朱 含, 羅曉燕(華東理工大學(xué)藥學(xué)院,上海 200237)

復(fù)配相轉(zhuǎn)移催化體系催化的芳香化合物鹵素交換氟化反應(yīng)

朱 含, 羅曉燕
(華東理工大學(xué)藥學(xué)院,上海 200237)

鹵素交換氟化反應(yīng)是制備芳香氟化物的重要方法,在工業(yè)生產(chǎn)中得到了廣泛的應(yīng)用。以四苯基溴化膦(x=5%)和18-冠-6/(x=1%)為復(fù)配相轉(zhuǎn)移催化劑,成功實(shí)現(xiàn)了單鹵素或多鹵素取代的芳香化合物氟化反應(yīng),收率最高可達(dá)92%。該方法具有催化劑用量低、底物范圍較寬等優(yōu)點(diǎn)。

鹵素交換氟化反應(yīng);相轉(zhuǎn)移催化劑;四苯基溴化膦;18-冠-6

氟元素具有體積小、電負(fù)性大、電子云密度高等特性,在許多應(yīng)用中具有特異性,把氟元素引入藥物已經(jīng)成為藥物修飾與改造的重要手段之一[1]。

芳香氟化物是一類重要的有機(jī)化工原料,其用途十分廣泛[2]。芳香氟化物的制備方法主要有氟氣氟化法、電化學(xué)氟化法、Balz-Schiemann反應(yīng)氟化法以及親電氟化法和親核氟化法等[ 3]。

鹵素交換氟化反應(yīng)作為一種典型的SN2親核取代反應(yīng),具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)溫和、操作簡單、選擇性好等優(yōu)點(diǎn),在工業(yè)生產(chǎn)中得到廣泛的應(yīng)用。鹵素交換氟化反應(yīng)的影響因素很多,如反應(yīng)溫度、底物的選擇、溶劑、催化劑的類型以及親核氟化試劑的選擇等。

工業(yè)上通常使用廉價(jià)易得、親核性較強(qiáng)的KF為親核試劑。然而KF在兩相反應(yīng)中的溶解性較差,使得親核反應(yīng)不易進(jìn)行,但相轉(zhuǎn)移催化劑的發(fā)展為之提供了參考。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑按功能分為以下3類:

第1類是冠醚[4]、聚乙二醇[5]、杯芳烴[6]等能提高F-親核性的相轉(zhuǎn)移催化劑,這類催化劑能絡(luò)合或者包結(jié)K+而使F-裸露,增強(qiáng)親核性。

第2類是季銨鹽[7]、季鏻鹽[8]和高分子相轉(zhuǎn)移催化劑[9]等能提高F-轉(zhuǎn)移能力的相轉(zhuǎn)移催化劑,它們?cè)诜磻?yīng)中扮演了一個(gè)“搬運(yùn)工”的角色,在兩相間不斷循環(huán),從而使反應(yīng)順利進(jìn)行。

第3類是前2類催化劑的復(fù)配催化劑。

在提高F-的親核性方面,在同等條件下,冠醚的催化活性比聚乙二醇高[12];盡管杯芳烴化合物中的杯芳烴對(duì)K+有著較好的識(shí)別作用,且易于回收,但其合成過程比較復(fù)雜、催化活性較差,不適用于工業(yè)化生產(chǎn)[13]。第2類相轉(zhuǎn)移催化劑中,季鏻鹽的穩(wěn)定性比季銨鹽穩(wěn)定性更好,而高分子相轉(zhuǎn)移催化劑能提高反應(yīng)活性、利于回收,有一定的優(yōu)勢,但是其合成過程與季銨鹽、季鏻鹽相比,較為復(fù)雜,并且回收后的催化活性難以保證[9]。

18-冠-6與K+配位后,不僅使F-裸露而親核性變強(qiáng),而且金屬離子外圍具有類似烴類的結(jié)構(gòu)使得轉(zhuǎn)移能力提高[4]。此外,四苯基溴化膦在氟化反應(yīng)中具有耐高溫、穩(wěn)定、活性較高等優(yōu)勢,其陽離子的硬度與F-相匹配,屬于硬酸與硬堿結(jié)合,能提高F-轉(zhuǎn)移能力[3]。上述兩種催化劑復(fù)配后能使鹵素交換氟化反應(yīng)高效進(jìn)行。Yashida等[10]利用上述兩種相轉(zhuǎn)移催化劑的復(fù)配體系實(shí)現(xiàn)了對(duì)氯苯甲醛的氟化反應(yīng),并取得了較好的催化效果。但該反應(yīng)體系存在催化劑用量較大、反應(yīng)時(shí)間過長、底物普適性較窄等缺點(diǎn);此外,該方法在無溶劑條件下進(jìn)行反應(yīng),使得KF的溶解性不佳,導(dǎo)致反應(yīng)活性有所限制。針對(duì)這些問題,考慮到催化劑復(fù)配后具有的優(yōu)勢以及KF在非質(zhì)子性溶劑中具有較好的反應(yīng)效果,本文以18-冠-6和四苯基溴化膦作為復(fù)配催化劑,進(jìn)一步研究芳香化合物鹵素交換氟化反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和化學(xué)品

Bruker DPX-400核磁共振波譜儀(TMS為內(nèi)標(biāo))、多功能GC9790系列高性能氣相色譜儀 (浙江福立分析儀器有限公司生產(chǎn),分析方法為面積歸一法)。試劑與溶劑無特殊說明外,均為市售分析純或化學(xué)純,純化和干燥均按照標(biāo)準(zhǔn)方法操作。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

室溫下,向帶有溫度計(jì)的50 mL三口反應(yīng)瓶中依次加入鄰氯硝基苯 (1a,20.0 g,0.13 mol)、環(huán)丁砜 (22.7 g,0.20 mol)、18-冠-6 (0.34 g,1.3 mmol)、四苯基溴化膦 (2.65 g,6.5 mmol)以及5 mL甲苯,攪拌升溫至100 ℃,然后減壓蒸出甲苯。待無甲苯蒸出后,迅速升溫至200 ℃,向混合物中緩慢加入無水氟化鉀 (11.4 g,0.20 mol),繼續(xù)反應(yīng)12 h。待反應(yīng)液冷卻后過濾,減壓蒸餾濾液得到15.6 g淡黃色液體產(chǎn)物,即為鄰氟硝基苯(1b),收率為85%。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑及催化劑用量

在Yashida等[14]研究基礎(chǔ)上,對(duì)圖1所示的氟化交換反應(yīng)進(jìn)行研究。以鄰氯硝基苯生成鄰氟硝基苯為模板反應(yīng),選取比較常用的非質(zhì)子性溶劑環(huán)丁砜作為溶劑,反應(yīng)溫度為160 ℃,反應(yīng)時(shí)間為12 h,考察了單一催化劑和復(fù)配催化劑的催化活性,同時(shí)對(duì)催化劑的用量進(jìn)行了篩選,結(jié)果如表1所示(文中催化劑用量用物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)表示,全文同)。

圖1 芳香鹵素化合物氟化交換反應(yīng)

EntryCatalystsYield/%1Ph4PBr(5%)10218?crown?6(5%)473Ph4PBr(5%)/18?crown?6(5%)544Ph4PBr(1%)/18?crown?6(5%)365Ph4PBr(5%)/18?crown?6(1%)646Ph4PBr(1%)/18?crown?6(1%)29

Reagents and condition:1a (20.0 g,0.13 mol),sulfolane (22.7 g,0.20 mol),5% of Ph4PBr,1% of 18-crown-6,KF (11.4 g,0.20 mol);Through GC detection data

結(jié)果表明,當(dāng)使用5%的單一催化劑時(shí),18-冠-6的催化活性比四苯基溴化膦更強(qiáng)(entries 1,2);考慮到復(fù)配催化劑的優(yōu)點(diǎn),以5%四苯基溴化膦和5% 18-冠-6的復(fù)配催化體系催化該反應(yīng),發(fā)現(xiàn)催化活性進(jìn)一步增強(qiáng),1b的收率提高到 54% (entry 3);而降低復(fù)配催化體系中四苯基溴化膦用量為1%,該反應(yīng)的催化活性得到抑制,1b的收率從54%降低到36% (entry 4);反之,降低復(fù)配催化體系中18-冠-6的用量為1%后,1b的收率提高到64% (entry 5),在此基礎(chǔ)上,將復(fù)配催化體系中四苯基溴化膦的用量降低到1%后,反應(yīng)活性降低(entry 6)。這些結(jié)果說明,復(fù)配催化體系中四苯基溴化膦的用量對(duì)該體系的催化活性影響巨大,四苯基溴化膦的用量越大,催化活性越強(qiáng)。

考慮到這兩種催化劑都比較昂貴,沒有進(jìn)一步增加催化劑用量。由此,確定最佳的復(fù)配催化體系組成為5% 四苯基溴化膦和1% 18-冠-6。

2.2 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間

為了減少副反應(yīng),氟化反應(yīng)溫度通常不宜過高,因此控制反應(yīng)溫度范圍為160～200 ℃[3]。在上述研究基礎(chǔ)上,以5% 四苯基溴化膦和1% 18-冠-6為復(fù)配催化體系,對(duì)鄰氯硝基苯生成鄰氟硝基苯的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了篩選,結(jié)果如表2所示。

表2 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間篩選

Reagents and condition:1a (20.0 g,0.13 mol),sulfolane (22.7 g,0.20 mol),5% Ph4PBr,1% 18-crown-6,KF (11.4 g,0.20 mol);Through GC detection data,and that in parentheses is isolated yield;Quenching after reacting for 18 h

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,隨著反應(yīng)溫度升高,產(chǎn)物的收率逐漸提高,當(dāng)反應(yīng)溫度為200 ℃時(shí)反應(yīng)結(jié)果最好,分離收率可達(dá) 85% (entry 5);進(jìn)一步將反應(yīng)時(shí)間由12 h延長至18 h,收率并沒有進(jìn)一步改善(entry 6)。至此,確定了最佳反應(yīng)條件:相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6和四苯基溴化膦的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)分別為1%和5%,反應(yīng)溫度為200 °C,反應(yīng)時(shí)間為12 h。

2.3 普適性研究

在上述最佳反應(yīng)條件下,對(duì)反應(yīng)底物普適性進(jìn)行了考察,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示。

首先考察了鹵素芳香化合物鄰位吸電子基團(tuán)的類型對(duì)反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)鄰位吸電子取代基團(tuán)為硝基時(shí),反應(yīng)收率最高,可達(dá)85% (entries 1,4～6);以硝基為吸電子取代基團(tuán),又考察了氯原子取代的位置和個(gè)數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)不管是鄰位氯取代、對(duì)位氯取代,還是鄰對(duì)位氯取代的芳香化合物,均能以較高的收率得到氟化產(chǎn)物,而且對(duì)位連有氯原子的芳香化合物進(jìn)行氟化反應(yīng)時(shí),反應(yīng)收率最高,可達(dá)92% (entries 1～3);此外,1,3,5-三氯-2,4,6-三氟苯(7a )進(jìn)行氟化反應(yīng)時(shí),不能生成全氟取代的目標(biāo)產(chǎn)物7b ,生成的主要的氟化產(chǎn)物為7c,收率為53% (entry 7),值得一提的是,這一氟化產(chǎn)物可以用于重要化工中間體五氟苯酚的合成。

表3 芳香鹵素化合物氟化交換反應(yīng)

1) Reagents and condition:reactant (0.13 mol),sulfolane (22.7 g,0.20 mol),5% Ph4PBr,1% 18-crown-6,and KF (11.4 g,0.20 mol);2) Isolated yield;3) KF (22.8 g,0.40 mol);4) Under N2atmosphere;5) The temperature of the reaction was 160 ℃;6) 7a (10 g,43.3 mmol),sulfolane (7.8 g,64.9 mmol),5% Ph4PBr,1% 18-crown-6,divided KF (11.4 g,0.20 mol) into three equal parts,and added every 6 h

2.4 產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)

化合物1b:淡黃色油狀液體(5.6 g,85% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):8.18～8.06 (m,1H),7.87～7.72 (m,1H),7.60～7.50 (m,1H),7.43 (t,J=7.8 Hz,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):154.6,136.5,126.1,125.5,118.5,116.8。

化合物2b:淡黃色油狀液體(16.9 g,92% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):8.35～8.17 (m,1H),7.53～7.33 (m,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):167.0,164.5,144.1,126.5,126.5,126.4,126.4,116.8,116.8,116.6,116.6。

化合物3b:淡黃色油狀液體(18.0 g,87% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):8.39～8.12 (m,1H),7.73～7.52 (m, 1H),7.42～7.21 (m,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):165.3,156.0,133.9,128.6,112.7,106.4,106.4。

化合物4b:無色油狀液體(3.3 g,21% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):7.95～7.86 (m,1H),7.83～7.74 (m,1H),7.5 (dd,J=13.4,4.8 Hz,1H),7.40 (t,J=7.6 Hz,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):187.6,187.5,187.5,164.7,162.2,136.8,136.8,136.7,136.7,129.1,125.0,125.0,124.9,123.8,123.7,116.7,116.7,116.5,116.5。

化合物5b:無色油狀液體(7.3 g,45% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):10.20 (s,1H),7.85～7.78 (m,1H),7.76～7.64 (m,1H),7.40～7.27 (m,2H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):163.7,161.1,136.2,136.2,136.1,136.1,133.9,125.6,125.6,125.5,116.6,116.4,114.0,100.2,100.1。

化合物6b:無色油狀液體(2.5 g,17% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):7.49～7.31 (m,2H),7.26～7.14 (m,2H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):150.9,150.8,148.5,148.3,125.4,125.4,125.4,125.4,125.3,125.3,117.6,117.5,117.5,117.4。

化合物7b:無色油狀液體(4.6 g,53% yield);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):145.3,145.2,145.1,145.1,142.8,142.8,142.7,142.6,141.3,141.1,141.0,139.0,138.9,138.8,138.6,138.5,136.6,136.5,136.5,136.3,107.2,107.2,107.0,107.0,106.8,106.8。

3 結(jié) 論

本文以四苯基溴化膦和18-冠-6為復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑實(shí)現(xiàn)了單鹵素或多鹵素取代芳香化合物的氟化反應(yīng),底物適用于含有硝基、醛基、氰基、氟取代等吸電子基團(tuán)的芳香化合物,分離收率最高可達(dá) 92 %,該法具有催化劑用量低、底物范圍較寬、簡便高效等優(yōu)點(diǎn)。

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Halogen-Exchange Fluoridation Reaction of Aromatic Compounds Catalyzed by the Compatibility of Phase Transfer Catalysts

ZHU Han, LUO Xiao-yan

(School of Pharmacy,East China University of Scienece and Technology,Shanghai 200237,China)

The halogen-exchange fluoridation reaction is an important approach to prepare aromatic fluorides,which has been widely applied in industrial production.The fluoridation reactions of single or multiple halogen substituted aromatic compounds were carried out with the complex phase transfer catalyst,Ph4PBr/(x=5%) and 18-crown-6/(x=1%),affording the corresponding products in up to 92% yield.This method has the advantages such as low amount of catalyst and wide substrate scope.

halogen-exchange fluoridation reaction; phase transfer catalyst; tetraphenylphosphonium bromide; 18-crown-6

1006-3080(2017)02-0203-04

10.14135/j.cnki.1006-3080.2017.02.008

2016-06-21

國家自然科學(xué)基金(21372074)

朱 含(1990-),男,湖北仙桃人,碩士生,研究方向?yàn)橹扑幑こ膛c技術(shù)。E-mail:1079333812@qq.com

羅曉燕,E-mail:xyluo@ecust.edu.cn

O625.21

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