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射波刀立體定向放射治療小肝癌的臨床效果

2017-04-24 03:43:52何衛(wèi)平孫穎哲樸俊杰張軍華徐慧軍段學(xué)章
臨床肝膽病雜志 2017年4期
關(guān)鍵詞:射波誘導(dǎo)性控制率

張 弢, 孫 靜, 何衛(wèi)平, 李 歡, 王 卉, 孫穎哲, 樸俊杰, 張軍華, 徐慧軍, 段學(xué)章

(解放軍第三〇二醫(yī)院 腫瘤放射治療中心, 北京 100039)

射波刀立體定向放射治療小肝癌的臨床效果

張 弢, 孫 靜, 何衛(wèi)平, 李 歡, 王 卉, 孫穎哲, 樸俊杰, 張軍華, 徐慧軍, 段學(xué)章

(解放軍第三〇二醫(yī)院 腫瘤放射治療中心, 北京 100039)

目的 評價小肝癌(sHCC)患者接受射波刀立體定向放射外科治療的療效和安全性。方法 收集2011年3月-2012年12月解放軍第三○二醫(yī)院行射波刀治療的28例sHCC患者。射波刀治療總劑量35~60 Gy/3~5次,連續(xù)治療3~6 d。中位隨訪時間36個月。依據(jù)改良版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)進行近期療效評價,以1、2、3年總生存率和局部控制率作為遠期療效評價指標(biāo)。采用Kaplan-Meier法分析計算累積生存率和局部控制率。結(jié)果 28例患者中,完全緩解17例,部分緩解8例,穩(wěn)定2例,疾病進展1例,近期有效率89.28%。1、2、3年生存率分別為92.86%、85.71%和78.57%;1、2、3年局部控制率分別為96.43%、92.86%和89.28%。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為 Ⅰ~Ⅱ 級事件。結(jié)論 射波刀治療sHCC是安全、有效的,具有較高的局部控制率、生存率和低毒性反應(yīng),可以作為不適合手術(shù)治療的sHCC的替代治療。

肝腫瘤; 放射外科手術(shù); 治療結(jié)果

肝細胞癌(HCC)是成人最常見的原發(fā)性肝臟腫瘤,是世界第五大常見惡性腫瘤[1]。目前指南[2]推薦肝切除、肝移植和射頻消融作為小肝癌(sHCC)的根治性治療選擇。然而由于各種原因,僅有10%~30%的確診病例能夠?qū)嵤┦中g(shù)切除治療[3]。同時,供體的缺乏以及嚴(yán)格的適應(yīng)證使肝移植術(shù)亦受到很大限制。射頻消融是不適合手術(shù)的sHCC的根治性治療選擇[4],但如果病灶靠近膽管或大血管,或位于肝臟深部,則治療的安全性很難保障。因此,sHCC特別是無法得到根治性治療的sHCC的最佳治療方法仍存在爭議。

既往由于正常肝組織的放療敏感性、低劑量全肝照射后發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病的風(fēng)險以及毗鄰放射敏感器官如胃、十二指腸等原因,HCC的放射治療受到很大限制[5]。近年來放療設(shè)備的發(fā)展使得放射治療sHCC的同時避免發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病等風(fēng)險成為可能。立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)已成為不適合外科手術(shù)、肝移植和射頻消融的sHCC患者治療的新選擇。

射波刀是一種新型的SBRT系統(tǒng),具有在線校位、呼吸門控、實時跟蹤、圖像引導(dǎo)放療等功能,呼吸同步追蹤系統(tǒng)可引導(dǎo)加速器持續(xù)跟蹤腫瘤運動進行同步照射,臨床精度達到1 mm以下,實現(xiàn)了精確治療,提高腫瘤區(qū)劑量,減少了周圍正常組織的受照劑量,提高了治療增益比[6]。本研究旨在回顧性分析射波刀治療sHCC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年3月-2012年12月在本院行射波刀治療的sHCC患者,入選標(biāo)準(zhǔn):(1)腫瘤最大直徑≤3 cm;(2)無血管、淋巴結(jié)侵犯;(3)無肝外轉(zhuǎn)移灶;(4)不適合或拒絕手術(shù)、射頻消融等其他治療;(5)Child-Pugh分級A或B;(6)ECOG評分0或1;(7)均為單個病灶。臨床診斷主要依據(jù)國際肝癌指南[7]中肝癌的影像學(xué)特征,即同期多排CT掃描和(或)動態(tài)對比增強MRI檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質(zhì)血管強化,而靜脈期或延遲期快速洗脫。如果肝臟占位直徑≥2 cm,CT和MRI兩項影像學(xué)檢查中有一項顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征,即可診斷HCC;如果肝臟占位直徑為1~2 cm,則需要CT和MRI兩項影像學(xué)檢查均顯示肝臟占位具有上述肝癌特征,方可診斷HCC。所有患者均經(jīng)過肝癌多學(xué)科會診,并在治療前簽署知情同意書。

1.2 射波刀治療

1.2.1 金標(biāo)植入 術(shù)前需行血常規(guī)、凝血功能以及心、肺等系統(tǒng)檢查,評估病情,確定無肝穿刺禁忌證。在射波刀治療前7 d于CT引導(dǎo)下在肝腫瘤附近植入3~5枚金標(biāo)。金標(biāo)植入的要求:(1)金標(biāo)最遠距離腫瘤<6 cm;(2)每2顆金標(biāo)間距>2 cm;(3)每2顆金標(biāo)連線與水平線夾角>15°,且避免呈45°角;(4)最少植入3顆金標(biāo)。植入金標(biāo)患者采用呼吸同步及金標(biāo)追蹤技術(shù),其他患者采用脊柱追蹤技術(shù)。

1.2.2 CT定位 金標(biāo)植入體內(nèi)后1周后行CT定位?;鶞?zhǔn)影像為CT平掃,可根據(jù)條件配以相應(yīng)輔助影像,如CT增強、MRI、PET、3D血管造影等。定位時要求機架角度0°,層厚1 mm,電壓120 V,電流400 mA,長度≥20 cm,層數(shù)≤512層?;颊呷⊙雠P位,頭先進方式掃描。

1.2.3 射波刀治療 由放療治療醫(yī)師勾畫出腫瘤靶區(qū)(gross target volume,GTV)及相應(yīng)危及器官(正常肝組織、胃、小腸、十二指腸、雙腎和脊髓等),GTV外放3~5 mm為計劃靶區(qū)。放射物理師根據(jù)要求,利用G4 CyberKnife治療計劃系統(tǒng)(MultiPlan 4.0.2)行逆向調(diào)強治療計劃設(shè)計,總劑量35~60 Gy/3~5次,處方劑量線為72%~80%,周圍正常器官受量均在正常耐受范圍內(nèi)(TG-101報告)。將設(shè)計好的射波刀治療計劃傳輸至治療控制系統(tǒng),確定治療參數(shù)無誤后開始治療。連續(xù)治療3~6天。1.3 療效評價 每位患者在完成治療后1個月進行1次臨床和生物學(xué)評價,第1年每3個月隨訪1次,后每3~6個月隨訪1次。每次隨訪對患者的癥狀、體征、血常規(guī)、肝功能、AFP以及腹部CT或MRI(均為對比增強掃描)進行評價。

近期療效評價依據(jù)改良版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[8]:(1)完全緩解(complete response,CR),指所有目標(biāo)病灶動脈期增強顯影均消失;(2)部分緩解(partial response,PR),指目標(biāo)病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小≥30%;(3)疾病進展(progression disease,PD),指目標(biāo)病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶;(4)穩(wěn)定(overall survival,OS),指縮小未達到PR或增加未達到PD。有效率=CR+PR,疾病控制率=CR+PR+SD。

以1、2、3年總生存率和局部控制率作為遠期療效評價指標(biāo),局部控制率指影像學(xué)上腫瘤無增大的患者占總數(shù)的比例。毒性反應(yīng)評價依據(jù)國際癌癥協(xié)會頒布的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0版本[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法分析計算累積生存率和局部控制率。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共入選患者28例,其中男21例,女7例,中位年齡49歲。中位血清AFP水平19.3 ng/ml。中位腫瘤最大直徑2.1 cm。初治患者10例,另18例既往接受過不同形式的治療(表1)。27例患者在射波刀治療前7 d于CT引導(dǎo)下在肝腫瘤附近植入3~5枚金標(biāo),采用呼吸同步及金標(biāo)追蹤技術(shù),1例患者采用脊柱追蹤技術(shù)。

表1 患者的臨床特點

注:TACE:經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù);RFA:射頻消融;PCA:氬氦刀冷凍消融

2.2 近期療效 28例患者均完成了治療,治療3~6個月后,CR 17例(60.71%),PR 8例(28.57%),SD 2例(7.14%),PD 1例(3.58%)。有效率89.28%,疾病控制率96.42%。

2.3 遠期療效 中位隨訪時間為36個月(3~53個月)。隨訪至2015年10月,共有6例患者死亡,隨訪第1、2、3年各有2例患者死亡。死亡原因:上消化道出血2例、肝性腦病1例、肝腎綜合征1例、肝衰竭1例、膽道梗阻1例。1、2、3年總生存率分別為92.86%、85.71%和78.57%(圖1)。1、2、3年局部控制率分別為96.43%、92.86%和89.28%(圖2)。

圖1 射波刀治療sHCC生存率

圖2 射波刀治療sHCC局部控制率

2.4 不良反應(yīng) 所有患者均按治療計劃完成治療,未見因無法耐受的不良反應(yīng)而中斷治療。肝區(qū)不適、乏力、嘔吐、厭食是最常見的急性毒性反應(yīng)癥狀,治療后1周左右逐漸緩解。1例患者發(fā)生了Ⅳ級高膽紅素血癥,并于放療后第3個月死于肝衰竭。由于該患者的腫瘤直徑僅3 cm,且治療前肝功能良好(Child-Pugh A級),因此很難辨別是由于射波刀放療導(dǎo)致了肝衰竭還是其他潛在的原因。另有6例患者發(fā)生肝毒性反應(yīng),表現(xiàn)為輕度的轉(zhuǎn)氨酶和(或)膽紅素升高,經(jīng)保肝對癥治療均好轉(zhuǎn)。其他患者在治療期間和治療后肝功能保持穩(wěn)定。

血液毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ~Ⅱ級的白細胞和血小板計數(shù)的下降,對于白細胞下降者,給予重組人粒細胞刺激因子升高白細胞,血小板下降未予處理,放療后逐漸恢復(fù)。沒有發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥,如消化道出血和穿孔。

2.5 預(yù)后情況 射波刀治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者13例,其中肝內(nèi)靶區(qū)內(nèi)復(fù)發(fā)4例(其中1例發(fā)生在隨訪3年后),肝內(nèi)靶區(qū)外復(fù)發(fā)9例,發(fā)生肺轉(zhuǎn)移1例。中位復(fù)發(fā)時間為放療后23.5個月(6~52個月)。對復(fù)發(fā)患者9例行TACE治療,1例行射頻消融,3例再次行射波刀放療。

3 討論

對于肝功能代償良好的肝臟單個腫瘤,特別是sHCC,手術(shù)切除是目前最有效的治療方法,5年生存率可以達到60%~70%[10-11]。但遺憾的是,由于肝功能失代償、凝血機制差以及腫瘤部位深等原因,僅有少部分患者符合外科切除治療條件[12]。由于供體缺乏和經(jīng)費昂貴等原因,肝移植亦很難開展于絕大多數(shù)sHCC患者。對于不適合外科治療的sHCC患者,經(jīng)皮消融治療可作為根治性的治療手段,肝功能分級為Child A級的sHCC患者RFA治療5年生存率可達到50%~70%,和手術(shù)治療的結(jié)果相仿[13]。但如果病灶臨近膽囊、大血管,或位于肝頂部膈肌下,則限制了經(jīng)皮消融術(shù)的應(yīng)用[14]。隨著放療設(shè)備的發(fā)展,腫瘤放射治療由傳統(tǒng)放療向精準(zhǔn)放療轉(zhuǎn)變,SBRT為不適合外科手術(shù)和射頻消融的sHCC提供了機會。

SBRT具備高劑量精準(zhǔn)放療的特點,較早應(yīng)用于無其他治療選擇的的頭頸部腫瘤直徑≤3 cm者[15]。20年前,Blomgren等[16]最早將SBRT應(yīng)用于肝臟,作為原發(fā)或繼發(fā)的不適合其他治療方法的HCC的局部治療手段,顯示了較高的局部控制率和低毒性反應(yīng)[17]。目前,HCC的SBRT治療已成為TACE術(shù)后不完全栓塞的補救治療、肝移植前的過渡治療以及復(fù)發(fā)HCC治療的選擇[18-20]。

Yoon等[21]報道SBRT治療不適合外科手術(shù)的sHCC患者93例,其中腫瘤最大直徑<6 cm,病灶≤3個,每次分割劑量10~20 Gy,總劑量30~60 Gy,1、3年總生存率分別是86.0%、53.8%,認為SBRT可以作為不適合其他根治性治療的sHCC的替代治療選擇。Yuan等[22]回顧性分析射波刀和外科切除治療巴塞羅那分期Ⅰ期的HCC患者,射波刀治療1、2和3年總生存率分別是72.7%、66.7%和57.1%,同期外科切除的總生存率分別是88.5%、73.1%和69.2%,外科切除的總生存率略高,但兩者無統(tǒng)計學(xué)差異,初步認為對于早期HCC患者,射波刀放療與外科切除的療效是等同的。Dewas等[23]回顧性分析120例射波刀放療患者,其中HCC 42例、肝轉(zhuǎn)移癌72例、膽管細胞癌6例,中位腫瘤直徑33 mm,中位GTV 32.38 cm3,中位總劑量45 Gy,1、2年的局部控制率分別是84%、74.6%,總劑量、腫瘤直徑和體積是影響局部控制率的預(yù)后相關(guān)因素。但因本研究例數(shù)較少,未進行預(yù)后相關(guān)因素分析,待擴大樣本量后再行研究。

本研究病例顯示了較低的毒性反應(yīng),主要表現(xiàn)為輕度的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和白細胞、血小板下降,大多在放療后可逐漸恢復(fù)。僅1例有乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)的患者在放療后第3個月發(fā)生肝衰竭,但該患者未表現(xiàn)肝腫大和大量腹水,血清病毒復(fù)制指標(biāo)亦為陰性,對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者來說,導(dǎo)致肝損傷的原因是復(fù)雜的,很難辨別其確切原因。但筆者認為,在放療后3個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的患者,在完成放療、腫瘤控制良好,且排除腫瘤發(fā)展造成的肝損傷后,則判定為放射誘導(dǎo)性肝病的可能性較大。放射誘導(dǎo)性肝病是既往限制放療應(yīng)用于HCC的主要障礙,全肝照射劑量30~35 Gy時發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病的風(fēng)險約為5%~10%?;A(chǔ)肝功能、肝硬化背景以及計劃靶區(qū)肝體積是發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病的重要因素[24]。Jung等[25]利用臨床和劑量-體積參數(shù),預(yù)測SBRT治療不可外科切除的sHCC發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病的風(fēng)險,發(fā)現(xiàn)Child-Pugh B級的肝硬化患者放療后發(fā)生Ⅱ級肝毒性或更嚴(yán)重的放射誘導(dǎo)性肝病的風(fēng)險更大。需要注意的是,雖然吲哚菁綠試驗較Child-Pugh分級可更敏感地評價肝功能,并廣泛應(yīng)用于肝切除前,但有研究[26]顯示在預(yù)測放射誘導(dǎo)性肝病方面,Child-Pugh分級相比吲哚菁綠試驗是更重要的預(yù)測參數(shù)。

HCV感染是西方國家發(fā)生HCC的最主要原因,而HBV感染則是我國HCC的主要原因。HBV、HCV相關(guān)性肝癌的臨床病理特點在諸多方面有明顯差異,HBV相關(guān)性肝癌的癌腫較大,包膜不完整,易侵犯血管,而HCV相關(guān)性肝癌的癌腫體積相對較小,包膜完整,不易侵犯血管,治療效果相對較好[27]。本研究中患者以HBV為主要病因,相對于以HCV為主的西方相關(guān)報道,本研究結(jié)果對于國內(nèi)sHCC的射波刀治療可能更具指導(dǎo)和借鑒意義。

綜上所述,射波刀是一種新型的立體定向放射外科治療系統(tǒng),同步呼吸追蹤、大劑量低分割放療以及縮短療程是其最主要的特點[28]。筆者認為射波刀SBRT是sHCC的一種有效、安全的治療方法,具有較高的局部控制率、生存率,且毒性反應(yīng)較低,療效可觀。應(yīng)用劑量反面,雖然更高的劑量會帶來更好的局部控制率,但發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病的風(fēng)險也會增加,因此SBRT治療sHCC的最佳劑量以及最佳的分割方式仍存在爭議。尚需更長的隨訪時間來評估劑量-反應(yīng)關(guān)系以及潛在的晚期毒性反應(yīng)。射波刀和外科手術(shù)均屬于局部治療,本研究復(fù)發(fā)患者13例中有9例發(fā)生在放療靶區(qū)外,是治療失敗的主要原因,提示射波刀聯(lián)合化療或靶向治療可能是將來進一步提高療效的有效治療策略。

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引證本文:ZHANG T, SUN J, HE WP, et al. Clinical effect of CyberKnife stereotactic radiosurgery in treatment of patients with small hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 694-698. (in Chinese) 張弢, 孫靜, 何衛(wèi)平, 等. 射波刀立體定向放射治療小肝癌的臨床效果[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 694-698.

(本文編輯:邢翔宇)

Clinical effect of CyberKnife stereotactic radiosurgery in treatment of patients with small hepatocellular carcinoma

ZHANGTao,SUNJing,HEWeiping,etal.

(RadiotherapyCenterofOncology, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

Objective To investigate the clinical effect and safety of CyberKnife stereotactic radiosurgery in the treatment of small hepatocellular carcinoma (sHCC). Methods Twenty-eight patients with sHCC who underwent CyberKnife radiosurgery in 302 hospital of PLA form March 2011 to December 2012 were enrolled. The total dose of Cyber Knife radiosurgery was 35-60 Gy in 3-5 fractions for 3-6 consecutive days. The median follow-up was 36 months. Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors was used as assessment indices for short-term therapeutic effect, and the 1-, 2-, and 3-year overall survival rates and local control rates were used as assessment indices for long-term therapeutic effect. The Kaplan-Meier method was used to calculate cumulative survival rate and local control rate. Results Among the 28 patients, 17 achieved complete remission (CR), 8 achieved partial remission (PR), 2 achieved a stable disease, and 1 had a progressive disease, resulting in a short-term response rate (CR+PR) of 89.28%. The 1-, 2-, and 3-year survival rates were 92.86%, 85.71%, and 78.57%, respectively, and the 1-, 2-, and 3-year local control rates were 96.43%, 92.86%, and 89.28%, respectively. Toxic reactions were mainly grade 1 and 2 events. Conclusion CyberKnife is a safe and effective option for sHCC and has the features of high local control rate, high survival rate, and few toxic reactions. Therefore, it can be used as an alternative treatment for patients with inoperable sHCC.

hepatocellular carcinoma; radiosurgery; treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.019

2016-10-12;

2016-12-26。

首都特色基金(Z151100004015002);解放軍三〇二醫(yī)院院長創(chuàng)新基金(YNKT2014011)

張弢(1973-),男,主治醫(yī)師,主要從事肝癌放療方面的研究。

段學(xué)章,電子信箱:duanxuezhang2006@163.com。

R735.7; R730.55

A

1001-5256(2017)04-0694-05

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