楊賽成，洪偉勇，夏修遠(yuǎn)，王金明，王石健

單胺氧化酶抑制劑及其藥物相互作用研究

楊賽成1,2，洪偉勇2，夏修遠(yuǎn)2，王金明2，王石健2

目的 了解單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)及其與其他藥物的相互作用。方法 調(diào)查本院及其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品說(shuō)明書(shū)，檢索中英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)涉及MAOIs的重點(diǎn)記錄，進(jìn)行整理歸納、分析總結(jié)。結(jié)果 有11種常用藥品屬于MAOIs，近40種藥品與MAOIs存在藥物相互作用。結(jié)論 上述藥品應(yīng)盡可能避免與MAOIs合用，或合用時(shí)減少用藥劑量，以避免或減輕藥物不良反應(yīng)。

單胺氧化酶抑制劑；藥物相互作用；藥物不良反應(yīng)

0 引言

單胺氧化酶(MAO)是去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)等內(nèi)源性單胺類(lèi)遞質(zhì)以及外源性單胺類(lèi)物質(zhì)(如酪胺)的重要滅活酶。MAO有2種亞型，即A型MAO (MAO-A)和B型MAO (MAO-B)。MAO-A主要以極性芳香胺為底物，如含有羥基的5-HT和NA，其活性被氯吉蘭選擇性抑制；MAO-B主要以非極性芳香胺為底物，如不含羥基的苯乙胺，其活性能被司來(lái)吉蘭選擇性抑制[1]。MAO抑制劑(MAOIs)是選擇性抑制機(jī)體內(nèi)MAO活性的藥物，能與MAO發(fā)生可逆或不可逆結(jié)合，形成藥物-酶復(fù)合物，抑制酶的活性，干擾底物的正常代謝，從而產(chǎn)生各種藥理作用和不良反應(yīng)。MAOIs可作為藥物使用，如司來(lái)吉蘭、異煙肼、普魯卡因[1-4]等。有些藥物與MAOIs存在相互作用，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，甚至發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。為進(jìn)一步了解MAOIs及其與其他藥物的相互作用，本文以本院藥品說(shuō)明書(shū)為檢索重點(diǎn)，查閱相關(guān)資料，進(jìn)一步明確：①含有MAOIs的藥物，②與MAOIs存在相互作用的藥物及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 資料與方法

1.1 說(shuō)明書(shū)調(diào)查 獲取本院及其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡可能多的說(shuō)明書(shū)原件或復(fù)印件。制定“單胺氧化酶抑制劑說(shuō)明書(shū)調(diào)查表”；查看說(shuō)明書(shū)中藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，含有胺基的重點(diǎn)記錄；了解該藥物的藥理作用，屬于MAOIs的重點(diǎn)記錄；查看說(shuō)明書(shū)中【禁忌】、【注意事項(xiàng)】、【藥物相互作用】，提及MAOIs的重點(diǎn)記錄。

1.2 文獻(xiàn)搜索 檢索中英文文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，如CNKI數(shù)字圖書(shū)館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、High Wire Press等，搜索與MAOIs相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3 分類(lèi)研究 通過(guò)說(shuō)明書(shū)的調(diào)查與數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，對(duì)與MAOIs有關(guān)的藥物的成分、藥理作用、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 單胺氧化酶抑制劑 有11種常用藥品屬于MAOIs，其中氯吉蘭、嗎氯貝胺、托洛沙酮屬于A型MAOIs，帕吉林、司來(lái)吉蘭屬于B型MAOIs[1]，其余6種(利奈唑胺[2]、呋喃唑酮[3]、普魯卡因[3]、異煙肼[3]、亞甲藍(lán)[5-6]、來(lái)氟米特[7])屬于非選擇性MAOIs。

2.2 藥物相互作用 近40種藥品與MAOIs存在藥物相互作用。其中14種藥物禁止與MAOIs同用，16種藥物與MAOIs同用藥效增強(qiáng)，11種藥物使用后出現(xiàn)高血壓、5-HT綜合征、驚厥、昏迷等不良反應(yīng)，見(jiàn)表1。藥物相互作用均來(lái)源于藥品說(shuō)明書(shū)，討論中將結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)一步分析。

表1 單胺氧化酶抑制劑的藥物相互作用

注：*：與MAO-A抑制劑合用；#：與非選擇性MAOIs合用

3 討論

3.1 單胺氧化酶抑制劑 Ramsay等[5]研究發(fā)現(xiàn)，亞甲藍(lán)(MB)為非選擇性的MAOIs。MB 對(duì)MAO-A有強(qiáng)大的可逆性的抑制作用，大劑量也可以抑制MAO-B。MB還可抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，與其導(dǎo)致5-HT綜合征相關(guān)[6]。Petzer等[7]研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)氟米特為一可逆的非選擇性的MAOIs。該藥對(duì)MAO-A和MAO-B的IC50分別為19.1、13.1 μM，相應(yīng)的Ki值分別為17.7、10.1 μM。亦有文獻(xiàn)指出，司來(lái)吉蘭、利奈唑胺、呋喃唑酮、普魯卡因、異煙肼等均屬于MAOIs[1,3]，分別用于帕金森病、革蘭陽(yáng)性菌感染、廣譜細(xì)菌感染、局部麻醉、結(jié)核菌感染等。

經(jīng)查上述藥品說(shuō)明書(shū)，僅利奈唑胺說(shuō)明書(shū)明確指出，利奈唑胺為一可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑，其余均未提及。由于MAOIs與其他藥物之間存在較多的相互作用，使用上述藥品時(shí)需十分謹(jǐn)慎。

3.2 藥物相互作用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 MAOIs與抗抑郁藥 舍曲林、帕羅西汀等為選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，多塞平、阿米替林、丙米嗪等為NA重?cái)z取抑制劑，而體內(nèi)的5-HT、NA、間羥胺及多巴胺等部分通過(guò)MAO降解。MAOIs與SSRI合用可導(dǎo)致5-HT綜合征，出現(xiàn)精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)功能失常和神經(jīng)肌肉異常的三聯(lián)征，通常表現(xiàn)為高熱、僵直、突然失衡和大腦失控等致命的反應(yīng)[8-9]。同類(lèi)藥物還有氟西汀、西酞普蘭、丙米嗪、馬普替林、美利曲辛等。此類(lèi)藥物應(yīng)避免與MAOIs合用，在MAOIs停用2周后使用，同樣，在此類(lèi)藥物治療結(jié)束后才能使用MAOIs[10]。

3.2.2 MAOIs與卡馬西平 有報(bào)道，MAOIs與丙咪嗪合用，可產(chǎn)生致命毒性反應(yīng)，如疼痛、肌強(qiáng)直、意識(shí)喪失、高熱、驚厥等[11]。而卡馬西平與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥結(jié)構(gòu)相似，該藥與MAOIs合用，可引起高熱或(和)高血壓危象、嚴(yán)重驚厥甚至死亡，兩藥應(yīng)用至少要間隔14 d[12]。

3.2.3 MAOIs與左旋多巴 美多芭(多巴絲肼片)、息寧(卡左雙多巴控釋片)、左旋多巴片等均含有左旋多巴，左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用，而多巴胺部分通過(guò)單胺氧化酶降解。非選擇性MAOIs由于抑制外周的MAO-A使多巴胺的代謝減少，會(huì)使外周多巴胺積聚而引起血壓升高、心率加快等不良反應(yīng)，應(yīng)禁止合用；而選擇性B型單胺氧化酶抑制劑(如司來(lái)吉蘭)不受影響，可正常使用。

3.2.4 MAOIs與鎮(zhèn)痛藥 MAOIs若與鎮(zhèn)痛藥物中的嗎啡、哌替啶、芬太尼合用，可通過(guò)抑制體內(nèi)的肝藥酶系統(tǒng)，阻止哌替啶、芬太尼等藥物的代謝滅活，引起嚴(yán)重的低血壓、高熱、驚厥、呼吸抑制及休克。因此，應(yīng)停用MAOIs 14 d以上才能使用此類(lèi)藥物，尤其是哌替啶、嗎啡等，應(yīng)先試用小劑量(1/4常用量)，以免發(fā)生上述嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13]。曲馬多為弱阿片類(lèi)中樞性止痛藥，可阻斷NA和5-HT的再攝取，大劑量也會(huì)促進(jìn)血清素釋放，應(yīng)禁止合用[14]。

3.2.5 MAOIs與降糖藥 胰島素、格列美脲、瑞格列奈等在體內(nèi)均需要肝藥酶的代謝降解，若與MAOIs合用，MAOIs能阻止其代謝，增強(qiáng)其藥理作用，毒性也相應(yīng)增大[15]。MAOIs可增強(qiáng)胰島素作用，可能是因?yàn)槠浯龠M(jìn)葡萄糖介導(dǎo)胰島素的分泌，削弱胰島素性低血糖對(duì)腎上腺素的反應(yīng)[16]。因此，上述降糖藥與MAOIs同用時(shí)應(yīng)減少用量，密切監(jiān)測(cè)血糖，預(yù)防出現(xiàn)低血糖癥狀。

3.2.6 MAOIs與右美沙芬 右美沙芬為中樞性鎮(zhèn)咳藥，是常用感冒藥的復(fù)方制劑之一。該藥亦屬于強(qiáng)效的具有5-HT能的藥物，與MAOIs合用可能導(dǎo)致5-HT綜合征[10]。酚麻美敏片(泰諾)、美息偽麻片(白加黑)、美撲偽麻片[新康泰克(紅色裝)]、氨酚偽麻美芬片(日片)氨麻美敏片Ⅱ(夜片)(日夜百服嚀)、小兒偽麻美芬滴劑(艾暢)等常用感冒藥均含有右美沙芬，不宜與MAOIs合用。

3.2.7 MAOIs與氯唑沙宗 氯唑沙宗為中樞性肌松劑，作用快而持久，可有效緩解骨骼肌痙攣所致的疼痛[17]。該藥有90%在肝臟經(jīng)6-羥化代謝生成6-羥氯唑沙宗(主要由CYP2E1催化[18])。其與MAOIs合用時(shí)藥效增強(qiáng)，應(yīng)減少用量。

3.2.8 其他 MAOIs對(duì)肝藥酶有一定程度的非特異性抑制作用。許多在體內(nèi)需要肝藥酶代謝降解的藥物，與MAOIs合用時(shí)，都存在一定程度的相互作用。同用時(shí)，增強(qiáng)抗膽堿藥如阿托品、消旋山莨菪堿、苯海索的抗膽堿作用[19]；亦能增強(qiáng)抗精神病藥氯丙嗪的抗膽堿作用；中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥如地西泮、艾司唑侖、氯硝西泮、水合氯醛等與MAOIs同用時(shí)，體內(nèi)代謝減慢，藥理及毒性作用增強(qiáng)，出現(xiàn)極度鎮(zhèn)靜或驚厥等嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。上述藥物與MAOIs 均應(yīng)減少用量。

隨著科技的進(jìn)步，新藥層出不窮，新的MAOIs亦不斷被發(fā)現(xiàn)。由于MAOIs與其他藥物存在較多的相互作用，臨床用藥時(shí)需加倍關(guān)注。

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Research on monoamine oxidase inhibitors and their interactions with other drugs

YANG Sai-cheng1,2,HONG Wei-yong2,XIA Xiu-yuan2,WANG Jin-ming2,WANG Shi-jian2

(1.Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China;2.Department of Pharmacy,Taizhou Municipal Hospital,Taizhou 318000,China)

Objective To acknowledge the monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and the interactions of MAOIs with other drugs.Methods The records related to MAOIs were summarized and concluded by investigating the drug instructions and retrieving the medical literatures in domestic and foreign database.Results There were 11 commonly used drugs belonging to MAOIs,and nearly 40 drugs had pharmacological interactions with MAOIs.Conclusion In order to reduce the adverse drug reactions,the dose of 11 drugs should be decreased when being used with MAOIs,or the combination should be avoided.

Monoamine oxidase inhibitors;Drug interactions;Adverse drug reaction

2016-09-06

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州 310053；2.臺(tái)州市立醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 318000

浙江省藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專(zhuān)項(xiàng)科研基金項(xiàng)目

10.14053/j.cnki.ppcr.201704026

(2013ZYY22)