李博萍， 孟 立， 羅 蓉， 胥建輝， 楊永錄△

(1成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610500; 2隴東學(xué)院岐伯醫(yī)學(xué)院, 甘肅 慶陽(yáng) 745000)

精氨酸加壓素翻轉(zhuǎn)脂多糖引起大鼠發(fā)熱及其對(duì)痛覺敏感性的影響*

李博萍1, 2， 孟 立1， 羅 蓉1， 胥建輝1， 楊永錄1△

(1成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610500;2隴東學(xué)院岐伯醫(yī)學(xué)院, 甘肅 慶陽(yáng) 745000)

目的： 研究外周給精氨酸加壓素(AVP)對(duì)脂多糖(LPS)引起的大鼠發(fā)熱和痛覺過(guò)敏的影響，以及與血清中IL-1β和PGE2水平變化的關(guān)系。方法: 實(shí)驗(yàn)用成年雄性SD大鼠，在23 ℃環(huán)境溫度下，明暗時(shí)間各12 h。用無(wú)線遙測(cè)系統(tǒng)連續(xù)測(cè)量大鼠體核溫度(Tc)、棕色脂肪溫度(TBAT)和活動(dòng)。10:00或11:30分別給大鼠腹腔注射LPS(50 μg/kg)、AVP(10 μg/kg)或V1a受體阻斷劑(30 μg/kg)。用ELISA法測(cè)定血清IL-1β和PGE2的含量。用足底痛覺測(cè)試儀(Hargreaves test)測(cè)試大鼠熱痛縮爪潛伏期的變化。結(jié)果: (1) 腹腔注射LPS引起大鼠雙相發(fā)熱過(guò)程伴有痛覺過(guò)敏現(xiàn)象。 (2) AVP能夠翻轉(zhuǎn)LPS引起的Tc和TBAT升高反應(yīng)，降低發(fā)熱引起的痛覺敏感性。(3) 外周給V1a受體阻斷劑能提高LPS引起的發(fā)熱反應(yīng)，但不影響發(fā)熱引起的痛覺敏感性變化。(4) AVP能抑制LPS引起的發(fā)熱大鼠血液中IL-1β和PGE2水平升高。結(jié)論: (1) 外周給予AVP可通過(guò)抑制棕色脂肪產(chǎn)熱以及降低血液中IL-1β和PGE2的濃度而翻轉(zhuǎn)LPS發(fā)熱反應(yīng)并降低發(fā)熱伴隨的痛覺敏感性升高現(xiàn)象。(2) 內(nèi)源性AVP也有限制LPS發(fā)熱的作用，但可能不影響發(fā)熱引起的痛覺閾值降低現(xiàn)象。

精氨酸加壓素； 發(fā)熱； 脂多糖； 痛覺過(guò)敏

發(fā)熱伴有疼痛和痛覺敏感性升高是臨床上常見的癥狀。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)引起發(fā)熱及痛覺敏感性升高與LPS引起機(jī)體釋放白細(xì)胞介素1β(interleukine-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素6(interleukine-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和前列素E2(prostaglandin E2，PGE2)等炎性細(xì)胞因子有關(guān)[1-3]。炎性細(xì)胞因子引起發(fā)熱和作用于外周傷害感受器可引起痛覺和疼痛過(guò)敏反應(yīng)[1-2]。最近報(bào)道，組織固有巨噬細(xì)胞在炎癥的發(fā)生發(fā)展、疼痛和痛覺過(guò)敏中也發(fā)揮重要的作用[3]。

精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)是下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)元產(chǎn)生的一種九肽激素，參與維持體液平衡、血壓、抗利尿、學(xué)習(xí)和記憶功能。另外,AVP在正常體溫調(diào)節(jié)、退熱和痛覺調(diào)制中也發(fā)揮重要的作用[4-9]。雖然許多學(xué)者分別對(duì)AVP的退熱和鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行了研究[6-9]，但關(guān)于AVP影響LPS引起的發(fā)熱與痛覺敏感性的時(shí)間曲線變化及其機(jī)制研究不多，故本研究觀察了AVP影響LPS性發(fā)熱與痛覺敏感性變化的時(shí)間曲線，并測(cè)定棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)產(chǎn)熱和血清中IL-1β和PGE2水平的變化。

材 料 和 方 法

1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和試劑

實(shí)驗(yàn)用成年雄性SD大鼠(四川醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所購(gòu)買)89只，體重230～290 g。LPS、AVP和AVP V1a受體阻斷劑均購(gòu)于Sigma，用無(wú)菌生理鹽水分別稀釋LPS、AVP和V1a受體阻斷劑，分裝并儲(chǔ)存于-30 ℃待用。大鼠IL-1β和PGE2的 ELISA試劑盒為BD產(chǎn)品。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 溫度和活動(dòng)記錄的實(shí)驗(yàn)方法 用DSI生產(chǎn)的無(wú)線遙測(cè)溫度傳感器(model TA10TAM2-F40-TT)連續(xù)測(cè)量大鼠體核溫度(Tc)、BAT溫度(TBAT)和活動(dòng)的變化。術(shù)前用1%碘伏溶液浸泡手術(shù)器械和傳感器60 min以上，腹腔注射4%戊巴比妥鈉溶液(40 mg/kg)麻醉動(dòng)物，手術(shù)操作同以往的工作[5]。手術(shù)后，肌肉注射青霉素(2×104U)以防感染，然后讓動(dòng)物恢復(fù)7 d以上再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2.2 實(shí)驗(yàn)分組與步驟 實(shí)驗(yàn)分為4組：(1) 對(duì)照組(n=7)：生理鹽水(1 mL/kg)+生理鹽水(1 mL/kg)；(2) LPS組(n=8)： LPS (50 μg/kg)+生理鹽水(1 mL/kg)；(3) LPS+AVP組(n=7)： LPS (50 μg/kg)+AVP (10 μg/kg)；(4) LPS+V1a阻斷劑組(n=7)： LPS (50 μg/kg)+V1a阻斷劑組(30 μg/kg)。

實(shí)驗(yàn)前一天下午，大鼠稱重后置于23 ℃人工氣候箱內(nèi)(重慶永生實(shí)驗(yàn)儀器廠產(chǎn)品)進(jìn)行適應(yīng)性過(guò)夜，動(dòng)物處于自由活動(dòng)、進(jìn)食和進(jìn)水狀態(tài)。氣候箱內(nèi)晝光期和暗光期時(shí)間各12 h，即06:00～18:00開燈，18:00～次日06:00關(guān)燈。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天06:00開始記錄大鼠Tc和活動(dòng)，10:00 先給動(dòng)物腹腔注射鹽水或LPS，11:30再次給動(dòng)物注射生理鹽水、AVP或V1a受體阻斷劑，然后連續(xù)記錄到18:00。

判定體溫變化的指標(biāo)：用平均體溫反應(yīng)曲線和體溫反應(yīng)最大幅度與基線體溫之間的差(ΔT)表示。

2.3 大鼠足底痛覺敏感性的測(cè)定 用Ugo生產(chǎn)的足底痛覺測(cè)試儀(Hargreaves test)測(cè)試痛覺敏感性的變化。將3只大鼠分別放置于三格圍箱的一格中，待動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境后，將玻璃框下的紅外發(fā)生器直接放到大鼠后足下方，移動(dòng)紅外發(fā)生器，用其發(fā)出的白光瞄準(zhǔn)測(cè)試部位，動(dòng)物感覺疼痛時(shí)立即縮回后足需要的時(shí)間即為熱刺激痛覺反應(yīng)潛伏期，縮回反應(yīng)時(shí)間可以精確到0.1 s。用痛覺反應(yīng)潛伏期的變化表示痛覺閾值高低的變化。每次測(cè)量間隔1 min，連續(xù)測(cè)量5次，取其平均值。然后每間隔30 min,以同樣方法進(jìn)行下一次測(cè)量。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組和給藥方法同2.2。

2.4 血清IL-1β和PGE2水平的測(cè)定 實(shí)驗(yàn)標(biāo)本來(lái)自于3組大鼠，即對(duì)照組、LPS組和LPS+AVP組，給藥時(shí)間和方法同2.2。用含有促凝劑的一次性真空采血管經(jīng)心臟穿刺抽取血液并將其放在冰中，然后用低溫離心機(jī)3 000 r/min離心15 min分離血清,并分裝儲(chǔ)存于-30℃冰箱中，以備測(cè)定血清IL-1β和PGE2含量。用ELISA法測(cè)定血清IL-1β和PGE2的含量,具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度(A)。以標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)，對(duì)應(yīng)A值為縱坐標(biāo),繪制出標(biāo)準(zhǔn)曲線，按曲線方程計(jì)算各樣本濃度值。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤(mean±SEM)表示。各組間采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 LPS引發(fā)熱與痛覺敏感性的變化

對(duì)照組和LPS組動(dòng)物給藥前Tc基線水平分別為36.97～37.17 ℃和36.99～37.19 ℃，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；分別注射生理鹽水和LPS后，均出現(xiàn)短暫的輕度Tc升高反應(yīng)，即應(yīng)激性體溫升高反應(yīng)。注射LPS 90 min后，Tc才出現(xiàn)升高反應(yīng)；150 min出現(xiàn)第1熱相，Tc為(37.92±0.16) ℃；330 min出現(xiàn)第2熱相，Tc為(38.11±0.18) ℃；480 min后Tc恢復(fù)到接近給藥前水平。對(duì)照組注射鹽水后，Tc無(wú)明顯變化。LPS對(duì)動(dòng)物活動(dòng)無(wú)明顯影響。

LPS能明顯縮短大鼠熱痛縮爪反應(yīng)潛伏期，腹腔注射LPS后60 min，熱痛縮爪反應(yīng)潛伏期開始出現(xiàn)縮短，較Tc開始升高的時(shí)間提前30 min。LPS后120 min熱痛縮爪反應(yīng)潛伏期由給藥前(12.23±1.43) s減少到(8.54±1.03) s，與給藥前和同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較有明顯差異(P<0.05)，持續(xù)到給予LPS后360 min，見圖1。

Figure 1.Time course of core temperature (A), hyperalgesia (B) and motor activity (C) following intraperitoneal injection of LPS or saline. Mean±SEM.*P<0.05,**P<0.01vssaline.

圖1 腹腔注射LPS或生理鹽水后體核溫度與痛覺敏感性以及動(dòng)物活動(dòng)變化的時(shí)間曲線

2 AVP翻轉(zhuǎn)LPS引起的發(fā)熱反應(yīng)并降低痛覺敏感性

10:00腹腔注射LPS 90 min后， 即Tc開始出現(xiàn)升高時(shí)注射AVP能完全翻轉(zhuǎn)LPS引起的發(fā)熱反應(yīng)。給予AVP 30 min后，Tc由給藥前(36.93±0.25) ℃降低到(35.11±0.21) ℃，分別與給藥前和LPS大鼠同時(shí)點(diǎn)Tc比較降低1.82 ℃和2.46 ℃。給予AVP 80 min后，Tc恢復(fù)到接近給藥前水平，但隨后又出現(xiàn)短暫的下降反應(yīng)，大約300 min 后Tc接近LPS大鼠的Tc，見圖2。用雙探頭溫度遙測(cè)傳感感器同步記錄AVP對(duì)LPS引起B(yǎng)AT產(chǎn)熱影響，給AVP 40 min后，TBAT由給藥前(36.48±0.21) ℃降低到(35.52±0.26) ℃，即較給藥前降低0.95 ℃，與同時(shí)點(diǎn)Tc比較降低幅度小和恢復(fù)速度快，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，見圖3。

在AVP翻轉(zhuǎn)LPS性發(fā)熱過(guò)程中，大鼠熱痛縮爪反應(yīng)潛伏期較LPS組明顯延長(zhǎng)，給AVP 后30 min與60 min熱痛縮爪反應(yīng)潛伏期分別為(13.17±1.07) s和(12.45±1.26) s，較LPS大鼠同時(shí)間的潛伏期分別延長(zhǎng)4.63 s和4.35 s (P<0.05)，見圖2。

Figure 2.The effects of intraperitoneal injection of AVP on LPS-induced fever (A) and hyperalgesia (B). Mean±SEM.*P<0.05,**P<0.01vsLPS.

圖2 腹腔注射AVP對(duì)LPS引起發(fā)熱與伴隨痛覺敏感性變化的影響

3 V1a受體阻斷劑對(duì)LPS引起的大鼠發(fā)熱反應(yīng)與痛覺敏感性的影響

腹腔注射V1a受體阻斷劑能提高LPS發(fā)熱的幅度，第1熱相和第2熱相的峰值較LPS組均出現(xiàn)升高現(xiàn)象，但差異不明顯。V1a受體阻斷劑對(duì)LPS性發(fā)熱大鼠熱痛縮爪潛伏期無(wú)明顯影響，見圖4。

Figure 3.Effects of AVP on changes of core and BAT temperature following intraperitoneal administration of LPS. A: the changes in core and BAT temperature at 40 min after AVP treatment; B: time-dependent changes of core and BAT temperature. Mean±SEM.n=6.

圖3 腹腔注射AVP對(duì)LPS引起的Tc 和TBAT變化的影響

4 AVP對(duì)LPS引起的發(fā)熱大鼠血清IL-1β和PGE2水平的影響

給大鼠腹腔注射LPS 120 min后，血清中IL-1β和PGE2濃度明顯高于鹽水組；注射AVP能明顯抑制IL-1β和PGE2濃度的升高反應(yīng)，見表1。

討 論

本實(shí)驗(yàn)首先觀察了LPS引起大鼠發(fā)熱反應(yīng)與痛覺敏感性變化的時(shí)間曲線。腹腔注射LPS 90 min后，大鼠Tc開始升高，隨后出現(xiàn)雙相發(fā)熱反應(yīng)；痛覺敏感性也出現(xiàn)明顯升高反應(yīng)，而大鼠的活動(dòng)無(wú)明顯變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似[1-3, 10-11]。需要指出的是本實(shí)驗(yàn)測(cè)定了LPS引起發(fā)熱全過(guò)程的痛覺敏感性變化。實(shí)驗(yàn)顯示，腹腔注射LPS后 60 min Tc未出現(xiàn)升高反應(yīng)時(shí)，大鼠熱痛縮爪反應(yīng)潛伏期縮短注射，即痛覺敏感性出現(xiàn)升高現(xiàn)象，這種現(xiàn)象持續(xù)于發(fā)熱全過(guò)程，說(shuō)明LPS發(fā)熱過(guò)程伴有痛覺敏感性升高反應(yīng)，但痛覺敏感性升高反應(yīng)的時(shí)間先于Tc上升的時(shí)間，提示腹腔注射LPS 60 min后可能出現(xiàn)炎性因子IL-1β和PGE2升高，而導(dǎo)致痛覺敏感性升高。

Figure 4.The effects of intraperitoneal injection of V1a antagonist (V1a-ant) on LPS-induced fever (A) and hyperalgesia (B). Mean±SEM.

圖4 腹腔注射V1a受體阻斷劑對(duì)LPS引起的發(fā)熱和痛覺敏感性變化的影響

表1 AVP對(duì)腹腔注射LPS引起的血清中IL-1β 和PGE2變化的影響

*P<0.05,**P<0.01vssaline；#P<0.05vsLPS.

AVP不僅在維持正常體溫恒定及體溫晝夜節(jié)律中有緊張性溫調(diào)節(jié)作用[5-7]，而且也有限制發(fā)熱和促進(jìn)退熱的作用[7,10]。但以往研究采用熱電偶溫度計(jì)或電子溫度計(jì)不能連續(xù)測(cè)量AVP退熱的體溫時(shí)間曲線變化，因而本實(shí)驗(yàn)用無(wú)線遙控測(cè)溫技術(shù)連續(xù)測(cè)量AVP對(duì)LPS引起的大鼠發(fā)熱效應(yīng)的影響。令人感興趣的是外周給予AVP能夠翻轉(zhuǎn)LPS發(fā)熱反應(yīng)，Tc不僅明顯低于對(duì)照組(LPS組)，而且也較給藥前基線水平低1.62 ℃。AVP翻轉(zhuǎn)LPS發(fā)熱反應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)道AVP只能部分阻斷LPS發(fā)熱的實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全不一致，但與我們以往用無(wú)線遙控測(cè)溫技術(shù)連續(xù)測(cè)量AVP引起正常大鼠低溫反應(yīng)的結(jié)果相似[5, 12]。解釋以往研究者往大鼠中樞和外周注射AVP的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是困難的，我們分析可能是由于以往研究者用人工操作測(cè)溫法，反復(fù)測(cè)量直腸溫度引起動(dòng)物應(yīng)激性Tc升高干擾了AVP的降溫作用，從而導(dǎo)致虛假實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象[4, 12]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床均證明，BAT是人與哺乳動(dòng)物體內(nèi)非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的主要來(lái)源，在維持能量平衡和體溫恒定中發(fā)揮重要作用[13]。TBAT的變化可以作為評(píng)估其產(chǎn)熱變化的指標(biāo)[5 ,12]。因而，我們也同步觀察了AVP對(duì)給LPS大鼠TBAT的影響。實(shí)驗(yàn)觀察到AVP能快速降低TBAT，但其恢復(fù)時(shí)間較Tc快，證明AVP對(duì)LPS發(fā)熱效應(yīng)的翻轉(zhuǎn)作用與其能快速降低BAT產(chǎn)熱有關(guān)；而TBAT恢復(fù)速度快，提示BAT快速恢復(fù)產(chǎn)熱作用使體內(nèi)熱量增多，有利于Tc的恢復(fù)。

本實(shí)驗(yàn)表明，腹腔注射V1a受體阻斷劑能提高LPS發(fā)熱反應(yīng)，即第1熱相和第2熱相峰值高于LPS組，提示內(nèi)源性AVP不僅能通過(guò)V1a受體參與晝光期正常大鼠緊張性體溫調(diào)節(jié)[4-5], 也可能通過(guò)V1a受體參與限制LPS的發(fā)熱反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中給大鼠腹腔注射AVP能明顯降低LPS引起的痛覺敏感性升高反應(yīng)，即提高痛覺閾值，這種降低痛覺敏感性持續(xù)時(shí)間與AVP翻轉(zhuǎn)LPS性發(fā)熱持續(xù)時(shí)間一致，證明AVP在退熱的同時(shí)有提高痛覺閾值的作用。但V1a受體阻斷劑對(duì)LPS發(fā)熱過(guò)程中伴有的痛覺敏感性無(wú)明顯影響，這可能是正常生理濃度AVP不影響LPS引起的痛覺閾值降低反應(yīng)。

LPS通過(guò)激活單核和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2等致炎性介質(zhì)，而引起發(fā)熱和痛覺敏感性增加現(xiàn)象[1-3]。文獻(xiàn)報(bào)道，AVP能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血細(xì)胞內(nèi)生致熱原生成和抑制LPS誘導(dǎo)的IL-1β與PGE2生成[14-16]。為了進(jìn)一步研究AVP的退熱和降低痛覺敏感性是否與其抑制致炎性細(xì)胞因子有關(guān)，我們測(cè)定了外周給予AVP對(duì)血清中IL-1β和PGE2水平的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AVP翻轉(zhuǎn)LPS發(fā)熱大鼠Tc下降到最低點(diǎn)和大鼠熱痛縮爪反應(yīng)潛伏期最長(zhǎng)時(shí)點(diǎn)一致，血清中IL-1β和PGE2的水平均明顯低于LPS發(fā)熱動(dòng)物的濃度，表明AVP退熱作用和降低痛覺敏感性與其能抑制血液中IL-1β和PGE2的濃度有關(guān)。

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(責(zé)任編輯： 林白霜， 羅 森)

Arginine vasopressin reverses fever induced by lipopolysaccharide in rats and its effect on hyperalgesia

LI Bo-ping1, 2, MENG Li1, LUO Rong1, XU Jian-hui1, YANG Yong-lu1

(1KeyLaboratoryofThermoregulationandInflammationofSichuanHigherEducationInstitutes,ChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China;2SchoolofQiboMedicine,LongdongCollege,Qingyang745000,China.E-mail:ylyang9@sohu.com)

AIM: To investigate the effect of peripheral administration of arginine vasopressin (AVP) on lipopolysaccharide (LPS)-induced fever and hyperalgesia in rats and its relationship with interleukine-1β (IL-1β) and prostaglandin E2(PGE2).METHODS: The core temperature (Tc), brown adipose tissue (BAT) temperature and activity were measured by telemetry in adult male Sprague-Dawley rats at an ambient temperature of 23 ℃ during a 12 h light/12 h dark photoperiod (lights on at 06:00 and lights off at 18:00). The rats were intraperitoneally injected with LPS (50 μg/kg), AVP (10 μg/kg) or V1a vasopressin receptor antagonist (V1a antagonist, 30 μg/kg) at 10:00 or 11:30. Hyperalgesia was assessed by measuring the latency to withdraw a hindpaw from radiant heat (Hargreaves test). The concentrations of IL-1β and PGE2in the serum were tested by ELISA. RESULTS: Intraperitoneal administration of LPS induced periods of biphasic fever accompanied by hyperalgesia. AVP reversed LPS-induced fever, and decreased the hyperalgesia and BAT thermogenesis. Peripheral administration of V1a antagonist enhanced the fever produced by LPS, but did not affect the hyperalgesia. AVP significantly attenuated LPS-induced IL-1β and PGE2production. CONCLUSION: Peripheral administration of AVP reverses LPS-induced fever and decreases hyperalgesia by reduction of BAT thermogenesis and inhibition of IL-1β and PGE2. Endogenous AVP attenuates the fever induced by LPS, but does not affect the nociceptive thresholds.

Arginine vasopressin; Fever; Lipopolysaccharide; Hyperalgesia

1000- 4718(2017)04- 0635- 05

2017- 01- 03

2017- 01- 20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 30870901)；成都醫(yī)學(xué)院科研基金資助項(xiàng)目(No. CYZ09-005)

R33-33； R364.6

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.04.010

△通訊作者 Tel: 028-62739330; E-mail: ylyang9@sohu.com