魏金瑛 歐陽(yáng)沿音 蔡雙啟 梁浩 曹存巍

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科 廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021；2.廣西壯族自治區(qū)皮膚病醫(yī)院，南寧 530003；3.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸疾病研究所，南寧 530021；4.廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院&生命科學(xué)研究院，南寧 530021)

·論著·

伏立康唑治療播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病臨床分析

魏金瑛1歐陽(yáng)沿音2蔡雙啟3梁浩4曹存巍1

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科 廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021；2.廣西壯族自治區(qū)皮膚病醫(yī)院，南寧 530003；3.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸疾病研究所，南寧 530021；4.廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院&生命科學(xué)研究院，南寧 530021)

目的 采用回顧性分析的方法探討伏立康唑治療播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病 (PSM)的臨床療效及安全性。方法 收集2010年1月～2015年6月期間，診斷為PSM且使用伏立康唑作為初始抗真菌治療的患者資料。伏立康唑近期療效及安全性分別于治療16周或治療結(jié)束時(shí)予以評(píng)估，遠(yuǎn)期療效及安全性則于治療結(jié)束后6個(gè)月，12個(gè)月后予以評(píng)估。結(jié)果 共有17例患者采用伏立康唑進(jìn)行初始治療，3例患者未能完成療程，在完成治療的14例患者中，10例病情得到完全控制，3例部分控制，1例無(wú)效。在治療結(jié)束6個(gè)月后隨訪的11例患者中，8例治愈，3例復(fù)發(fā)；治療結(jié)束12月后訪視的8例患者病情均無(wú)復(fù)發(fā)。所有患者在治療期間及治療結(jié)束后均未發(fā)生明顯的毒副作用。結(jié)論 提示伏立康唑治療播散性PSM具有較好的近期及遠(yuǎn)期臨床療效及安全性，可作為PSM治療的一種新方法。

伏立康唑；馬爾尼菲藍(lán)狀菌??；療效；安全性

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病 (Penicilliosis marneffei,PSM)是由溫度依賴的雙相真菌馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染所致的機(jī)會(huì)性、致命性真菌病，在東南亞及我國(guó)廣西、廣東有區(qū)域性流行[1-3]，是流行區(qū)HIV感染者最易合并的機(jī)會(huì)性真菌感染之一，該病主要引起全身播散性感染，如得不到有效治療病死率很高[4-7]。然而，目前對(duì)于PSM的治療方法仍非常有限，其中臨床上運(yùn)用最廣泛的是兩性霉素B初始治療而后轉(zhuǎn)為伊曲康唑二期預(yù)防治療的方案，臨床研究提示該方法對(duì)PSM合并AIDS的患者具有較好的療效[8]。但兩性霉素B在臨床應(yīng)用過(guò)程中極易出現(xiàn)肝腎毒性、頑固性低鉀、骨髓抑制等副作用，導(dǎo)致部分患者因不能耐受而放棄治療[9]，因此，有必要探討其他安全有效的新的替代治療方案。伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物，在針對(duì)馬爾尼菲藍(lán)狀菌的體外藥敏實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該藥的MIC值明顯低于兩性霉素B、伊曲康唑等常用抗真菌藥物[10-13]，但臨床應(yīng)用報(bào)道并不多見(jiàn)。本文通過(guò)回顧2010～2015年間在我院使用伏立康唑進(jìn)行初始治療的PSM患者的臨床資料，評(píng)估伏立康唑近期及遠(yuǎn)期臨床療效及安全性，探討伏立康唑作為一種替代方案治療播散性PSM的可行性。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇

收集2010年1月～2015年6月期間，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為PSM且使用伏立康唑作為初始抗真菌治療藥物的患者資料。這些患者均通過(guò)培養(yǎng)或者組織病理證實(shí)感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌。收集資料包括人口學(xué)信息、臨床表現(xiàn)、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查及抗真菌藥物的體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果 (CLSI法)[14]。

1.2 伏立康唑治療方法

所有患者均接受伏立康唑作為初始抗真菌治療，首日給予6 mg/kg，1次/12 h，而后給予4 mg/kg，1次/12 h靜脈治療最少3 d，再改口服伏立康唑200 mg，2次/d。對(duì)于體重低于40 kg的患者治療劑量減半，對(duì)于兒童患者則按照6～8 mg·kg-1·d-1[15]。在完成初始治療后，臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況選擇伏立康唑進(jìn)一步治療或者轉(zhuǎn)為伊曲康唑二期預(yù)防治療。伊曲康唑用量成人為200 mg，2次/d，兒童為5 mg·kg-1·d-1[16]。

1.3 療效評(píng)估

近期臨床療效的評(píng)估為伏立康唑治療結(jié)束時(shí) (end of therapy，EOT)，或者在治療第16周 (對(duì)于將長(zhǎng)期使用伏立康唑治療的患者)。評(píng)估內(nèi)容包括患者臨床癥狀改善程度、真菌培養(yǎng)結(jié)果、影像學(xué)及血液檢查結(jié)果。療效評(píng)估分為：①治療好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征完全緩解，真菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，影像學(xué)及血液檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)。②治療部分好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征部分緩解，真菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，影像學(xué)及血液檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)。③ 治療失敗：臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或患者病情惡化死亡。遠(yuǎn)期隨訪在EOT后6個(gè)月及12個(gè)月進(jìn)行，療效評(píng)估分為治愈 (臨床癥狀完全消除，真菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，影像學(xué)及血液檢查結(jié)果無(wú)異常)，穩(wěn)定 (癥狀沒(méi)有改善也無(wú)惡化，真菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，影像學(xué)及血液檢查結(jié)果好轉(zhuǎn))，復(fù)發(fā) (臨床癥狀再次出現(xiàn)，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，影像學(xué)及血清學(xué)檢查異常)。

1.4 安全性評(píng)估

評(píng)估治療期間及治療后患者出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)事件。檢查患者伏立康唑治療前，治療1周后以及治療結(jié)束時(shí)的血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)。對(duì)于隨訪患者也在每次訪視時(shí)檢查相關(guān)項(xiàng)目。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料及臨床特點(diǎn)

研究期間共收集了112例馬爾尼菲藍(lán)狀菌病例，其中17例患者接受靜脈伏立康唑作為初始治療，包括2例HIV感染者。17例中男性11例，女性6例，年齡1～69歲 (平均35.93歲)，其中3歲以下兒童5例。成人中農(nóng)民6例，工人1例，個(gè)體戶1例，其余為退休或沒(méi)有固定工作者。他們的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱 (13人)、貧血 (10人)、淺表淋巴結(jié)腫大 (8人)、皮疹 (7人)、呼吸系統(tǒng)癥狀 (7人)、消瘦 (4人)、消化系統(tǒng)癥狀 (4人)、骨損害 (4人)、肝脾腫大 (1人)。不常見(jiàn)的是，1例首發(fā)癥狀為上顎部疼痛性腫物；1例主訴則為頭痛；因支氣管擴(kuò)張癥行肺葉切除術(shù)后出現(xiàn)感染癥狀1例。部分患者在入院時(shí)存在既往史。包括高血壓及糖尿病2例；肺結(jié)核1例，發(fā)病前結(jié)核病得到控制；肺部感染病史1例；先天性巨結(jié)腸1例，已手術(shù)治愈。除了馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染，部分患者入院時(shí)同時(shí)存在其他病原菌感染。合并口腔念珠菌感染4例，巨細(xì)胞病毒1例，非結(jié)核分枝桿菌感染1例 (見(jiàn)表1)。

表1 患者基本信息及臨床表現(xiàn)

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

其中2例HIV陽(yáng)性，其他均為陰性。除去2例HIV陽(yáng)性患者，大多數(shù)患者存在低的血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù) (13/15，86.67%)，平均值分別為84.03 g/L (范圍44.80～116.60 g/L)和3.25×109/L (范圍1.95～4.44×109/L)；還存在一個(gè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高的現(xiàn)象 (11/15，73.33%)，平均值為15.74×109/L (范圍0.97～32.79×109/L)。在白細(xì)胞分類中，以中性粒細(xì)胞增高最為明顯。所有患者中，2例出現(xiàn)血小板減少，5例血小板增多。除1例患者ALT異常，其余患者的肝功能、腎功能等生化指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常。在免疫功能方面，所有的HIV陰性患者均未見(jiàn)明顯異常；2例HIV患者，均存在低T細(xì)胞計(jì)數(shù)，他們的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為5個(gè)/單位和17個(gè)/單位。

2.3 臨床分離株的體外抗真菌藥敏試驗(yàn)

來(lái)自患者的17株馬爾尼菲藍(lán)狀菌體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示伏立康唑、兩性霉素B、氟康唑及伊曲康唑的MIC范圍分別為：0.007 8～0.015 mg/L,1～2 mg/L,0.06～4 mg/L,0.003 9～0.03 mg/L。體外藥敏結(jié)果顯示伏立康唑MIC值明顯低于兩性霉素B及其他兩種唑類藥物。

2.4 伏立康唑臨床療效分析

所有患者均通過(guò)靜脈使用伏立康唑作為初始抗真菌治療，其中3例患者因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療，其余采用靜脈治療的患者平均住院靜脈性治療時(shí)間為16.8 d (9～33 d)，治療中位數(shù)為14 d。在完成伏立康唑靜脈用藥后，11例患者繼續(xù)接受伏立康唑口服治療，平均用藥時(shí)間為29.6 d (3～90周)，治療中位數(shù)為20周。2例患者分別接受伊曲康唑14或54周的二期預(yù)防治療，1例患者口服伏立康唑16周后轉(zhuǎn)為伊曲康唑二期預(yù)防治療36周。在治療第16周后進(jìn)行的近期療效評(píng)估中，10例 (10/14)患者病情得到完全控制，3例病情部分控制，1例治療無(wú)效死亡。在治療結(jié)束6個(gè)月后隨訪的11例患者中，8例治愈，3例復(fù)發(fā)；治療結(jié)束12個(gè)月后訪視的8例患者病情均無(wú)復(fù)發(fā)。所有患者在治療期間及治療結(jié)束后均未發(fā)生明顯的毒副作用 (見(jiàn)表2)。

表2 治療方法及療效評(píng)估

注：*.患者因缺乏足夠經(jīng)濟(jì)支持或其他個(gè)人原因而不能完成伏立康唑靜脈注射療程;**.患者有復(fù)發(fā)的臨床癥狀及體征，但真菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性;***.在調(diào)查截至?xí)r患者治療結(jié)束后的時(shí)間尚未達(dá)到6個(gè)月或1 a

3 討 論

伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥物，通過(guò)抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，干擾細(xì)胞膜的形成和真菌生長(zhǎng)。伏立康唑抗菌譜廣，對(duì)念珠菌屬、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有較好抗菌活性[17-18]。尤其是在治療曲霉病時(shí)，伏立康唑被美國(guó)感染病學(xué)會(huì) (IDSA)推薦做為經(jīng)驗(yàn)性治療一線方案。此外它還有生物利用度高、安全性好等特點(diǎn)[13]。在治療PSM方面，Espinel等[17]的實(shí)驗(yàn)表明，在體外，伏立康唑的MIC值為0.004～0.25 mg/L，兩性霉素B的MIC值為0.125～0.20 mg/L，證明伏立康唑有優(yōu)于兩性霉素B及伊曲康唑的作用。

在本研究中患者都表現(xiàn)為播散性感染，均接受靜脈使用伏立康唑治療，雖然經(jīng)典的兩性霉素B加伊曲康唑治療方案中，推薦的急性期治療時(shí)間為2周，但臨床工作中根據(jù)患者病情、合并感染的情況等不同，在治療時(shí)間上存在很大差異。因此，我們認(rèn)為在治療時(shí)間上應(yīng)根據(jù)患者病情的不同進(jìn)行調(diào)整，必要時(shí)應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)急性期治療用藥時(shí)間。本研究中除個(gè)別患者因經(jīng)濟(jì)和個(gè)人原因終止療程未能好轉(zhuǎn)，其余患者病情好轉(zhuǎn)率達(dá)到了80% (10/14)，說(shuō)明伏立康唑在播散性PSM患者初始的治療效果是值得肯定的。在3例復(fù)發(fā)的患者中2例是口服伏立康唑繼續(xù)治療，1例直接開始口服伊曲康唑進(jìn)行二期預(yù)防治療，均在停藥后復(fù)發(fā)。事實(shí)上，其中1例復(fù)發(fā)患者在服用伏立康唑4個(gè)月后停藥，并再次出現(xiàn)發(fā)熱及呼吸道癥狀，查血液仍為陽(yáng)性，完成9 d的靜脈使用伏立康唑治療后，繼續(xù)口服伏立康唑12個(gè)月后改用伊曲康唑開始二期預(yù)防，至今未再出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。因此我們認(rèn)為足量、足療程治療對(duì)減少病情復(fù)發(fā)是必要的[19]。當(dāng)然這需要一個(gè)大樣本的研究加以證實(shí)。

伏立康唑另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是其易透過(guò)血腦屏障，能有效作用于中樞系統(tǒng)感染，這是兩性霉素B及其他抗真菌藥無(wú)法比擬的。其中1例以頭痛為主訴入院的患者，在使用常規(guī)降顱壓治療后頭痛癥狀并未得到改善?；颊哳^顱MRI提示存在顱腦內(nèi)占位，結(jié)合病情，我們考慮PSM累及中樞可能性大。事實(shí)上，在我們使用伏立康唑之后，患者頭痛癥狀迅速得到了改善，而再次復(fù)查頭顱MRI，其占位病灶較前明顯縮小。

Supparatpinyo等[20-21]對(duì)11例合并AIDS的PSM患者使用伏立康唑作為初始治療方案進(jìn)行了分析，證明伏立康唑在治療HIV陽(yáng)性的PSM患者是有效的。美國(guó)在2013年公布的AIDS機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防和治療指南，把伏立康唑作為PSM的替代治療藥物之一。HIV陽(yáng)性的PSM患者，骨髓和肝臟等器官常受累，易合并其他機(jī)會(huì)性感染，例如結(jié)核、巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孢子蟲等。我們?cè)谂R床治療合并AIDS的患者的過(guò)程中，通常會(huì)使用一些藥物去治療或預(yù)防這些疾病，若同時(shí)使用兩性霉素B治療，則更容易出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)。在治療HIV陽(yáng)性的患者9時(shí)，首先使用的是兩性霉素B并予復(fù)方新諾明預(yù)防耶氏肺孢子蟲感染，5 d后患者出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，停用復(fù)方新諾明后患者血小板仍未見(jiàn)升高。停用兩性霉素B改伏立康唑治療后患者血小板得到了回升。這說(shuō)明，在治療合并其他機(jī)會(huì)性感染的HIV陽(yáng)性PSM患者，以及發(fā)病時(shí)就出現(xiàn)骨髓或肝臟受累的患者時(shí)，伏立康唑可以作為代替兩性霉素B的很好選擇。在PSM病情得到控制后，該患者隨即開始了高效抗逆轉(zhuǎn)錄治療，我們隨訪至2015年4月，仍未出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。這說(shuō)明及時(shí)開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可能會(huì)減少合并AIDS的PSM患者復(fù)發(fā)幾率。在開始高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，當(dāng)患者免疫得到重建后，可以縮短二期預(yù)防用藥時(shí)間。

伏立康唑在治療過(guò)程中最常見(jiàn)的副作用為感覺(jué)異常、視覺(jué)障礙、皮疹、一過(guò)性肝功能異常等，其中以視覺(jué)障礙最為常見(jiàn)，達(dá)30%，但多為輕度，罕見(jiàn)有導(dǎo)致停藥者。本研究中，除2例患者外，其余患者在使用伏立康唑過(guò)程中均未出現(xiàn)上述情況?；颊?在開始使用伏立康唑治療前轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值升高，但治療后轉(zhuǎn)氨酶并未進(jìn)一步增高，在完成治療后可降至正常。患者7在靜脈使用伏立康唑過(guò)程中曾出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高，但不排除與其他抗生素等藥物相關(guān)，故在護(hù)肝及嚴(yán)格監(jiān)控轉(zhuǎn)氨酶的情況下我們并未停止伏立康唑的使用，在繼續(xù)使用的過(guò)程中轉(zhuǎn)氨酶未進(jìn)一步增高，且在患者臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)之后，轉(zhuǎn)氨酶亦有所下降。在后續(xù)的口服治療過(guò)程中，并未再出現(xiàn)這樣的情況。因此，我們認(rèn)為伏立康唑在臨床使用過(guò)程中的安全性是可靠的。

在本研究中，4例不滿3歲的患兒在使用伏立康唑治療后均取得了較好的效果，除了有效性，兒童用藥方面我們更多關(guān)注其安全性。在靜脈使用伏立康唑過(guò)程中，雖然有2個(gè)患兒在治療前期出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，但這種情況未進(jìn)一步加重，在臨床癥狀緩解后，他們的轉(zhuǎn)氨酶也恢復(fù)正常。其余患兒均未出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)不適主訴。在后來(lái)長(zhǎng)期口服治療的過(guò)程中，所有患兒均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。說(shuō)明伏立康唑在作為兒童PSM患者的急性期用藥，其安全性也是值得肯定的。

綜上所述，通過(guò)收集我院17例診斷為PSM并使用伏立康唑作為急性期治療的患者臨床資料，證實(shí)伏立康唑在治療PSM，無(wú)論對(duì)成人，還是兒童均顯示有效且安全性好。在靜脈使用伏立康唑之后，并延長(zhǎng)口服伏立康唑的治療時(shí)間，或是口服伊曲康唑進(jìn)行一個(gè)足夠長(zhǎng)時(shí)間的二期預(yù)防治療，將會(huì)減少PSM復(fù)發(fā)幾率。在HIV感染的患者中，伏立康唑也能作為一個(gè)很好的替代治療。

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[本文編輯] 王 飛

Administration of voriconazole in disseminated penicilliosis marneffei:a retrospective study

WEI Jin-ying1,OUYANG Yan-yin2,CAI Shuang-qi3,LIANG Hao4,CAO Cun-wei1

(1.DepartmentofDermatologyandVenereology,TheFirstAffiliatedhospitalofGuangxiMedicalUniversity,GuangxiKeyLaboratoryofAIDSPreventionandTreatment,Nanning530021,China;2.DepartmentofDermatology，GuangxiInstituteofDermatology，Nanning530003,China;3.DepartmentofRespiratory,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China;4.GuangxiKeyLaboratoryofAIDSPreventionandTreatment,SchoolofPublicHealth&LifeSciencesInstitute，GuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Objective The aim of this retrospective study is to evaluate the efficacy and safety of voriconazole in the treatment of Penicilliosis marneffei (PSM)patients with or without HIV infection in clinical setting.Methods The disseminated PSM patients who

intravenous voriconazole (6 mg/kg every 12 hours for the first 24 hours and then 4 mg/kg every 12 hours afterwards) as primary antifungal treatment were enrolled.The following duration of antifungal treatment varied at the discretion of investigators according to the response of the patients.Primary response was evaluated at Week 16 or at the end of treatment (EOT).Follow-up evaluations were performed at 6 months and 1 year after EOT.Results A total of seventeen patients enrolled in this study,three patients were not evaluable because the treatment discontinued prematurely.Among the remaining fourteen patients,thirteen had satisfied response to treatment,ten patients had complete response and three patients had partial response at Week 16.Only one patient was evaluated as failure.Follow-up assessments in eleven patients showed eight patients were cured and the remaining three patients relapsed at 6 months after EOT.Eight patients were assessed 1 year later,none of them relapsed.No adverse events associated to voriconazole were recorded during the treatment.Conclusion The results from our study suggest that voriconazole is an effective,well-tolerated therapeutic option for disseminatedP.marneffeiinfection.

voriconazole;disseminated penicilliosis marneffei;efficacy;safety

92-97]

國(guó)家自然科學(xué)基金 (81571971，81271804)

魏金瑛，女 (漢族)，碩士研究生在讀.E-mail:13807725746@163.com

曹存巍,E-mail:caocunwei@yeah.net

R 519.8

A

1673-3827(2017)12-0092-06

2016-12-08