廖星+謝雁鳴+王桂倩

[摘要] 基于前期系列研究結(jié)果，開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)碟脈靈苦碟子注射液的大樣本長(zhǎng)期隨訪醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究。旨在明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)發(fā)生率，包括已知不良反應(yīng)發(fā)生率、新的不良反應(yīng)發(fā)生率、各不良反應(yīng)癥狀的發(fā)生率和各亞人群的不良反應(yīng)發(fā)生率等；明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)臨床特征；探討碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)發(fā)生影響因素；掌握碟脈靈苦碟子注射液臨床用藥情況。由于類似的上市后中藥醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)國(guó)內(nèi)尚無(wú)現(xiàn)存經(jīng)驗(yàn)可借鑒，該研究借鑒國(guó)內(nèi)相關(guān)政策法規(guī)以及觀察性研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)，并廣泛征求行業(yè)內(nèi)專家意見(jiàn)，制定了該監(jiān)測(cè)研究的實(shí)施方案，現(xiàn)予以介紹，以供參考和借鑒。

[關(guān)鍵詞] 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)；中藥上市再評(píng)價(jià)；方案；安全性；主動(dòng)監(jiān)測(cè)

[Abstract] This is a protocol of intensive hospital monitoring with long follow up and large sample of Diemailing Kudiezi injection，which aims to identify adverse drug reactions（ADRs） of Diemailing Kudiezi injection，including known incidence of adverse reactions，the incidence of new adverse reactions，the incidence of various ADR symptoms and the incidence of ADR among the sub populations；clarify the clinical features of ADRs of Diemailing Kudiezi injection；explore risk factors for ADRs；and analyze their usage in real world. After all，no existing experience about active surveillance on safety issues for postmarkeing traditional Chinese medicine injections could be used for us to learn. On the basis of references to related domestic policies and regulations as well as the design points for observational studies，we extensively solicited opinions from experts in the industry to develop this implementation protocol on monitoring research.

[Key words] intensive hospital monitoring；posmarketing evaluation on traditional Chinese medicine injections；protocol；safety；active survaillance

doi：10.4268/cjcmm20162404

隨著國(guó)家、研究機(jī)構(gòu)、社會(huì)公眾以及藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)上市后中藥產(chǎn)品再評(píng)價(jià)日益重視，本研究團(tuán)隊(duì)于2011年11月發(fā)起了“中藥注射劑上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)”研究。本研究來(lái)源于科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”。該研究最終由全國(guó)25家大型三甲綜合醫(yī)院牽頭，381家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同參與，共有10個(gè)中藥注射劑品種納入監(jiān)測(cè)，于2016年全面結(jié)題，歷時(shí)4年多。碟脈靈苦碟子注射液是其中監(jiān)測(cè)品種之一。為了研究者更好地從事中藥上市后再評(píng)價(jià)研究，本文以碟脈靈苦碟子為例，將課題研究前期設(shè)計(jì)的方案進(jìn)行解析，以供參考和借鑒。

1 碟脈靈苦碟子注射液藥品簡(jiǎn)介

碟脈靈苦碟子注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)Z20025450）主要成分為苦碟子（抱莖苦荬菜，是一種蒙藥），1998年上市，屬于我國(guó)醫(yī)保乙類藥物。根據(jù)其2015年8月更新的說(shuō)明書可知：該藥具有活血止痛、清熱祛瘀功能，主要用于瘀血閉阻的胸痹，冠心病，心絞痛，腦梗塞。每支10 mL，靜脈滴注，每次10～40 mL，每日1次，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至250～500 mL后使用，14 d為1個(gè)療程。對(duì)急性腦梗死患者腦血管有保護(hù)作用[1]。藥理研究顯示該藥能夠通過(guò)清除氧自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)腦缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用[2]，擴(kuò)張冠狀血管，改善心肌血氧供應(yīng)，增加纖維蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成[3-5]。

2 前期研究基礎(chǔ)

2.1 文獻(xiàn)研究分析簡(jiǎn)述 2012年3月通過(guò)文獻(xiàn)檢索分別開(kāi)展了該藥的安全性文獻(xiàn)分析和有效性文獻(xiàn)分析[6-7]。通過(guò)對(duì)苦碟子注射液發(fā)生不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的22篇報(bào)告，24個(gè)案例分析發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中的不良反應(yīng)報(bào)告均不規(guī)范，對(duì)于該藥發(fā)生不良反應(yīng)的因果關(guān)系判斷過(guò)程不明確，且對(duì)于藥后不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)處理也存在不合理現(xiàn)象，此外對(duì)于聯(lián)合用藥和患者詳細(xì)的個(gè)體病史信息是否影響了不良反應(yīng)判斷均未見(jiàn)合理分析。這些不規(guī)范在很大程度上影響了該藥在臨床實(shí)際應(yīng)用中發(fā)生ADR的真實(shí)程度。通過(guò)對(duì)241篇有效性研究文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)：苦碟子注射液在臨床應(yīng)用中多聯(lián)合西藥使用，以腦血管疾病較多，如腦梗死，其次為心血管疾病，如心絞痛、冠心病等。但也存在超說(shuō)明書使用情況，如非適應(yīng)癥用藥、非靜脈滴注、其他溶媒?；谶@些文獻(xiàn)的二次分析結(jié)果可知，雖然在一定程度上這些來(lái)自原始的或臨床一線的研究或報(bào)告可以提供最為直接的用藥和安全性信息，但是由于報(bào)告過(guò)程不規(guī)范，研究質(zhì)量較差，使得證據(jù)質(zhì)量大打折扣，從而使得該藥的有效性和安全性評(píng)價(jià)信息也不夠全面。

2.2 前期醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)[8-10]和國(guó)家自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）數(shù)據(jù)分析簡(jiǎn)述 對(duì)來(lái)自18家三甲醫(yī)院使用苦碟子注射液的24 225例數(shù)據(jù)進(jìn)行描述分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)：苦碟子注射液使用患者年齡主要在46～65歲，男女比例較均衡。多為來(lái)自神經(jīng)科和心血管內(nèi)科的醫(yī)保病人。入院當(dāng)天使用苦碟子注射液的患者比例較多?！靶乇浴被颊咦疃?，且以“氣陰兩虛，并瘀”證多見(jiàn)。含“瘀”患者中，以“氣滯血瘀”證最多。靜脈注射為主，單次用藥劑量以10～40 mL為多，用藥療程以1～3 d最多。溶媒以0.9%氯化鈉注射液多見(jiàn)。在治療冠心病時(shí)，主要聯(lián)合硝酸異山梨酯、阿司匹林、桂哌齊特等藥物。在治療腦梗死時(shí)，主要聯(lián)合阿司匹林、胰島素、桂哌齊特等。HIS數(shù)據(jù)中苦碟子注射液超說(shuō)明書使用劑量（根據(jù)不同單次使用劑量分為>40 mL組和≤40 mL組）和療程（根據(jù)使用不同療程分為>14 d組和≤14 d組）對(duì)肝腎功能指標(biāo)變化影響的分析，運(yùn)用傾向評(píng)分加權(quán)法發(fā)現(xiàn)2組人群肝腎功能指標(biāo)均無(wú)明顯差異。針對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心SRS數(shù)據(jù)，2009年1月—2012年12月846例碟脈靈苦碟子注射液ADR病例的分析發(fā)現(xiàn)：頻次最多的前3位ADR為皮疹（111次）、瘙癢（85次）、新生兒白細(xì)胞減少（85次）；“一般ADR”為785例，占92.79%，“嚴(yán)重ADR”為62例，占7.33%。雖然前者HIS來(lái)自臨床真實(shí)世界大樣本的用藥信息分析有樣本優(yōu)勢(shì)，能夠獲得該藥較為全面的用藥信息，以及開(kāi)展一些探索性的安全性分析，但是由于是回顧性分析，沒(méi)有實(shí)際跟蹤所有使用該藥人群的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，有時(shí)效局限性；另外，HIS數(shù)據(jù)系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)格式較為固定，由于是臨床管理系統(tǒng)，非科研設(shè)計(jì)之需，因此所涉及變量能滿足醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。而后者SRS數(shù)據(jù)雖然純粹來(lái)自該藥的ADR數(shù)據(jù)，由于該數(shù)據(jù)來(lái)源的形式是自發(fā)呈報(bào)，存在大量低報(bào)、漏報(bào)和無(wú)法獲得ADR背景發(fā)生率等問(wèn)題。

因此，通過(guò)上述幾種證據(jù)的收集和分析，本研究發(fā)現(xiàn)，為了獲得某種藥物上市后臨床再評(píng)價(jià)較為全面的信息，需要開(kāi)展大樣本，長(zhǎng)期隨訪的前瞻性研究。

3 研究目的

明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)發(fā)生率，包括已知不良反應(yīng)發(fā)生率、新的不良反應(yīng)發(fā)生率、各ADR癥狀的發(fā)生率和各亞人群的ADR發(fā)生率等；明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)臨床特征；探討碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)發(fā)生影響因素；掌握碟脈靈苦碟子注射液臨床用藥情況。

4 研究計(jì)劃制定和監(jiān)測(cè)方案論證以及監(jiān)測(cè)實(shí)施培訓(xùn)過(guò)程

本研究開(kāi)展初期，除了團(tuán)隊(duì)成員開(kāi)展上述2次研究外，召開(kāi)方案論證會(huì)廣泛征集多個(gè)領(lǐng)域?qū)＜业囊庖?jiàn)。碟脈靈苦碟子注射液的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方案制定始于2011年12月，前后邀請(qǐng)臨床專家、藥學(xué)專家、方法學(xué)專家、網(wǎng)絡(luò)信息、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家召開(kāi)了6次會(huì)議。2012年3月該方案通過(guò)倫理委員會(huì)審核和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)NCT01612559），并在2012年4月邀請(qǐng)美國(guó)華盛頓大學(xué)以及美國(guó)FDA相關(guān)顧問(wèn)和專家參與方案審評(píng)，做最后完善。為此，本研究還成立了項(xiàng)目的組織管理委員會(huì)，即由高層學(xué)術(shù)專家委員會(huì)、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查專家委員會(huì)、終點(diǎn)事件判讀專家委員會(huì)共同組成。通過(guò)先后召開(kāi)南北兩地啟動(dòng)會(huì)，確定了以成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為牽頭單位的11家南方片區(qū)和以北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院為牽頭單位的14家北方片區(qū)。根據(jù)專家意見(jiàn)盡可能對(duì)三級(jí)醫(yī)院與二級(jí)醫(yī)院以及住院患者和門診患者兼顧。要求每個(gè)中心建立獨(dú)立的藥品不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)專家委員會(huì)，負(fù)責(zé)本中心監(jiān)測(cè)的相關(guān)事務(wù)。方案要求本著可疑即報(bào)原則，如果在監(jiān)測(cè)期間一旦發(fā)生可疑不良反應(yīng)/不良事件（adverse drug event， ADE），在第一時(shí)間填寫監(jiān)測(cè)所要求的各種數(shù)據(jù)采集表之外，還要求臨床監(jiān)測(cè)人員上報(bào)給當(dāng)?shù)蒯t(yī)院終點(diǎn)事件判讀委員會(huì)進(jìn)行ADR因果關(guān)系的判讀。所有ADR/ADE的判斷采取三級(jí)評(píng)判形式：一級(jí)判讀由臨床一線醫(yī)生或其所在醫(yī)院的ADR/ADE專家委員會(huì)判讀；二級(jí)判讀由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或牽頭單位的ADR/ADE專家委員會(huì)判讀；三級(jí)判讀由監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的安全性與終點(diǎn)事件專家委員會(huì)判讀。所采用評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品安全監(jiān)管司、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2005年9月發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)來(lái)確定不良事件與藥品的關(guān)系。整個(gè)研究過(guò)程的質(zhì)量控制要求：采取三級(jí)質(zhì)控，一級(jí)檢查為各監(jiān)測(cè)中心內(nèi)部核查，設(shè)定專職質(zhì)控負(fù)責(zé)人，所有調(diào)查表均進(jìn)行核查（自核、他核）和驗(yàn)收；二級(jí)監(jiān)查為牽頭單位和企業(yè)制定監(jiān)查計(jì)劃，按照既定監(jiān)查頻率或有因監(jiān)查；三級(jí)稽查是課題組對(duì)一級(jí)單位、牽頭單位的全面質(zhì)控，旨在發(fā)現(xiàn)和解決項(xiàng)目共性問(wèn)題?；谏鲜鰞?nèi)容，總課題組就方案的解讀、監(jiān)測(cè)過(guò)程中注意事項(xiàng)、ADR/ADE判讀標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)表的填寫以及數(shù)據(jù)采集等對(duì)有所參加單位的相關(guān)監(jiān)測(cè)人員進(jìn)行了系列培訓(xùn)。

5 樣本量和監(jiān)測(cè)人群

監(jiān)測(cè)人群來(lái)自2012年4月—2014年12月的所有監(jiān)測(cè)醫(yī)院，預(yù)估計(jì)監(jiān)測(cè)所有使用碟脈靈苦碟子的患者。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心出版的《藥品再評(píng)價(jià)法規(guī)及指導(dǎo)原則匯編》技術(shù)要求，如果預(yù)計(jì)的ADR發(fā)生率為1/1 000，監(jiān)測(cè)到1例ADR所需要的樣本量為3 000例的可能性為95%，考慮到監(jiān)測(cè)期間存在一定失訪率，初步估計(jì)實(shí)際監(jiān)測(cè)3 600例。收集完3 600例病例以后，再按實(shí)際監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)/事件發(fā)生率來(lái)估計(jì)樣本量。按照置信水平a=0.05、容許誤差d=0.1%，按照二項(xiàng)分布計(jì)算樣本量，得出需繼續(xù)監(jiān)測(cè)的有效病例數(shù)。另外，結(jié)合國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS），有關(guān)ADR發(fā)生頻率及其樣本量估算指導(dǎo)，即如果發(fā)生率為萬(wàn)分之一，至少需觀察3萬(wàn)。本研究該品種的監(jiān)測(cè)例數(shù)最低為3萬(wàn)例。

6 研究設(shè)計(jì)

多中心，大樣本，注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)（前瞻性單隊(duì)列研究設(shè)計(jì)）；同時(shí)嵌套巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)。前瞻性巢式病例對(duì)照研究的方法，將觀察過(guò)程中使用碟脈靈苦碟子注射液發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者作為過(guò)敏組，未發(fā)生不良反應(yīng)的患者作為對(duì)照組，過(guò)敏組和對(duì)照組的匹配比為1∶4。匹配因素為：同性別，年齡±5歲，同季節(jié)，同藥品批次等。

7 監(jiān)測(cè)信息采集

監(jiān)測(cè)期限：結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，監(jiān)測(cè)周期為從開(kāi)始用藥即第1滴藥水進(jìn)入人體開(kāi)始即密切觀察靜滴結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測(cè)30 min，觀測(cè)不良事件發(fā)生情況，之后采取醫(yī)護(hù)人員定期檢查的方法或由患者主動(dòng)匯報(bào)的方法觀察。

所有監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的采集，先填寫紙質(zhì)監(jiān)測(cè)表，并及時(shí)將紙質(zhì)數(shù)據(jù)通過(guò)中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)公共服務(wù)平臺(tái)（http：//www.crpcm.com/），將監(jiān)測(cè)表數(shù)據(jù)錄入到“中藥注射劑監(jiān)測(cè)平臺(tái)”中相應(yīng)品種數(shù)據(jù)庫(kù)中。數(shù)據(jù)實(shí)行雙人錄入，數(shù)據(jù)錄入員均進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)一培訓(xùn)并制定數(shù)據(jù)錄入規(guī)則和管理計(jì)劃。

患者在監(jiān)測(cè)期間首次用藥時(shí)需要采集A表和C表信息，當(dāng)發(fā)生ADR或ADE時(shí)，需填寫B(tài)表，當(dāng)ADR被判定為過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，需采集生物樣本。

A表：患者一般信息，需要監(jiān)測(cè)者填寫；B表：藥品不良反應(yīng)/事件信息，當(dāng)被監(jiān)測(cè)者發(fā)生不良反應(yīng)/事件時(shí)填寫；C表：HIS，LIS（laboratory information management system）信息，如監(jiān)測(cè)單位具備HIS，LIS系統(tǒng)，則可直接提取數(shù)據(jù)，如不具備HIS，LIS系統(tǒng)，則需監(jiān)測(cè)者人工填寫。

在采取血樣前，需要簽署知情同意書。每個(gè)過(guò)敏反應(yīng)患者的血樣，同時(shí)匹配4例無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生患者的血樣。每份血樣包括以下信息：按照編碼原則進(jìn)行編碼標(biāo)識(shí)后裝有血樣的抽血管；所有抽血患者需在監(jiān)測(cè)表上標(biāo)注，并將監(jiān)測(cè)表復(fù)印件上交總課題組；填寫相應(yīng)的《血清采集信息登記卡》；過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生后，即刻向總課題組品種負(fù)責(zé)人電話上報(bào)；過(guò)敏反應(yīng)患者尚需要在監(jiān)測(cè)醫(yī)院檢測(cè)：三大常規(guī)、心電圖、肝腎功能；其血樣在總課題組檢測(cè)：免疫球蛋白（IgM，IgG，IgA，IgE）和細(xì)胞因子（IL-4，IL-13）等。有關(guān)過(guò)敏反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病研究所（NIAID）與食物過(guò)敏及急性全身過(guò)敏反應(yīng)聯(lián)盟（FAAN）在第2次專題討論會(huì)上制定的急性全身過(guò)敏反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。

8 主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)

碟脈靈苦碟子注射液用藥患者在監(jiān)測(cè)期間發(fā)生的所有不良事件和不良反應(yīng)。依據(jù)原衛(wèi)生部2011年5月24日發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)），監(jiān)測(cè)者應(yīng)認(rèn)真觀察患者在住院期間發(fā)生的任何不良事件，要求患者如實(shí)反映用藥后的病情變化，避免誘導(dǎo)性提問(wèn)。在觀察療效的同時(shí)注意觀察不良反應(yīng)或未預(yù)料到的毒副作用（包括癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查）。無(wú)論不良事件是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)均應(yīng)在觀察表中詳細(xì)記錄，包括不良事件出現(xiàn)時(shí)間、癥狀、體征、程度、持續(xù)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、處理方法、經(jīng)過(guò)、結(jié)果、延長(zhǎng)觀察時(shí)間等，并應(yīng)詳細(xì)記錄合并用藥的情況，以便分析不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性，記錄時(shí)應(yīng)簽名并注明日期。監(jiān)測(cè)的具體指標(biāo)如下：①入組時(shí)患者基本人口學(xué)資料，既往史、個(gè)人史、家族史；②使用碟脈靈注射液的用藥時(shí)間、劑量、用藥速度、配伍用藥、用藥途徑、配制藥物時(shí)間等；③患者使用碟脈靈注射液期間的合并用藥等；④ADR/ADE發(fā)生情況，如開(kāi)始時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸和相應(yīng)處理及對(duì)原患疾病的影響等。

9 偏倚控制、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析

偏倚控制：制訂防漏報(bào)機(jī)制，根據(jù)各監(jiān)測(cè)中心實(shí)際情況采取藥師牽頭、醫(yī)師牽頭或護(hù)師牽頭模式，通過(guò)與醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)復(fù)核，防止監(jiān)測(cè)人群被漏報(bào)，通過(guò)專人負(fù)責(zé)、多重巡檢最大程度減少ADR漏報(bào)。

數(shù)據(jù)管理：監(jiān)測(cè)表同步、獨(dú)立雙人錄入在線數(shù)據(jù)庫(kù)，機(jī)器校驗(yàn)和人工核查結(jié)合，經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)清理、標(biāo)準(zhǔn)化后進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。

統(tǒng)計(jì)分析：應(yīng)用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行基于頻數(shù)與率的描述性分析。正態(tài)分布計(jì)量資料的描述基于均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值，偏態(tài)分布計(jì)量資料的描述基于中位數(shù)、上四分位數(shù)和下四分位數(shù)、最小值、最大值。分類資料的描述基于頻數(shù)及百分比。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS Clementine12.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；應(yīng)用R軟件進(jìn)行影響因素分析，包括基于DMwR程序包進(jìn)行SMOTE抽樣、基于grpreg程序包建立Group LASSO分析模型、基于glinternet程序包進(jìn)行強(qiáng)分層帶交互效應(yīng)的變量選擇。

10 倫理審批及其要求

本監(jiān)測(cè)研究將遵循赫爾辛基宣言（2008年版），國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》附件2《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》，國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際導(dǎo)的指南》有關(guān)倫理學(xué)要求及其他有關(guān)藥品管理法律法規(guī)，公正、尊重人格，力爭(zhēng)使被監(jiān)測(cè)者最大程度受益和盡可能避免傷害。本監(jiān)測(cè)采用前瞻性注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)，嵌套巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)方法。注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)為觀察性研究，對(duì)被監(jiān)測(cè)者姓名、性別、家庭住址、聯(lián)系方式、原患疾病等隱私信息保密。監(jiān)測(cè)所用方案和觀察表等研究相關(guān)資料已通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)于所提取的HIS，LIS數(shù)據(jù)，由專業(yè)軟件工程師在數(shù)據(jù)處理過(guò)程中對(duì)其個(gè)人信息進(jìn)行多重加密，從而保護(hù)患者隱私。所嵌套的前瞻性巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)采集被監(jiān)測(cè)者血液樣本時(shí)，需維護(hù)被監(jiān)測(cè)者知情同意權(quán)這項(xiàng)基本權(quán)利，采血之前詳細(xì)、明確告知被監(jiān)測(cè)者采血的目的、用途、采血方式、采血量以及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)等，不干涉被監(jiān)測(cè)者的決定，如果被監(jiān)測(cè)者同意采血，請(qǐng)其簽署《血樣采集知情同意書》，監(jiān)測(cè)過(guò)程技術(shù)路線見(jiàn)圖1。

11 討論

2012年歐盟發(fā)布的《藥物警戒管理規(guī)范》（GVP）模塊Ⅶ中定義了主動(dòng)監(jiān)測(cè)，即通過(guò)連續(xù)的、有組織的計(jì)劃，確定在既定人群中出現(xiàn)不良事件的完整數(shù)量。該定義明確規(guī)定了主動(dòng)監(jiān)測(cè)需要事先制定出詳細(xì)的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括不良事件的收集方案，并通過(guò)計(jì)劃的實(shí)施，達(dá)到全面、完整收集不良反應(yīng)的目的。哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)、處方事件監(jiān)測(cè)和注冊(cè)登記都屬于主動(dòng)監(jiān)測(cè)。這些方法的共同之處在于，一方面通過(guò)有組織的人工收集用藥患者或出現(xiàn)不良事件結(jié)局患者的信息，建立隊(duì)列，開(kāi)展分析研究；另一方面信息收集過(guò)程中一般對(duì)患者的診療不進(jìn)行干預(yù)，屬于“真實(shí)世界研究”的范疇[12]。而早在2007年至2014年美國(guó)衛(wèi)生健康研究與質(zhì)量管理署（AHRQ）出版的《評(píng)估患者結(jié)局：注冊(cè)登記指南》中明確注冊(cè)登記研究是使用觀察性研究設(shè)計(jì)，從創(chuàng)建、實(shí)施和評(píng)估有其獨(dú)特之處。該書特別提出產(chǎn)品安全評(píng)估注冊(cè)登記在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該注意注冊(cè)登記的規(guī)模、納入人群、隨訪時(shí)間等關(guān)鍵特征，以及臨床實(shí)際中的一些注意事項(xiàng)，如聯(lián)合用藥。本研究是在密切關(guān)注該管理署對(duì)于注冊(cè)登記研究方法學(xué)的研究進(jìn)程中，開(kāi)展了有關(guān)中醫(yī)藥上市后的“產(chǎn)品安全評(píng)估注冊(cè)登記”研究。

本文為國(guó)內(nèi)首次針對(duì)如何開(kāi)展中藥上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究的實(shí)例分析報(bào)告，本團(tuán)隊(duì)在設(shè)計(jì)之初，系統(tǒng)而全面進(jìn)行了前期準(zhǔn)備工作，并在充分結(jié)合上市后中藥的特色以及國(guó)內(nèi)有關(guān)上市后藥品監(jiān)測(cè)研究的政策和法規(guī)的基礎(chǔ)上，吸收了行業(yè)內(nèi)諸多專家的建議和意見(jiàn)，開(kāi)展了一份開(kāi)創(chuàng)性的研究工作。經(jīng)過(guò)4年的實(shí)踐證明，當(dāng)初的方案設(shè)計(jì)達(dá)到了預(yù)設(shè)目的，充實(shí)了碟脈靈苦碟子上市后再評(píng)價(jià)的內(nèi)容，積極響應(yīng)了2013年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局為推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作發(fā)布的《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》。該指南內(nèi)容中強(qiáng)調(diào)：藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，是指為進(jìn)一步了解藥品的臨床使用和不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究不良反應(yīng)的發(fā)生特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生率等，開(kāi)展的藥品安全性監(jiān)測(cè)活動(dòng)。藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)主要是觀察上市后藥品在廣泛人群使用情況下的不良反應(yīng)。

當(dāng)然，4年多的時(shí)間，有關(guān)藥品上市后再評(píng)價(jià)方面的研究又有了不少更新和發(fā)展。本方案的設(shè)計(jì)也有一些不盡如人意的地方，如雖然涵蓋了25家醫(yī)院，最后也完成了30 233例監(jiān)測(cè)，但是并非包括所有使用碟脈靈苦碟子注射液的患者，所獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率也只是基于一定程度、范圍、時(shí)期的計(jì)算。雖然嵌套了巢式病例對(duì)照，但是在整個(gè)監(jiān)測(cè)過(guò)程中，未能成功獲取過(guò)敏反應(yīng)病人的血樣。雖然也有較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆缆﹫?bào)措施，但是也不能完全排除一些臨床醫(yī)生人為不報(bào)的情況。

總之，基于如此大樣本長(zhǎng)時(shí)期多品種的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，在國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥藥物警戒研究領(lǐng)域里是一次創(chuàng)新開(kāi)拓之舉。希望通過(guò)所獲得的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)能夠?yàn)橐院箝_(kāi)展這方面工作的研究者或決策者提供參考和借鑒，進(jìn)而推動(dòng)我國(guó)中藥上市后再評(píng)價(jià)事業(yè)的進(jìn)程。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 全潔，吳格怡，龐偉.苦碟子對(duì)急性腦梗死患者內(nèi)皮素及人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015（17）： 3835.

[2] 陳春光，賈洪麗，呂首旭，等.苦碟子注射液對(duì)大鼠急性腦缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012（3）： 196.

[3] 翟玉榮，于小風(fēng)，曲紹春，等.苦碟子總黃酮對(duì)大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010（2）： 276.

[4] 周曉棉，張曉莉，曹春陽(yáng)，等.苦碟子注射液對(duì)犬心臟功能和血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007（3）： 177.

[5] 陳冬梅，李洋，于小風(fēng)，等.注射用苦碟子對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2007（11）： 1432.

[6] 廖星，申浩，謝雁鳴，等.苦碟子注射液（碟脈靈）安全性文獻(xiàn)分析報(bào)告[J].中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）： 2786.

[7] 廖星，申浩，謝雁鳴.苦碟子注射液（碟脈靈）療效評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的分析[J].中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）： 2810.

[8] 廖星，曾憲斌，謝雁鳴，等.基于苦碟子注射液HIS數(shù)據(jù)臨床實(shí)效研究[J].中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）： 2723.

[9] 廖星，唐浩，謝雁鳴，等.真實(shí)世界中苦碟子注射液不同使用劑量對(duì)肝腎功能指標(biāo)變化影響的分析[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39（18）： 3585.

[10] 廖星，張輝，謝雁鳴，等.真實(shí)世界中苦碟子注射液不同療程對(duì)肝腎功能指標(biāo)變化影響的分析[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）： 3084.

[11] Sampson H A，Munoz-Furlong A，Campbell R L，et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis： summary report——second national institute of allergy and infectious disease/food allergy and anaphylaxis network symposium[J].J Allergy Clin Immunol，2006，117（2）： 391.

[12] 王丹.藥品不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)及其發(fā)展趨勢(shì)[J].中國(guó)藥物警戒，2015（10）： 600.

[責(zé)任編輯 曹陽(yáng)陽(yáng)]