療可將純音聽閾提高15.6 dB。該研究同時(shí)認(rèn)為，高壓氧治療對(duì)發(fā)病2周內(nèi)、重度以上突聾患者可能有更好的療效，但目前所得的證據(jù)存在缺陷。Murphy-Lavoie等[10]研究了100多篇評(píng)估高壓氧治療對(duì)突聾療效的文獻(xiàn)，通過(guò)對(duì)8篇RCT文獻(xiàn)綜合分析得出：最好的和最一致的結(jié)論是在突聾發(fā)病2周內(nèi)行高壓氧結(jié)合激素治療，對(duì)中度聽力損失聽閾均值改善19.3 dB，重度聽力損失的可達(dá)37.7 dB。美國(guó)2012年指南[5]在證據(jù)支持的基礎(chǔ)上對(duì)突聾的診斷、治療、隨訪等進(jìn)行了詳盡的論述，在高壓氧治療方面權(quán)衡利弊后指出：高壓氧是突聾治療的“可選擇”項(xiàng)。Lawrence等[11]對(duì)目前所得的所有突聾研究的循證綜述、Meta分析進(jìn)行綜述，認(rèn)為高壓氧治療費(fèi)用高昂、氧艙分布有限，加上缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持，使得這項(xiàng)治療對(duì)大多數(shù)患者無(wú)法實(shí)施，但它可能是將來(lái)令人感興趣的研究領(lǐng)域。

綜上所述，我們認(rèn)為，在我國(guó)高壓氧設(shè)施分布極多、價(jià)格低廉的國(guó)情下，相對(duì)于激素等藥物治療的不良反應(yīng)，高壓氧的并發(fā)癥輕微且可逆，因此有充分的理由認(rèn)為，在突聾的治療中應(yīng)早期進(jìn)行高壓氧治療。但同時(shí)必須清醒地看到，盡管全聾型突聾患者早期進(jìn)行高壓氧治療可以給部分患者帶來(lái)更好的療效，然而目前所有的治療手段僅僅是糾正紊亂的微循環(huán)，不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)受損的內(nèi)耳組織，期待今后能有逆轉(zhuǎn)受損內(nèi)耳組織細(xì)胞治療方法的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)全聾型突聾治療真正意義上的突破，

[1] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì). 突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,50(6): 443-447.

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(本文編輯 楊美琴)

Effect of early hyperbaric oxygen therapy on patients with profound sudden hearing loss

ZHAOHui,CHIFang-lu,JINGJiang-hua,RENTong-li.

DepartmentofOtorhinolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

CHI Fang-lu, Email: chifanglu@126.com

Objective To evaluate the effect of early hyperbaric oxygen therapy combined with conventional medicine on patients with profound sudden hearing loss. Methods Patients with profound sudden hearing loss were recruited during January 2013 to May 2014. The inclusion and evaluation criteria were referred to the chinese guideline (2015) of diagnosis and treatment of sudden hearing loss, and the outcomes in the present study were compared with the outcomes of Chinese multi-center study. Results Complete recovery for patients with profound sudden hearing loss was 17.6% in the present study, which was comparable with the outcomes in the multicenter study. In addition, marked improvement for patients with profound sudden hearing loss in the present study was 56.9%, which was greater than that in the multicenter study (28.3%). Furthermore, the total marked improvement in the present study was 74.5%, which was superior to the total marked improvement of 42.7% in the multicenter study, and the difference was significant (χ2=42.15，P=0.000). Furthermore, the initial hearing threshold was (101.8±13.5) dB and post treatment hearing threshold was (61.5±25.3) dB in the present study. The initial hearing threshold was (98.5±13.6) dB and the post treatment hearing threshold was (64.0±29.5) dB in the multicenter study.Conclusions Early hyperbaric oxygen therapy combined with conventional medicine was able to achieve better outcomes in patients with profound sudden hearing loss. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:19-22)

Hearing loss, sudden; Hyperbaric oxygenation; Therapy

上海市重中之重臨床醫(yī)學(xué)中心建設(shè)計(jì)劃

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海市聽覺醫(yī)學(xué)臨床中心 衛(wèi)生部聽覺醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200031

遲放魯(Email：chifanglu@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.01.006

2016-08-30)