賀濤+孫愛民

科學(xué)家對(duì)癌癥免疫治療的研究尚未透徹，但其“霸主”氣象已然顯露

克莉絲汀·克雷恩霍費(fèi)爾（Kristin Kleinhofer）的抗癌故事始于七年前。最初，她的頭頂上悄悄長(zhǎng)出一個(gè)針尖樣小凸點(diǎn)，她以為那是一個(gè)囊腫，沒有在意。但它不是。后來(lái)，克莉絲汀被確診為急性淋巴母細(xì)胞性白血病。

走運(yùn)的是，她在2014年11月參加了美國(guó)弗雷德·哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）開展的一項(xiàng)稱作CAR-T療法的臨床試驗(yàn)——研究人員運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)改造她的免疫細(xì)胞，然后回輸?shù)剿w內(nèi)，殺死癌細(xì)胞。

2016年2月，在美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）年會(huì)上，參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的免疫專家斯坦利·里德爾（Stanley Riddell）博士體驗(yàn)了一回當(dāng)“學(xué)術(shù)明星”的感覺，他公布的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果引起轟動(dòng)：在29位接受治療的晚期急性淋巴細(xì)胞白血病患者當(dāng)中，有27位患者病情有某種程度的緩解，有效率高達(dá)93%，其中超過(guò)一半的患者甚至完全緩解。

要知道，參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的都是晚期白血病患者，此前全都接受過(guò)化療等其他治療，并證明是無(wú)效的。

在基本無(wú)藥可救的狀態(tài)，僅剩幾個(gè)月的存活時(shí)間，CAR-T療法治療有效率竟高達(dá)90%以上，里德爾在評(píng)價(jià)自己的研究結(jié)果時(shí)，也稱“不可思議”。

同樣的治療方法在非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者身上，有效率分別在80%和50%以上，表現(xiàn)也不俗。

近五年，包括CAR-T療法在內(nèi)的免疫療法突飛猛進(jìn)，以至于有業(yè)內(nèi)專家稱，在未來(lái)五年內(nèi)，免疫療法有望成為癌癥治療的“標(biāo)準(zhǔn)療法”。

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系終身教授卡爾·朱恩（Carl June）曾表示，一直以來(lái)，醫(yī)學(xué)界做出了很多醫(yī)治癌癥的承諾，現(xiàn)在，免疫療法正在將這些承諾變成現(xiàn)實(shí)。

癌癥治療史上最大的一次革命正在發(fā)生。

用自己的身體對(duì)抗癌癥

里德爾團(tuán)隊(duì)人員從克莉絲汀的血液中提取出的T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)基因修飾后，能夠識(shí)別并干掉腫瘤細(xì)胞，這些“殺手”被派遣回克莉絲汀體內(nèi)。

CAR-T療法中的“CAR”，有個(gè)拗口的名字，叫嵌合抗原受體，“T”是指T細(xì)胞，它是人體免疫系統(tǒng)中最優(yōu)秀的“獵人”。

帶有這種“嵌合抗原受體”的T細(xì)胞如果發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，不僅會(huì)殺死它，還會(huì)開始分裂，創(chuàng)造出一支滅癌大軍。

這一思路就是激活人體免疫系統(tǒng)，依靠人體自身的免疫機(jī)能去消滅癌細(xì)胞和腫瘤組織。

回輸T細(xì)胞的過(guò)程大約一個(gè)小時(shí)，克莉絲汀回憶，當(dāng)時(shí)她在腦海中想象，這些細(xì)胞像游戲里的吃豆人一樣，去吃光自己體內(nèi)的癌細(xì)胞。試驗(yàn)結(jié)果顯示，通常需要30天到60天后，很多患者體內(nèi)的癌細(xì)胞就消失了。

在絕大多數(shù)癌細(xì)胞剛出現(xiàn)的時(shí)候，人體的免疫系統(tǒng)就會(huì)識(shí)別并清除它們，將之扼殺，這就是身體的“免疫監(jiān)控”。然而，總有極少數(shù)癌細(xì)胞進(jìn)化出“偽裝”能力，掌握一套逃脫免疫系統(tǒng)識(shí)別的辦法。

人類嘗試多種辦法來(lái)截殺癌細(xì)胞，皆不盡如人意。最直接的方式是手術(shù)切除，可一旦癌組織沒有切除干凈，就會(huì)復(fù)發(fā);放射療法和化學(xué)療法威力強(qiáng)大，但殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)消滅大量正常細(xì)胞，殺敵一千，自損八百。

消滅癌細(xì)胞，又不會(huì)傷害健康細(xì)胞的“靶向藥物”，在近些年問世，遺憾的是，絕大多數(shù)靶向藥物在使用一段時(shí)間后，療效明顯下降，原因在于狡猾的癌細(xì)胞只要在靶向位點(diǎn)稍微發(fā)生一點(diǎn)基因變異，就能躲過(guò)靶向藥物的攻擊。

一名6歲的白血病患兒小磊（化名）接受cAR一T細(xì)胞免疫療法。圖/cFP

克莉絲汀經(jīng)歷的免疫療法似乎解決了以上缺陷。科學(xué)家認(rèn)為，CAR-T療法和檢查點(diǎn)阻斷藥物一起，將共同引領(lǐng)新一代免疫抗癌革命。

免疫系統(tǒng)不但能夠被激活，也會(huì)被抑制。免疫系統(tǒng)在發(fā)動(dòng)大規(guī)模攻擊之前，需要經(jīng)過(guò)一些被稱為免疫檢查點(diǎn)的“關(guān)卡”，通過(guò)后才能發(fā)起“戰(zhàn)爭(zhēng)動(dòng)員”，以防攻錯(cuò)目標(biāo)。也就是說(shuō)，這些檢查點(diǎn)決定著T細(xì)胞的活化還是抑制。

癌癥能夠發(fā)病的原因，可能就在于癌細(xì)胞竊取了“口令”，將免疫系統(tǒng)一直卡在檢查點(diǎn)，使其無(wú)法被激活。如此一來(lái)，醫(yī)生可以通過(guò)阻斷這些檢查點(diǎn)，以釋放免疫系統(tǒng)的活力。

科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CTLA-4、PD-1和PD-L1這三種抗體，可卡住免疫系統(tǒng)。其中，PD-1和PD-L1能夠特異性結(jié)合，一旦發(fā)生，T細(xì)胞便會(huì)進(jìn)入無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，失去獵殺癌細(xì)胞的功能。

2011年，第一個(gè)針對(duì)“檢查點(diǎn)阻斷”的免疫治療藥物Yervoy獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，目前已有5種以上的腫瘤免疫治療藥物在美國(guó)上市，廣泛用于治療晚期黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肺癌等。

需要更多的驚喜

在加入免疫療法前，克莉絲汀曾經(jīng)歷過(guò)兩年化療，病情得到緩解。但好景不長(zhǎng)，一年半后癌癥復(fù)發(fā)，且惡化的速度比以前更快。此時(shí)，常規(guī)的放療和化療都不再適用。

FDA規(guī)定，腫瘤患者只有在標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后，才可以考慮一種新的治療方法。克莉絲汀因而能夠參與到CAR-T療法的臨床試驗(yàn)。加入CAR-T療法的都是癌癥晚期或者其他治療方法無(wú)效的患者。

理論上講，腫瘤在早期階段體積較小，患者的免疫系統(tǒng)也相對(duì)更健康，免疫療法應(yīng)該能夠發(fā)揮更積極的效果;而那些接受過(guò)放療、化療的患者，免疫細(xì)胞被大量殺死，直接影響治療效果。

不過(guò)，免疫治療還沒能成為一線的用藥和治療，是因?yàn)镃AR-T療法、檢查點(diǎn)阻斷藥物都面臨著關(guān)鍵性的難題。同其他治療方法相比，科學(xué)家對(duì)免疫療法的研究尚未透徹，患者想便利地接受免疫治療需要時(shí)日。

“CAR-T療法在一些患者中有不良反應(yīng)，但大多數(shù)患者的不良反應(yīng)是可控的?！崩锏聽柛嬖V《財(cái)經(jīng)》記者。

在前述臨床試驗(yàn)中，29位接受治療的癌癥患者當(dāng)中出現(xiàn)好幾例嚴(yán)重的全身過(guò)敏反應(yīng)，最終導(dǎo)致兩名患者死亡。盡管這些患者本來(lái)就是不治之癥，但這畢竟屬于嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，需要更多研究搞清楚原因。

在接下來(lái)的試驗(yàn)中，里德爾打算減少T細(xì)胞的數(shù)量，預(yù)期能降低不良反應(yīng)的程度。

至少在克莉絲汀的感受中，CAR-T療法的不良反應(yīng)比她曾經(jīng)接受的化療要小得多?；熥屗L(zhǎng)期處于疲勞狀態(tài)、皮膚膿腫、心臟也受損。在CAR-T細(xì)胞輸注后，她高燒五天，血壓也在下降，伴隨著發(fā)熱、打顫、全身酸痛。當(dāng)她早上醒來(lái)時(shí)，病號(hào)服都被汗水濕透。

好在這種痛苦是暫時(shí)的。一星期后，她感覺恢復(fù)得很好，甚至去逛了西雅圖的幾個(gè)著名景點(diǎn)。

除了不良反應(yīng)，治療癌癥種類的局限性，是免疫療法面臨的另一大問題。

從理論上說(shuō)，檢查點(diǎn)阻斷藥物應(yīng)該是對(duì)多種癌癥都有效的廣譜藥，但現(xiàn)實(shí)是，它目前只對(duì)一些癌癥種類的一部分患者有效果，對(duì)霍奇金淋巴瘤有效率接近90%，然而在消化道腫瘤如胃癌、食管癌和肝癌的有效率僅30%左右。

此外，對(duì)卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌等實(shí)體瘤，檢查點(diǎn)阻斷藥物也不那么好用。

這說(shuō)明，對(duì)檢查點(diǎn)阻斷藥物的研究尚未完全成熟?！拔磥?lái)會(huì)有新的免疫檢查點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)?！崩锏聽栒f(shuō)。

CAR-T療法無(wú)論在美國(guó)還是中國(guó)，都未正式通過(guò)批準(zhǔn)。從2010年CAR-T療法第一次臨床試驗(yàn)以來(lái)，絕大多數(shù)臨床研究都針對(duì)白血病的治療，缺少其他實(shí)體腫瘤的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如何推廣到其他種類的癌癥，是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。

不過(guò)，F(xiàn)DA對(duì)CAR-T療法給予了優(yōu)先評(píng)估的待遇。里德爾估計(jì)，由于在白血病治療的“突破”，可能會(huì)讓CAR-T細(xì)胞較快被批準(zhǔn)，“在2017年，CAR-T細(xì)胞將被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞急性白血病，在此后某個(gè)時(shí)間，會(huì)被批準(zhǔn)用于治療某些類型的淋巴瘤”。

醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界都在努力將免疫療法推向一線治療，也就是在患者剛發(fā)現(xiàn)患癌時(shí)，就嘗試使用免疫治療。

2016年10月25日，一個(gè)標(biāo)志性的時(shí)刻來(lái)到：免疫藥物Keytruda被FDA批準(zhǔn)，用于一線治療肺癌。這宣告肺癌治療正式邁進(jìn)了免疫時(shí)代。

免疫療法成為和化療、靶向藥物平行的主流選擇之一。它意味著很多肺癌患者將不再需要先化療，而可以直接使用免疫藥物。

美國(guó)諾華制藥公司癌癥新藥開發(fā)部資深研究員李治中告訴《財(cái)經(jīng)》記者，免疫治療藥物的興起，使醫(yī)藥界對(duì)靶向藥物沒有以前那么狂熱了。以后追求的是混合療法，即靶向藥物+免疫治療。

中國(guó)的競(jìng)爭(zhēng)者

奧巴馬在自己任期內(nèi)的最后一次國(guó)情咨文演講中，倡導(dǎo)投入更多資源對(duì)抗癌癥，主攻免疫療法。

免疫療法的興起將逐漸改變癌癥的治療方式，它吸引著越來(lái)越多的研究機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)以及生物公司投入進(jìn)來(lái)。

專門投資醫(yī)療健康領(lǐng)域的Leerink Partners公司預(yù)測(cè)，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模到2020年將達(dá)167億美元，2025年將實(shí)現(xiàn)超2倍增長(zhǎng)，達(dá)到361億美元。其中，抗非小細(xì)胞肺癌藥物占據(jù)大約50%的市場(chǎng)份額。

CAR-T療法的研發(fā)十分熱鬧，全球多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研發(fā)類公司聚焦于此。但受限于臨床研究患者數(shù)目，均處于實(shí)驗(yàn)室階段。

據(jù)才金資本創(chuàng)始合伙人宮惠珉觀察，在臨床試驗(yàn)上取得效果后，憑著技術(shù)再融資，“從商業(yè)上還不是很成熟”，生產(chǎn)成本和復(fù)雜性都可能直接限制CAR-T療法的市場(chǎng)容量。

中國(guó)市場(chǎng)尚沒有癌癥免疫治療藥物獲批。無(wú)論成藥在手的國(guó)外制藥巨頭，還是快馬加鞭的國(guó)內(nèi)公司，若能在中國(guó)市場(chǎng)拔得頭籌都意義重大。

中國(guó)有眾多的創(chuàng)新型醫(yī)藥公司加入了癌癥免疫治療藥物的研發(fā)競(jìng)賽。國(guó)家藥審中心首席科學(xué)家何如意曾表示，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)有幾十家企業(yè)都在做這類藥物的研發(fā)，這種熱情是別的國(guó)家比不了的。

百濟(jì)神州（北京）生物科技有限公司研發(fā)的PD-1單抗腫瘤免疫藥物“BGB-A317”，在進(jìn)行晚期實(shí)體瘤的臨床I期試驗(yàn)，它與國(guó)外已經(jīng)上市的兩種PD-1抗體藥相比，設(shè)計(jì)上有顯著差異性，即通過(guò)生物工程技術(shù)特異性去除了某個(gè)受體的結(jié)合能力。

百濟(jì)生物藥研發(fā)總監(jiān)李康博士曾表示：這一設(shè)計(jì)可能會(huì)在一部分腫瘤中顯示出優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，這種差異能否轉(zhuǎn)化成臨床用藥上的優(yōu)勢(shì)，有待證實(shí)。

通過(guò)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)網(wǎng)站Clinicaltrials.gov查詢，截至2017年3月30日，全球注冊(cè)的關(guān)于CAR-T的臨床試驗(yàn)有310項(xiàng)之多，其中中國(guó)研究者貢獻(xiàn)89項(xiàng)：2015年共有15項(xiàng)，2016年注冊(cè)49項(xiàng)，2017年前三個(gè)月新增10項(xiàng)，中國(guó)的臨床研究增長(zhǎng)勢(shì)頭迅猛。

不過(guò)，國(guó)內(nèi)的諸多研究都處于臨床前研究和臨床試驗(yàn)階段，距離通過(guò)審批上市遙遠(yuǎn)，且沒有明確的時(shí)間表。

可是，國(guó)內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)細(xì)胞免疫療法被濫用的現(xiàn)象。

2016年5月，21歲的癌癥患者魏則西在武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院（武警二院）接受生物免疫療法治療后，醫(yī)治無(wú)效死亡。事件引發(fā)了廣泛、多視角的爭(zhēng)論與交鋒。

單從技術(shù)迭代的角度看，CAR-T療法屬于免疫細(xì)胞療法的第四代技術(shù);武警二院所采用的CIK-DC療法屬于免疫細(xì)胞療法的第二、三代療法，美國(guó)也曾開展過(guò)臨床研究，可惜沒有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明其有效，美國(guó)已鮮有開展相關(guān)的研究。

在中國(guó)，有一批機(jī)構(gòu)在缺少大規(guī)模、正規(guī)的臨床試驗(yàn)的情況下，直接開始推廣已經(jīng)過(guò)時(shí)的免疫療法，并收取高額費(fèi)用。

2016年5月4日，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委明確要求細(xì)胞免疫治療須停止應(yīng)用于臨床治療，而僅限于臨床研究。

歷經(jīng)這場(chǎng)風(fēng)波，免疫治療的名聲在一定程度上受損，但免疫治療進(jìn)入中國(guó)是大勢(shì)所趨。

一個(gè)利好消息是，國(guó)家食藥監(jiān)總局啟動(dòng)了進(jìn)口藥審批的變革。3月17日，發(fā)布《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)的決定（征求意見稿）》，簡(jiǎn)化境外未上市新藥進(jìn)入中國(guó)的多項(xiàng)限制。比如鼓勵(lì)境外未上市的新藥經(jīng)批準(zhǔn)后在境內(nèi)外同步開展臨床試驗(yàn)，并取消進(jìn)口藥應(yīng)當(dāng)獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)的上市許可要求的限制。

這將大幅提升進(jìn)口藥在國(guó)內(nèi)的上市速度，特別是用于癌癥治療的藥物。此前，2月和3月，治療肺癌的第二代靶向藥物阿法替尼和第三代靶向藥物泰瑞沙先后獲得在中國(guó)上市的批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)的肺癌病人很快就能買到這兩種藥物。

在癌癥免疫藥物研發(fā)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)的研究團(tuán)隊(duì)多具有海歸背景。他們站在知識(shí)和技術(shù)的前沿，加上鼓勵(lì)新藥研發(fā)的氛圍，研制出免疫治療新藥的機(jī)會(huì)，比以往任何時(shí)候都要大。