王本軍，白克運，李云霞

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南250014；2濟(jì)南市槐蔭人民醫(yī)院)

結(jié)直腸癌患者術(shù)后服用十全大補湯聯(lián)合化療對血清TGF-β1水平的影響

王本軍1，白克運1，李云霞2

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南250014；2濟(jì)南市槐蔭人民醫(yī)院)

目的 觀察結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后口服十全大補湯聯(lián)合化療對血清TGF-β1水平的影響。方法 將60例施行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者隨機分為觀察組和對照組各30例，術(shù)后第14天行第1周期化療，采用FOLFOX4化療方案治療12個周期；觀察組術(shù)后第7天開始口服十全大補湯，直至化療結(jié)束。術(shù)后第1周、6個月以及12個月采用ELISA法檢測血清TGF-β1，觀察術(shù)后1年復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 兩組術(shù)后第1周血清TGF-β1水平無統(tǒng)計學(xué)差異，術(shù)后第6、12個月時血清TGF-β1水平均較術(shù)后第1周下降(P均<0.01)，且同時點觀察組血清TGF-β1水平低于對照組(P均<0.01)。術(shù)后1年內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)1例(3.33%)，對照組復(fù)發(fā)4例(13.33%)；兩組復(fù)發(fā)率比較，P<0.01。結(jié)論 結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后服用十全大補湯聯(lián)合化療可降低血清TGF-β1水平，從而降低結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)。

結(jié)直腸癌；十全大補湯；中藥；化學(xué)療法；轉(zhuǎn)化生長因子β1；腫瘤復(fù)發(fā)

轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是具有強大作用的免疫抑制因子，對腫瘤逃避正常的免疫監(jiān)視起到非常重要的作用，同時可促進(jìn)腫瘤新生血管生成，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化致腫瘤轉(zhuǎn)移，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切[1～3]。在以往的研究中，十全大補湯的抗癌療效已經(jīng)獲得肯定，可增強人體的免疫監(jiān)控能力，從人體整體角度減少癌細(xì)胞的免疫逃逸作用已得到初步認(rèn)識；但是，在多靶點調(diào)控TGF-β1表達(dá)減少結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面，尚未見相關(guān)報道。我們對30例結(jié)直腸癌患者術(shù)后應(yīng)用十全大補湯口服聯(lián)合化療，觀察其血清TGF-β1水平變化，旨在探討十全大補湯減少結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②經(jīng)結(jié)腸鏡和術(shù)后病理證實為原發(fā)性結(jié)直腸癌；③術(shù)前均未行放化療及生物治療等抗腫瘤治療者；④排除有廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移，合并病情較重的貧血、糖尿病、心腦血管疾病以及肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病，以及合并急性腸梗阻、消化道大出血、穿孔等急癥手術(shù)者；⑤順利實施結(jié)直腸癌根治術(shù)，均由同一組醫(yī)生完成；⑥能夠堅持使用FOLFOX4方案化療及中藥治療者。于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2013年6月～2015年6月選擇符合標(biāo)準(zhǔn)者60 例，男34 例、女26 例，年齡(58.53±13.09)歲；結(jié)腸癌22 例, 直腸癌38 例。將患者隨機分為觀察組和對照組各30例，其臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組自術(shù)后第1天起，常規(guī)應(yīng)用抗生素，靜脈營養(yǎng)支持，于術(shù)后第14天行第1周期化療，采用FOLFOX4化療方案治療。FOLFOX4方案：奧沙利鉑(LOHP) 85 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1～2天；5-氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2，靜脈推注，第1～2天；5-FU 600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴入22 h，第1～2天，14 d為1 個周期，共化療12個周期。觀察組術(shù)后第7天(患者胃腸功能恢復(fù))開始口服十全大補湯，早、晚各1次，直至化療結(jié)束。十全大補湯組成及藥物用量：熟地30 g，茯苓30 g，人參12 g，炙甘草9 g，肉桂6 g，川芎15 g，白術(shù)30 g，當(dāng)歸15g，白芍15g，黃芪30 g 。

1.3 血清TGF-β1檢測方法 分別于結(jié)直腸癌根治術(shù)后第1周、6個月以及12個月時，抽取清晨空腹外周靜脈血2 mL，以EDTA-Na2抗凝；4 ℃下3 000 r/min離心5 min,取血清-80 ℃冰箱保存待測。采用ELISA法檢測血清TGF-β1，操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。人TGF-β1檢測試劑盒由上海博蘊生物科技有限公司提供。

1.4 腫瘤復(fù)發(fā)觀察方法 術(shù)后均隨訪1年，如臨床懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)查血清CEA、CA19-9水平升高，行結(jié)腸鏡檢查、胸腹盆CT掃描，必要時可行PET-CT檢查來判定結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后各時點血清TGF-β1水平比較 兩組術(shù)后第1周血清TGF-β1水平無統(tǒng)計學(xué)差異，表明二者在用藥治療前具有可比性；兩組術(shù)后第6、12個月時血清TGF-β1水平均較術(shù)后第1周下降(P均<0.01)，且同時點觀察組血清TGF-β1水平低于對照組(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組術(shù)后各時點血清TGF-β1水平比較

注：與同組要后第1周比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.2 兩組術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況比較 術(shù)后1年內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)1例(3.33%)，對照組復(fù)發(fā)4例(13.33%)；兩組復(fù)發(fā)率比較，P<0.01。

3 討論

結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者術(shù)后生存率至關(guān)重要的因素，其過程非常復(fù)雜。對于術(shù)后復(fù)發(fā)的原因，目前有以下幾方面的論述：①腫瘤轉(zhuǎn)移基因如Bmi-1[4]、S100A4[5]在結(jié)直腸癌中表達(dá)普遍上調(diào)，且介導(dǎo)腫瘤的生物學(xué)行為，可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。②癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移不僅依靠新生血管形成，還與細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中，癌細(xì)胞須先突破細(xì)胞外基質(zhì)，然后沿基底膜缺損和基質(zhì)空隙向周圍生長，最終引起腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[6]。③腫瘤炎性微環(huán)境通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變來啟動腫瘤轉(zhuǎn)移，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)破壞細(xì)胞外基質(zhì)膜促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲；同時，炎性微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤血管新生，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供保障[7]。

TGF-β1是一種功能多樣的細(xì)胞因子，目前許多研究證實其可調(diào)節(jié)不同細(xì)胞的多種生物學(xué)過程，比如細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及運動[8]，且具有雙向調(diào)節(jié)作用。研究[9，10]表明，在正常組織和腫瘤組織中TGF-β1具有完全不同的功能。在正常腸上皮細(xì)胞中和腫瘤的早期階段，TGF-β1信號通路通過抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化和凋亡發(fā)揮抑制腫瘤作用；但在腫瘤發(fā)展的晚期，TGF-β1起到促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和腫瘤干細(xì)胞的維護(hù)[11]，這個開關(guān)可以觸發(fā)是因為腫瘤細(xì)胞利用了TGF-β1信號通路。此外有報道稱，TGF-β1可以實現(xiàn)誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，此過程需要通過調(diào)控逆轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來實現(xiàn)[12]；同時該因子不僅可影響機體自身的腫瘤細(xì)胞來誘導(dǎo) EMT ，也可經(jīng)由旁分泌通過調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)的方式來實現(xiàn)[13]。潛在的TGF-β1復(fù)合體在惡性腫瘤不同分化和病理階段逐步增加，而且只有TGF-β1高水平才會降低癌癥患者生存率[14]。

近年來，盡管通過手術(shù)、放化療以及靶向治療對于結(jié)直腸癌的治療取得良好效果，但是仍然不能將癌細(xì)胞全部消滅[15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，結(jié)直腸癌的發(fā)生多因憂思抑郁、氣滯血瘀、濕毒瘀滯凝結(jié)而成，然而病之根本乃正氣不足、氣血虧損，且隨著腫瘤的發(fā)展會加劇氣血耗損，故用藥當(dāng)選固本培源、補益氣血之劑。十全大補湯以補氣之經(jīng)典方四君子湯聯(lián)合補血之代表方四物湯，加黃芪甘溫補氣、肉桂大熱溫陽而成。諸藥相互配合，補氣與升陽并舉，養(yǎng)血不離溫通，共奏大補氣血、溫通升陽之功。本研究結(jié)果顯示，十全大補湯口服配合FOLFOX4方案化療對結(jié)直腸癌患者外周血清TGF-β1水平的降低程度大于單純化療者，且術(shù)后追蹤觀察1年發(fā)現(xiàn)該治療方法可降低結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。與以往單純通過迅速殺滅、清除腫瘤細(xì)胞所采取的放療、化療等殺傷性很強的治療策略不同，十全大補湯能提高機體的免疫監(jiān)控能力，減少腫瘤的免疫逃逸，多靶點、整體抑制腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移，是治療結(jié)直腸癌的另一種提高療效的思路。

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山東省自然科學(xué)基金資助項目(ZR2013HM43)；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目(2013ZDZK-029)。

白克運(E-mail： sdbky@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.013

R735.3

B

1002-266X(2017)10-0042-03

2016-10-23)