賈麗萍 蔡梓滔 羅高潮 姚衛(wèi)民

多次食管酸灌注對(duì)哮喘小鼠氣道TRPV1受體及炎癥反應(yīng)的影響

賈麗萍1，2蔡梓滔1羅高潮2姚衛(wèi)民1

目的 觀察多次食管酸灌注對(duì)哮喘小鼠氣道瞬時(shí)感受器電位香草酸受體-1(Transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)受體的影響。 方法 60只雄性BALB/c小鼠隨機(jī)分成6組(正常組、灌鹽組、灌酸組、哮喘組、哮喘灌鹽組、哮喘灌酸組)，用OVA致敏和激發(fā)的方法建立哮喘模型，用食管下段鹽酸灌注建立胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)模型，末次抗原激發(fā)后24小時(shí)處死小鼠，HE染色觀察小鼠食道及肺組織病理改變；免疫組化及熒光定量PCR檢測TRPV1受體蛋白及mRNA在小鼠肺組織中的表達(dá)及分布情況。 結(jié)果 與正常組與灌鹽組比較，灌酸組、哮喘組小鼠肺部均表現(xiàn)出明顯的炎癥反應(yīng)，氣道上TRPV1表達(dá)上調(diào)，尤其是哮喘灌酸組表現(xiàn)明顯，與其他組相比有顯著差異性(P<0.001)。 結(jié)論 多次食管酸灌注可明顯上調(diào)哮喘小鼠TRPV1受體的表達(dá)，推測TRPV1受體的激活可能參與了胃食管反流引起哮喘發(fā)生發(fā)展的發(fā)病機(jī)制。

BALB/c小鼠；哮喘；胃食管反流；TRPV1

GER(胃食管反流)在哮喘患者中比較常見，尤其是難以控制的哮喘，報(bào)導(dǎo)有32%至84%的患病率[1]。因此，《2007年全國哮喘教育和預(yù)防指南》建議難以控制的哮喘患者的評(píng)估和治療應(yīng)該考慮到GER，無論GER有無癥狀[2]。GER與哮喘夜間癥狀的發(fā)作的關(guān)系較大，而控制欠佳的哮喘患者常出現(xiàn)夜間癥狀，GER是引發(fā)呼吸道癥狀及病情加重的誘因[3]，但發(fā)病機(jī)理并不明確。文獻(xiàn)中提出TRPV1與哮喘、慢性阻塞性肺疾病等多種慢性肺部疾病相關(guān)。Butler CA等在研究中發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的支氣管上皮細(xì)胞TRPV1的表達(dá)明顯上調(diào)，且與哮喘的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，抑制TRPV1有助于減弱氣道上皮損傷和哮喘的癥狀[4]。TRPV1基因的多態(tài)性已被證明與哮喘有關(guān)，TRPV1基因的缺失可引起哮喘癥狀減輕[5]，故TRPV1可能在哮喘發(fā)病機(jī)理中起作用。

目前對(duì)GER引起肺部炎癥的發(fā)病機(jī)制及GER與哮喘的關(guān)系仍相當(dāng)缺乏了解，本實(shí)驗(yàn)通過建立GER及哮喘小鼠模型，觀察在不同組小鼠肺部炎癥反應(yīng)的各異及TRPV1在不同組小鼠表達(dá)的差別，了解TRPV1是否參與GER誘發(fā)哮喘發(fā)作或引起哮喘癥狀加重的病理生理過程。

資料與方法

一、材料

雞卵白蛋白(OVA，Grade V)(美國Sigma公司)；氫氧化鋁[AI(OH)3]凝膠(美國Sigma公司)；豬胃蛋白酶(美國Sigma公司)；胰酶(美國JRH公司)；HCl(廣州化學(xué)試劑公司)；兔抗鼠TRPV1多克隆抗體(Abcam公司)；PrimeScriptTM RT 試劑盒(大連寶生物有限公司)；SYBR*Premix Ex TaqTM II (Tli RNaseH Plus)(大連寶生物有限公司)；自制霧化箱(20cm×30cm×30cm，樹脂箱) ；百瑞超聲霧化器(德國百瑞公司)；12號(hào)小鼠灌胃針；LightCycler 480ⅡDNA擴(kuò)增儀(瑞士Roche公司)；MasterCycler Gradient PCR儀(德國Eppendorf公司)。

二、動(dòng)物分組及造模方法

1 動(dòng)物分組：60只清潔級(jí)，雄性，BALB/c小鼠，8-9周齡，體重18-20g，購自廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，隨機(jī)分成6組，每組10只。A組(正常對(duì)照組)：未予任何處理；B組(灌鹽組)：生理鹽水灌注食管；C組(灌酸組)：稀鹽酸灌注食管；D組(哮喘組)：雞卵白蛋白OVA致敏和激發(fā)；E組(哮喘并灌鹽組):哮喘造模同時(shí)，致敏第一天開始食管灌注生理鹽水(灌注方法同B組)；F組(哮喘并灌酸組)：哮喘造模同時(shí)，致敏第一天開始食管灌注稀鹽酸(灌注方法同C組)。

2 造模方法

(1) 建立哮喘小鼠模型及給藥：參照文獻(xiàn)[6-7]并加以改進(jìn)，方法如下：① 致敏：哮喘小鼠，于第0天、第7天、第14天予腹腔注射20μg OVA(20mg A1(OH)3+200μL NS)致敏液0.2mL。② 抗原激發(fā)：哮喘小鼠，于實(shí)驗(yàn)流程的19天，配制含1%OVA的生理鹽水霧化溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用。將哮喘組、哮喘灌鹽組及哮喘灌酸組小鼠，分批置于自制霧化箱(30cm×20cm×15cm)中，每批用10mL的霧化液，每天一次，每次霧化約40分鐘，共霧化3天，以出現(xiàn)抓耳撓腮、點(diǎn)頭呼吸、腹肌收縮、匍匐不起等癥狀表明誘喘成功。

(2) 建立胃食管反流小鼠模型及給藥：參照文獻(xiàn)[8]并加以改進(jìn)，方法如下：單手固定小鼠，經(jīng)口將12號(hào)灌胃針插入小鼠食管中下段，緩慢注入0.1N HCl(含0.5%胃蛋白酶)0.3mL ，2次/天，共21天。灌注完畢，小鼠無嘔吐、抽搐等不適。灌鹽組予同等劑量生理鹽水代替，其時(shí)間和方式同灌酸組小鼠相同。

三、標(biāo)本的制備及檢測

一次抗原激發(fā)后48小時(shí)，小鼠摘眼球取血，缺血死亡。

1 食管標(biāo)本的處理：暴露食管，切取中下段食管，放入福爾馬林中固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚度為5μm，HE染色。

2 肺組織標(biāo)本的處理：分離出肺組織，左肺組織福爾馬林中固定，脫水、包埋后切片成5μm厚度，待用著HE染色及TRPV1免疫組化(顯微鏡下觀察玻片可見：非特異染色較少，特異性強(qiáng)，TRPV1陽性區(qū)域顯示棕褐色。每張切片取5個(gè)視野(400×)拍攝照片并測定上述蛋白陽性產(chǎn)物的平均光密度(mean density, MD)值，取平均值表示上述蛋白表達(dá)水平，MD值越大表示目的蛋白表達(dá)越強(qiáng)。取右肺組織保存于液氮中，取液氮中的肺組織100mg，據(jù)Trizol法中總RNA提取的試劑盒說明書進(jìn)行操作，在冰上操作提取RNA，取1 μL上述總RNA進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，熒光定量PCR儀進(jìn)行Real Time PCR反應(yīng)，檢測 TRPV1 mRNA 的表達(dá)，反應(yīng)條件如下： 95℃ 預(yù)變性 30s ，95℃ 變性 30s 、55℃ 退火 30s、72℃ 延伸 20s，共40個(gè)循環(huán)，最后72℃ 延伸 5min。

TRPV1引物序列：F 5’- CACCACGGCTGCTTACT -3’，R 5’- TCCTTGCGATGGCTGA -3’；GAPDH引物序列：F 5’-GGTGAAGGTCGGTGTGAACG -3’，R 5’- CTCGCTCCTGGAAGATGGTG -3’。

四、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、病理組織切片HE染色

1 肺組織切片(見圖1)

正常對(duì)照組：肺組織黏膜上皮正常，氣管、血管壁周圍未見明顯的炎癥細(xì)胞浸潤。肺泡的形態(tài)正常，氣道的形態(tài)規(guī)則，氣道上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，支氣管腔內(nèi)無異常分泌物。

食管灌鹽組：病理組織改變圖像與正常對(duì)照組無明顯差異。

哮喘造模組：(包括哮喘組、哮喘灌鹽組、哮喘灌酸組)支氣管黏膜皺壁增多卷曲、管腔狹窄，氣管和血管周圍可見大量炎性細(xì)胞浸潤，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞增多，黏膜充血水腫。肺泡、氣道結(jié)構(gòu)破壞，氣道上皮細(xì)胞脫落，氣道內(nèi)有粘液及脫落的黏膜上皮。其中，哮喘灌酸組的炎癥表現(xiàn)最明顯，哮喘組和哮喘灌鹽組肺組織病理改變無明顯差異。

胃食管反流模型小鼠：(包括單純灌酸組、哮喘灌酸組)也表現(xiàn)出明顯的炎癥反應(yīng)，食管灌酸組與哮喘造模組小鼠不同的是，血管、氣管周圍的炎癥細(xì)胞主要是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。

圖1 肺組織HE染色圖片(400×)：正常組(A)、單純灌鹽組(B)單純灌酸組(C)、哮喘組(D)、哮喘灌鹽組(E)、哮喘灌酸組(F)

2 食管組織切片(見圖2)

食管上段沒有炎癥表現(xiàn)；食管中下段黏膜層增生不明顯，部分食管有鱗狀上皮增生現(xiàn)象，固有層中性粒細(xì)胞等浸潤，黏膜下層內(nèi)可見血管擴(kuò)張、充血，但未見明顯的潰瘍形成，符合食管炎病理表現(xiàn)。

二、免疫組化標(biāo)記TRPV1在各組小鼠肺組織中的表達(dá)情況(見圖3，4)

免疫組化圖像分析結(jié)果顯示光鏡下觀察，TRPV1在小鼠肺組織的氣管上皮細(xì)胞胞漿及伴隨血管內(nèi)皮、血管肌纖維、炎癥細(xì)胞上均有表達(dá)，著色為棕黃色或深棕色。與正常對(duì)照組相比，除灌鹽組外，其余各組表達(dá)有所增加，灌酸組特別是哮喘灌酸組表達(dá)增加尤其突出(P<0.01)。

圖2 食道下段組織HE染色圖片(400×)：正常組(A)及灌酸組(B)食道上段組織HE染色圖片(400×)：正常組(C)及灌酸組(D)

圖3 肺組織TRPV1受體的免疫組化圖片(400×)：正常組(A)、灌鹽組(B)灌酸組(C)、 哮喘組(D)、哮喘灌鹽組(E)及哮喘灌酸組(F)

圖4 免疫組化標(biāo)記肺組織TRPV1蛋白表達(dá)的變化

注：與正常組比較：*P<0.01；與哮喘組比較：▲P<0.05

三、TRPV1 mRNA表達(dá)水平

PCR產(chǎn)物電泳證實(shí)擴(kuò)增片段為目的基因片段 (見圖5)，與正常組相比，除灌鹽組外，其余各組TRPV1 mRNA表達(dá)均有上調(diào)(P<0.05)，灌酸組上調(diào)比哮喘組明顯，而哮喘灌酸組上調(diào)最為明顯(P<0.001)；哮喘組與哮喘灌鹽組之間無明顯差異(P>0.05)(見表1及圖6)。

圖5 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物電泳顯示擴(kuò)增片段為目標(biāo)基因片段

圖6 6組小鼠肺組織TRPV1 mRNA的表達(dá)

注：與正常組比較：*P<0.001；與哮喘組比較：▲P<0.05

表1 各組小鼠肺組織內(nèi)TRPV1 mRNA表達(dá)情況

注：與正常組比較：*P<0.001；與哮喘組比較：▲P<0.05

討 論

國內(nèi)BALB/c小鼠哮喘模型的建立已很成熟，本實(shí)驗(yàn)哮喘模型參考文獻(xiàn)[6-7]制作。GER模型的制作，國內(nèi)基本上都選用豚鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物[9]，但豚鼠個(gè)體反應(yīng)差異大，本實(shí)驗(yàn)參照文獻(xiàn)[8]選用BALB/c小鼠，成本費(fèi)用較低，且較易獲得。在小鼠清醒狀態(tài)下經(jīng)口灌酸至食道下段的方式，用HCl濃度(0.1N)模擬胃酸；每日兩次的頻率，持續(xù)3周，較接近胃食管反流的發(fā)作特點(diǎn)。灌酸后未出現(xiàn)嗆咳及嘔吐胃內(nèi)容物等癥狀，表明酸沒有誤入氣道，不會(huì)引起化學(xué)性肺炎；食道病理組織切片結(jié)果示下段食管炎形成(見圖2)，上段食管沒有炎癥，說明鹽酸沒有達(dá)到食管上段，表明鹽酸達(dá)到咽喉部的可能性很小。此種灌酸方式可達(dá)到建立小鼠胃食管反流模型的目的。

哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，2004年的全球哮喘防治倡議估計(jì)，全世界約有3億人患有哮喘，隨著國家變得更加城市化、環(huán)境污染加重等原因，預(yù)計(jì)到2025年這個(gè)數(shù)字將增加至4億[10]。GER是哮喘患者最常見的合并癥和導(dǎo)致病情加重的致病因素之一。Kiljander報(bào)道GER與控制欠佳的哮喘患者夜間癥狀有明顯的關(guān)系，夜間食管遠(yuǎn)端的反流與咳嗽明顯相關(guān)[11]，也就是說夜間胃酸的反流可誘發(fā)了哮喘患者夜間的發(fā)作。

GER誘發(fā)哮喘的病理機(jī)制并不十分明確，我們先前的研究[9]認(rèn)為氣道和肺組織存在4種神經(jīng)纖維，其中的非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)在解剖上相當(dāng)于無髓鞘感覺神經(jīng)C纖維，其末梢?guī)缀醴植加谡麄€(gè)呼吸系統(tǒng)，通過分泌神經(jīng)遞質(zhì)參與氣道炎癥反應(yīng)。食管與氣管有共同的神經(jīng)通路，都由迷走神經(jīng)支配[12]，多次鹽酸灌注哮喘豚鼠食管，可能通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)的食管-支氣管反射，引起氣管NKA、NKB等神經(jīng)肽的釋放，參與氣管的神經(jīng)源性炎癥，從而參與了GER相關(guān)哮喘的病理生理過程。

TRPV1是一種分布極其廣泛的信號(hào)感受器，廣泛分布于消化、呼吸和血管等器官以及平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、黏膜下腺及炎癥細(xì)胞[13]。在呼吸系統(tǒng)也主要分布在感覺神經(jīng)，包括無髓C神經(jīng)纖維和小直徑有髓δ神經(jīng)纖維。尤其是C纖維，而C纖維幾乎分布于整個(gè)呼吸系統(tǒng)，從上氣道到下氣道，直至肺實(shí)質(zhì)(肺泡壁)，其末梢位于氣道上皮細(xì)胞間隙或在氣道黏膜基底膜下直接形成網(wǎng)叢。TRPV1是機(jī)體的傷害感受器，酸、溫度、辣椒素等多種理化因子及多種炎癥介質(zhì)，如緩激肽、P物質(zhì)、前列腺素、三磷酸腺苷等都直接或間接激活TRPV1，TRPV1受體與某些感覺神經(jīng)肽，如速激肽、降鈣素基因相關(guān)肽、SP廣泛的共表達(dá)[14]。在肺內(nèi)TRPV1激活后，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流和從感覺神經(jīng)末梢釋放速激肽、降鈣素基因相關(guān)肽。這些感覺神經(jīng)肽作用于呼吸道的一些效應(yīng)細(xì)胞(例如平滑肌，膽堿能神經(jīng)節(jié)，粘液腺，免疫細(xì)胞)，引起細(xì)胞旁的“軸突反射”，從而致支氣管收縮，蛋白滲出和炎癥細(xì)胞的趨化。TRPV1活動(dòng)已涉及到呼吸系統(tǒng)疾病的不同方面，如神經(jīng)源性炎癥，刺激物誘發(fā)的慢性咳嗽，氣道高反應(yīng)性，粘液的分泌，氣道重塑等。而氣道的高反應(yīng)性(Airway hyper-responsiveness，AHR)、不同程度的“氣道重塑”是哮喘特征性的表現(xiàn)[15]。

TRPV1在食管黏膜固有層及上皮細(xì)胞也有表達(dá)[16]，酸刺激后，TRPV1被激活，致離子通道的開放。食管下段 TRPV1表達(dá)量與食管酸暴露時(shí)間顯著相關(guān), 研究表明TRPV1的表達(dá)量與胃食管的癥狀相關(guān)[17]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示灌酸組和哮喘組小鼠肺部有明顯的炎癥反應(yīng)，TRPV1在肺內(nèi)表達(dá)均明顯上調(diào)。在過敏原激發(fā)的哮喘小鼠，致敏原是激發(fā)因素，致肺內(nèi)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性炎癥，炎癥細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子可致TRPV1興奮性的增高及表達(dá)的增加，引發(fā)更靈敏的感覺及更強(qiáng)的神經(jīng)反射，從而致氣道高反應(yīng)性。雖GER誘發(fā)或加重哮喘的激發(fā)因素尚不確切，但酸刺激是其最具特征性的特點(diǎn)，通過本實(shí)驗(yàn)推測多次酸刺激食管黏膜上皮及感覺神經(jīng)纖維末梢，產(chǎn)生動(dòng)作電位，通過“食管-支氣管神經(jīng)反射”，激活神經(jīng)源性炎癥從而激活支氣管肺內(nèi)TRPV1受體，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)等的發(fā)生，引發(fā)一系列的病理生理過程。本實(shí)驗(yàn)哮喘組TRPV1較正常組表達(dá)增加，但通過多次食管酸灌注的小鼠氣道炎癥及TRPV1的表達(dá)更加明顯，特別是灌酸哮喘組，可能哮喘小鼠神經(jīng)反射的反應(yīng)更加敏感，食管在受到酸刺激后引起了更加明顯的炎癥反應(yīng)，所以認(rèn)為TRPV1受體可能參與了GER相關(guān)哮喘的病理生理過程。

綜上，多次鹽酸灌注哮喘小鼠食管，可引起小鼠肺內(nèi)炎癥反應(yīng)加重，可能通過激活TRPV1受體，再通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)的食管-支氣管反射，引起氣道的神經(jīng)源性炎癥，從而參與了GER相關(guān)哮喘的病理生理過程。

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Effect of repeated esophageal acid infusion on TRPV1 receptors and the inflammatory response in airways of asthma mice

JIALi-ping,CAIZi-tao,LUOGao-chao,YAOWei-ming

DepartmentofRespiratoryMedicine,theAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang,Guangdong524001,China

Objective To observe the influence of TRPV1 receptors in airway by repeating esophageal acid infusion in mice with asthma. Methods A total of 60 male BALB/c mice were randomly divided into six groups (the control group, the salt group, the HCl group, the asthma group, the asthma and salt group, and the asthma and HCl group). Asthma model was established by intraperitoneal injection and atomization chicken ovalbumin (ovalbumin, OVA). Mice were sacrificed in 24 hours after the last antigen stimulation. After centrifugation, HE staining was used to observe histopathological changes of lung tissues and esophagus. Immunohistochemistry was performed for detecting the expression and distribution of protein, while quantitative PCR was done for detecting mRNA of TRPV1 receptor in mouse lung tissue. Results Compared with the normal group and the salt group, the asthma and HCl group showed significant inflammation in lung and TRPV1 mRNA expression level was up-regulated, especially in the asthma and HCl group (P<0.001). Conclusion TRPV1 mRNA expression is significantly up-regulated in mice with asthma by repeating esophageal acid infusion. Presumably, the activation of TRPV1 receptors in lung and esophagus plays a role in the development of asthma caused with gastroesophageal reflux.

BALB/c mice; asthma; gastroesophageal reflux; TRPV1

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.017

廣東醫(yī)學(xué)院博士啟動(dòng)項(xiàng)目(No.XB0816)，廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院博士啟動(dòng)項(xiàng)目(No.10301B010012)

1. 524001 廣東 湛江，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2. 438000 湖北 黃岡，黃岡市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科

姚衛(wèi)民，E-mail:490296443@qq.com

2016-08-16]