邵田

·論著·

miR-15a在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)變化及臨床意義

邵田

目的 探討miR-15a在子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)變化及臨床意義，分析miR-15a在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的可能機(jī)制。方法 通過(guò)熒光定量PCR法測(cè)定68例子宮內(nèi)膜癌組織和68例癌旁組織的miR-15a表達(dá)情況；分別將無(wú)關(guān)序列模擬物(非轉(zhuǎn)染組)、miR-15a模擬物(轉(zhuǎn)染組)轉(zhuǎn)染入RL95-2人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，設(shè)立陰性對(duì)照組，比較3組的miR-15a和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)表達(dá)情況；并通過(guò)Transwell腫瘤細(xì)胞侵襲試驗(yàn)和Transwell腫瘤細(xì)胞遷移試驗(yàn)檢測(cè)RL95-2細(xì)胞的侵襲力和遷移能力。結(jié)果 子宮內(nèi)膜癌組織miR-15a相對(duì)表達(dá)量明顯低于癌旁組織(P<0.05)； miR-15a相對(duì)表達(dá)量與子宮內(nèi)膜癌患者的FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、分化程度相關(guān)(P<0.05)；轉(zhuǎn)染組miR-15a相對(duì)表達(dá)量明顯高于未轉(zhuǎn)染組和對(duì)照組，MMP-2相對(duì)表達(dá)量明顯低于未轉(zhuǎn)染組和對(duì)照組(P<0.05)；轉(zhuǎn)染組侵襲力與遷移力均明顯低于未轉(zhuǎn)染組和對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 在子宮內(nèi)膜癌患者中miR-15a以低表達(dá)為主，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、肌層浸潤(rùn)程度、FIGO分期有關(guān)，miR-15a作為抑癌基因可能是通過(guò)抑制MMP-2蛋白發(fā)揮抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲的作用。

子宮內(nèi)膜癌；miR-15a；表達(dá)水平；轉(zhuǎn)移侵襲；分析

子宮內(nèi)膜癌是對(duì)女性群體身心健康和生命威脅極大的惡性腫瘤之一，病死率及發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升，且有趨向年輕化的趨勢(shì)[1]。近幾年，分子生物學(xué)標(biāo)記物在惡性腫瘤患者診斷及預(yù)后評(píng)估中得到了廣泛應(yīng)用。微小RNAs(miRNA)為內(nèi)源性小分子RNA的一種，在轉(zhuǎn)錄水平上能夠調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)來(lái)起到調(diào)節(jié)生物學(xué)功能的作用[2]。相關(guān)研究指出，miRNA與細(xì)胞的凋亡、生長(zhǎng)、增殖等過(guò)程有關(guān)，而且與惡性腫瘤、肝膽疾病、心血管疾病等的發(fā)生及進(jìn)展有一定關(guān)系[3,4]。其中，miR-15a為miRNA家族中的一個(gè)重要成員，屬于一種較為保守的miRNA，無(wú)法直接無(wú)法編碼相關(guān)蛋白。部分研究顯示，miR-15a與肺癌、結(jié)腸癌等的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)過(guò)程密切相關(guān)[5]?；诖?，本研究探討了miR-15a在子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)變化及臨床意義，分析miR-15a在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的可能機(jī)制。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年5月至2016年5月我院收治的子宮內(nèi)膜癌患者的資料，病歷資料完整且取得子宮內(nèi)膜癌組織和癌旁組織石蠟切片的患者納入本研究，共入選68例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均行手術(shù)治療；(2)行手術(shù)治療前均未進(jìn)行放化療或者其他輔助治療；(3)病歷資料保存完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(2)復(fù)發(fā)患者。68例患者中，年齡48～73歲，平均年齡(55.9±7.2)歲；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)制定的分期[6]：Ⅰ期18例，Ⅱ期26例，Ⅲ期14例，Ⅴ期10例；分化程度：G1者31例，G2者23例，G3者14例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣內(nèi)膜癌61例，漿乳癌或透明細(xì)胞癌7例；肌層浸潤(rùn)深度：≤1/2者51例，>1/2者17例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑:RL95-2人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞(上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn))，實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀及其試劑盒(美國(guó)BioRad公司生產(chǎn))，LipofectamineTM2000細(xì)胞轉(zhuǎn)染試劑盒、總RNA提取試劑盒TRIzol(美國(guó)Roche公司生產(chǎn))，0.25%胰酶、PBS、DMEM培養(yǎng)基、胎牛血清(美國(guó)Gibco公司生產(chǎn))，miR-15a片段的設(shè)計(jì)與合成由上海研域生物工程有限公司完成，NanoDrop2000 型紫外分光光度計(jì)(美國(guó)Merinton公司生產(chǎn))。

1.2.2 子宮內(nèi)膜癌組織與癌旁組織miR-15a檢測(cè):通過(guò)熒光定量PCR法測(cè)定子宮內(nèi)膜癌組織和癌旁組織的miR-15a表達(dá)情況，取總RNA提取試劑盒對(duì)子宮內(nèi)膜癌組織和癌旁組織的RNA進(jìn)行提取，取紫外分光光度儀檢測(cè)所提取RNA的濃度及純度，A260/A280值≥1.8的樣品進(jìn)行測(cè)定；把RNA逆轉(zhuǎn)錄合成為cDNA，進(jìn)行miR-15a基因擴(kuò)增，以U6作為內(nèi)參行定量PCR法檢測(cè)，上游因?yàn)闉?’-TAGCAGCACATAATGGTTTGTG-3’，下有引物為試劑盒中通用引物；取PCR儀進(jìn)行PCR測(cè)定，反應(yīng)程序?yàn)?0℃變性60 s，95℃變性10 s，74℃變性15 s，共進(jìn)行36個(gè)循環(huán)，以2-ΔΔCt計(jì)算子宮內(nèi)膜癌組織和癌旁組織的miR-15a的相對(duì)表達(dá)量。所有試驗(yàn)均重復(fù)3次。

1.2.3 RL95-2細(xì)胞培養(yǎng)和miR-15a基因的轉(zhuǎn)染:取RL95-2細(xì)胞株放于DMEM培養(yǎng)基中，置于5% CO2培養(yǎng)箱進(jìn)行培養(yǎng)，溫度控制在37℃，取0.25%胰酶進(jìn)行消化和傳代，以對(duì)數(shù)生長(zhǎng)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染；分別將無(wú)關(guān)序列模擬物(非轉(zhuǎn)染組)、miR-15a模擬物(轉(zhuǎn)染組)轉(zhuǎn)染入RL95-2人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，嚴(yán)格按照LipofectamineTM 2000細(xì)胞轉(zhuǎn)染試劑盒說(shuō)明進(jìn)行，設(shè)立陰性對(duì)照組，轉(zhuǎn)染8 h后把所有細(xì)胞放置于培養(yǎng)基中培養(yǎng)。所有試驗(yàn)均重復(fù)3次。

1.2.4 RL95-2細(xì)胞miR-15a檢測(cè):通過(guò)熒光定量PCR法測(cè)定RL95-2細(xì)胞miR-15a的相對(duì)表達(dá)量，取總RNA提取試劑盒提取轉(zhuǎn)染48 h的RL95-2細(xì)胞，余步驟和相對(duì)表達(dá)量計(jì)算參照1.2.2進(jìn)行。所有試驗(yàn)均重復(fù)3次。

1.2.5 RL95-2細(xì)胞侵襲能力檢測(cè):通過(guò)Transwell腫瘤細(xì)胞侵襲試驗(yàn)對(duì)RL95-2細(xì)胞侵襲能力進(jìn)行測(cè)定，將保存于-20℃冰箱中的基質(zhì)膠取出后于4℃下過(guò)夜融化，取培養(yǎng)基將其稀釋至1 mg/ml，取50 μl的培養(yǎng)基經(jīng)孵育后凝固備用；將4×105個(gè)轉(zhuǎn)染24 h的細(xì)胞重懸于無(wú)血清的培養(yǎng)基中，取細(xì)胞混合液貼壁置于小室的上層，取含有20%的FBS的培養(yǎng)基加入至小室的下層，在濃度為5%、溫度為37℃的CO2條件中培養(yǎng)18 h，取出小室，去除培養(yǎng)基，擦去上層細(xì)胞，取PBS進(jìn)行沖洗，用甲醇進(jìn)行5 min固定，取結(jié)晶紫染色15 min，取清水浸洗，晾干后封片，于100倍鏡下抽取5個(gè)視野進(jìn)行計(jì)數(shù)。所有試驗(yàn)均重復(fù)3次。

1.2.6 RL95-2細(xì)胞遷移能力檢測(cè):用含有10%FBS的DMEM培養(yǎng)液將非轉(zhuǎn)染組、轉(zhuǎn)染組、對(duì)照組細(xì)胞以5×105/ml的密度接種于6孔板中, 待細(xì)胞生長(zhǎng)至80%左右，將培養(yǎng)液換為無(wú)血清的DMEM 24 h，用200 μl 的槍頭在單層細(xì)胞上劃痕, 用PBS洗1遍, 加無(wú)血清培養(yǎng)液中24 h，用倒置顯微鏡于40倍鏡下觀察24 h后細(xì)胞由劃痕邊緣向劃痕內(nèi)遷移的細(xì)胞數(shù)。所有試驗(yàn)均重復(fù)3次。

1.2.7 RL95-2細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)檢測(cè):通過(guò)Westernblotting法對(duì)RL95-2細(xì)胞MMP-2表達(dá)情況進(jìn)行測(cè)定。所有試驗(yàn)均重復(fù)3次。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較子宮內(nèi)膜癌與癌旁組織miR-15a相對(duì)表達(dá)量；(2)比較子宮內(nèi)膜癌不同臨床病理指標(biāo)患者miR-15a相對(duì)表達(dá)量；(3)比較不同組別的miR-15a和MMP-2相對(duì)表達(dá)量；(4)比較不同組別的細(xì)胞侵襲力和遷移力。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜癌與癌旁組織miR-15a相對(duì)表達(dá)量比較 子宮內(nèi)膜癌組織miR-15a相對(duì)表達(dá)量明顯低于癌旁組織(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 子宮內(nèi)膜癌與癌旁組織miR-15a相對(duì)表達(dá)量比較 ±s

2.2 不同臨床病理指標(biāo)患者miR-15a相對(duì)表達(dá)量比較miR-15a相對(duì)表達(dá)量與子宮內(nèi)膜癌患者的FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、分化程度相關(guān)(P<0.05)，與年齡、病理類型無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同臨床病理指標(biāo)患者miR-15a相對(duì)表達(dá)量比較 ±s

2.3 不同組別miR-15a和MMP-2相對(duì)表達(dá)量比較 轉(zhuǎn)染組miR-15a相對(duì)表達(dá)量明顯高于未轉(zhuǎn)染組和對(duì)照組，MMP-2相對(duì)表達(dá)量明顯低于未轉(zhuǎn)染組和對(duì)照組(P<0.05)；未轉(zhuǎn)染組、對(duì)照組的miR-15a和MMP-2相對(duì)表達(dá)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

組別miR-15aMMP-2轉(zhuǎn)染組 8.72±2.631.65±0.61未轉(zhuǎn)染組3.58±1.84*4.65±2.18*對(duì)照組 3.64±1.98*4.59±2.02*

注: 與轉(zhuǎn)染組比較，*P<0.05

2.4 不同組別細(xì)胞侵襲力與遷移力比較 轉(zhuǎn)染組侵襲力與遷移力均明顯低于未轉(zhuǎn)染組和對(duì)照組(P<0.05);未轉(zhuǎn)染組、對(duì)照組的細(xì)胞侵襲力與遷移力比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4，圖1、2。

表4 不同組別細(xì)胞侵襲力與遷移力比較 n=3,個(gè)±s

注: 與轉(zhuǎn)染組比較，*P<0.05

3 討論

目前，在子宮內(nèi)膜癌患者中以藥物聯(lián)合手術(shù)的綜合治療方案取得了顯著效果，尤其是一些早期患者的預(yù)后得到明顯改善。不過(guò)臨床顯示，17%～51%的子宮內(nèi)膜癌患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，6%～21%出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌患者死亡的主要因素[7]。因此，積極探尋反映子宮內(nèi)膜癌患者病理過(guò)程的相關(guān)分子標(biāo)志物，對(duì)降低病死率具有重要意義。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲、浸潤(rùn)是惡性腫瘤最本質(zhì)的表現(xiàn)和重要標(biāo)志，也是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的主要因素；腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲、浸潤(rùn)也是一個(gè)多步驟、連續(xù)性的生物學(xué)過(guò)程，這需要多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等共同作用完成，對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲、浸潤(rùn)等機(jī)制開(kāi)展相關(guān)研究，有助于為患者生物治療提供一個(gè)作用靶位[8]。miR-15a位于人染色體的13q14處，屬于miRNA的一個(gè)重要類型。既往研究證實(shí)，miR-15a為抑癌基因的一種，在大多數(shù)惡性腫瘤當(dāng)中不表達(dá)或者低表達(dá)[9]。

對(duì)照組未轉(zhuǎn)染組轉(zhuǎn)染組

圖1 3組細(xì)胞侵襲力比較(結(jié)晶紫染色×100)

對(duì)照組未轉(zhuǎn)染組轉(zhuǎn)染組

圖2 3組細(xì)胞遷移力比較(×40)

在本研究中，子宮內(nèi)膜癌組織中miR-15a的相對(duì)表達(dá)量要明顯低于癌旁組織。研究結(jié)果提示，在子宮內(nèi)膜癌患者中miR-15a呈低表達(dá)。進(jìn)一步分析不同臨床病理指標(biāo)患者miR-15a相對(duì)表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，miR-15a相對(duì)表達(dá)量與子宮內(nèi)膜癌患者的FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)程度、分化程度相關(guān)，隨著患者臨床分期、肌層浸潤(rùn)程度、分化程度的增加以及出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，miR-15a相對(duì)表達(dá)量逐漸降低，表明miR-15a與子宮內(nèi)膜癌患者的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)有一定關(guān)系，當(dāng)miR-15a呈低表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或者浸潤(rùn)。這與臨床相關(guān)研究結(jié)果[10,11]相近。為進(jìn)一步分析在子宮內(nèi)膜癌中miR-15a與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)和侵襲的關(guān)系，本研究中通過(guò)體外細(xì)胞試驗(yàn)的方法，對(duì)RL95-2細(xì)胞轉(zhuǎn)染不同的miR-15a模擬片段，采取Transwell腫瘤細(xì)胞侵襲試驗(yàn)和Transwell腫瘤細(xì)胞遷移試驗(yàn)對(duì)miR-15a不同表達(dá)細(xì)胞侵襲力、遷移力分別進(jìn)行了測(cè)試。研究結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)染組中代表侵襲力、遷移力的穿膜細(xì)胞數(shù)計(jì)數(shù)均明顯高于未轉(zhuǎn)染組、對(duì)照組，表明miR-15a和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲力、遷移力密切相關(guān)，高表達(dá)的miR-15a可能起到了抑制癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的作用。

MMP-2為基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要組成部分，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)病理改變后MMP-9被相關(guān)因子激活，表達(dá)顯著上調(diào)，使得細(xì)胞外基質(zhì)被大量降解，大大削弱了斑塊纖維帽，從而促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展；同時(shí)，MMP-2能夠促使骨膠原出現(xiàn)降解，有助于加快瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或者侵襲、擴(kuò)散等[12]。臨床相關(guān)研究指出，MMP-2在子宮內(nèi)膜癌患者中呈高表達(dá)，而且與患者的組織浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[13]。本研究結(jié)合MMP-2對(duì)過(guò)表達(dá)的miR-15a促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲的作用機(jī)制進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染組中MMP-2相對(duì)表達(dá)量要明顯低于未轉(zhuǎn)染組和對(duì)照組，提示miR-15a處于高表達(dá)時(shí)可能是通過(guò)對(duì)MMP-2表達(dá)進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲的作用。

綜上所述，在子宮內(nèi)膜癌患者中miR-15a以低表達(dá)為主，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、肌層浸潤(rùn)程度、FIGO分期有關(guān)，miR-15a作為抑癌基因可能是通過(guò)抑制MMP-2蛋白發(fā)揮抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲的作用。

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Expression and clinical significance of miR-15a in endometrial carcinoma

SHAOTian.

GeneralHospitalofShandongProvincialYankuangGroup,ShandongZoucheng273500,China

Objective To investigate the expression and clinical significance of miR-15a in endometrial carcinoma tissues in order to explore the possible action mechanism of miR-15a in the pathogenesis and development of endometrial carcinoma.Methods The expression levels of of miR-15a were detected by fluorescence quantitative PCR in 68 cases of endometrial carcinoma tissues and 68 cases of adjacent tissues of tumor. The independent sequence analog (non-transfection group),miR-15a analog (transfection group) was transfected into RL95-2 endometrial cancer cells,respectively, moreover, an negative control group was established (control group). The expression levels of miR-15a and matrix metalloproteinase2 (MMP-2) were detected and compared among the three groups. Besides the invasion ability and migration ability of RL95-2 cells were detected by Transwell tumor cell invasion assay and Transwell tumor cell migration assay.Results The relative expression levels of miR-15a in endometrial carcinoma tissues were significantly lower than those in adjacent tissues of tumor (P<0.05). The relative expression levels of miR-15a were correlated to FIGO staging,lymph node metastasis, muscular layer infiltration degree and differentiation degree of endometrial carcinoma (P<0.05).TherelativeexpressionlevelsofmiR-15aintransfectiongroupweresignificantlyhigherthanthoseinnon-transfectiongroupandcontrolgroup,howevertherelativeexpressionlevelsofMMP-2intransfectiongroupweresignificantlylowerthanthoseinnon-transfectiongroupandcontrolgroup(P<0.05).BesidestheinvasionabilityandmigrationabilityofRL95-2cellsintransfectiongroupweresignificantlylowerthanthoseinnon-transfectiongroupandcontrolgroup(P<0.05).Conclusion The expression levels of miR-15a in patients with endometrial carcinoma are lower,moreover,which are correlated with lymph node metastasis,differentiation degree,myometrial invasion degree,FIGO staging. As a tumor suppressor gene, miR-15a may play an inhibitory role in the metastasis and invasion of cancer cells by inhibiting the expression of MMP-2 protein.

endometrial carcinoma；miR-15a；expression levels；metastasis and invasion；analysis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.003

273500 山東省鄒城市，山東省兗礦集團(tuán)總醫(yī)院

R

A

1002-7386(2017)08-1133-04

2016-10-19)