■ 文 /柴新禹 李 恒

柴新禹，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。

李恒，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士研究生。

在過(guò)去數(shù)十年中，眼科在外科視力矯正和疾病診斷方面取得了令人矚目的發(fā)展，對(duì)失明患者的視力恢復(fù)卻無(wú)能為力。直到現(xiàn)在，科學(xué)家和眼科醫(yī)生開(kāi)始完成這一看似不可能的事情：使盲人重新獲得視力。

人工視網(wǎng)膜：使盲人重新獲得視力

隨著生物醫(yī)學(xué)工程、神經(jīng)科學(xué)、視覺(jué)認(rèn)知科學(xué)、先進(jìn)材料和微制造、信息科學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域的交叉發(fā)展，科學(xué)家和外科醫(yī)生提出并研制出一種能通過(guò)電刺激老年性黃斑變性（AMD）和視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者視網(wǎng)膜中殘存神經(jīng)元的假體植入裝置——人工視網(wǎng)膜。該人工裝置一般使用一個(gè)體外攝像頭采集圖像信息，借助一個(gè)體外視頻處理器對(duì)采集的圖像進(jìn)行處理和編碼，并無(wú)線(xiàn)傳輸?shù)街踩塍w內(nèi)的微電流刺激器中進(jìn)行解碼，將攜帶外界圖像信息的微電流刺激脈沖加載到微電極陣列上，實(shí)現(xiàn)對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元的電刺激，從而使視覺(jué)中樞產(chǎn)生人工視覺(jué)感知，幫助AMD和RP失明患者重新獲得部分視力。

根據(jù)國(guó)際研究現(xiàn)狀，人工視網(wǎng)膜按其植入在視網(wǎng)膜的位置可分為視網(wǎng)膜上假體、視網(wǎng)膜下假體和脈絡(luò)膜上腔假體。經(jīng)過(guò)近25年的探索和發(fā)展，目前已有兩款視網(wǎng)膜上假體和一款視網(wǎng)膜下假體相繼進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，它們分別是美國(guó)Second Sight Medical Products公司的Argus-II視網(wǎng)膜上植入系統(tǒng)、法國(guó)Pixium Vision公司的IRIS II視網(wǎng)膜上植入系統(tǒng)和德國(guó)Retinal Implant AG公司的Alpha-IMS視網(wǎng)膜下植入系統(tǒng)。

Argus-II和IRIS II視網(wǎng)膜上植入系統(tǒng)均是將一個(gè)微電極陣列植入視網(wǎng)膜的最內(nèi)層，直接刺激神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。其中Argus-II系統(tǒng)包含60個(gè)電極（6×10電極陣列），覆蓋視網(wǎng)膜近似22°的對(duì)角線(xiàn)視野。在2007—2009年間的臨床試驗(yàn)階段，共有30名視網(wǎng)膜退化患者單眼植入了該系統(tǒng)。臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道，患者的視敏度能夠達(dá)到20/1 262。雖然該視敏度低于法定盲的標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)20/200；我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)20/400），但植入者已經(jīng)能夠完成簡(jiǎn)單的形狀識(shí)別、物體定位、運(yùn)動(dòng)檢測(cè)、字母識(shí)別等任務(wù)。Argus-II已分別于2011年3月和2013年2月獲得歐盟藥品局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，開(kāi)始進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，目前全球臨床植入者已超過(guò)200例。2016年法國(guó)Pixium Vision公司開(kāi)發(fā)出包含150個(gè)電極的IRIS Ⅱ視網(wǎng)膜上植入裝置，并于2016年7月獲得歐盟EMA認(rèn)證。目前，該植入裝置正處在臨床試驗(yàn)階段，至今尚無(wú)公開(kāi)的相關(guān)報(bào)道。

不可治愈的視網(wǎng)膜致盲疾病

視覺(jué)是人類(lèi)認(rèn)知世界的重要窗口。視力受損將會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球視力受損人數(shù)約為2.53億，其中盲人約為3 600萬(wàn)。我國(guó)是人口大國(guó)，視力受損人數(shù)多達(dá)7 500萬(wàn)，而盲人約為850萬(wàn)。在眾多的致盲疾病中，老年性黃斑變性(AMD)和視網(wǎng)膜色素變性(RP)是主要的不可逆視網(wǎng)膜退化類(lèi)致盲疾病，其發(fā)病機(jī)理是視網(wǎng)膜中的光感受器細(xì)胞逐漸退化，最終導(dǎo)致患者失明，而患者視網(wǎng)膜的其他神經(jīng)元及視覺(jué)通路相對(duì)完好。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球8.7%的盲人是由AMD所造成的，在我國(guó)50歲以上人群中，每7人就有1名AMD患者。RP的全球發(fā)病率約為1/4 000，在我國(guó)的群體發(fā)病率約為1/3 467。在A(yíng)MD和RP疾病的早、中期階段，臨床可采用藥物和神經(jīng)保護(hù)劑等療法，以減緩視網(wǎng)膜感受器細(xì)胞凋亡的速度，但無(wú)法阻止和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展進(jìn)程。一些新型療法，如基因治療和干細(xì)胞移植等，目前仍處于臨床應(yīng)用前的研究階段。

不同于視網(wǎng)膜上假體植入系統(tǒng)，視網(wǎng)膜下假體是將一個(gè)微光電二極管 陣 列（Microphotodiode Array，MPDA）植入視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮層之間，替代退化的視網(wǎng)膜光感受細(xì)胞，通過(guò)光電轉(zhuǎn)換直接電刺激視網(wǎng)膜的雙極細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。德國(guó)Retinal Implant AG公司設(shè)計(jì)了一款尺寸為3毫米×3毫米，覆蓋11°×11°視野，包含1 500個(gè)微光電二極管（刺激位點(diǎn)）的視網(wǎng)膜下假體系統(tǒng)Alpha-IMS。2015年，該小組報(bào)告了自2009年以來(lái)植入Alpha-IMS的29位遺傳性盲人患者的中期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，患者在物體識(shí)別、移動(dòng)能力和視覺(jué)引導(dǎo)的日常生活任務(wù)中表現(xiàn)出顯著的改善，其中，有3位植入者能夠閱讀一些大的字母，部分植入者的光柵視敏度能夠到達(dá)20/200，C字視敏度測(cè)量最高的可達(dá)20/546。Alpha-IMS已于2013年7月獲得歐盟EMA認(rèn)證，成功進(jìn)入臨床應(yīng)用，目前全球臨床植入已超過(guò)50例。

人工視網(wǎng)膜還有多遠(yuǎn)的路要走

盡管當(dāng)前的人工視網(wǎng)膜已被證明能夠有效地為視網(wǎng)膜退化類(lèi)致盲患者提供局部的視覺(jué)感知，但其所能提供的視敏度和視野十分有限，極大地制約了植入者的視覺(jué)體驗(yàn)。

視敏度是表征視覺(jué)系統(tǒng)空間分辨率的測(cè)度。對(duì)于正常視力的人眼而言，在不考慮屈光不正的情況下，圖像能夠通過(guò)晶狀體點(diǎn)對(duì)點(diǎn)地投射到視網(wǎng)膜上。光感受細(xì)胞的外節(jié)橫截面范圍在0.5微米～4微米之間。相應(yīng)地，一個(gè)20/20的正常視力能夠區(qū)分相距1弧分的兩點(diǎn)，相當(dāng)于視網(wǎng)膜上4.5微米的空間距離。而對(duì)于當(dāng)前的人工視網(wǎng)膜假體，例如Argus-II系統(tǒng)，其微電極陣列的單個(gè)電極尺寸和電極之間的間距多達(dá)幾百微米，即使是密度較高的視網(wǎng)膜下假體，例如Alpha-IMS系統(tǒng)，其電極尺寸和電極之間的間距也有幾十微米。根據(jù)人工視網(wǎng)膜假體視覺(jué)最小信息需求的仿真研究表明，完成與視覺(jué)引導(dǎo)相關(guān)的視覺(jué)任務(wù)（例如導(dǎo)航和閱讀）至少需要在初級(jí)視皮層形成多達(dá)600個(gè)像素點(diǎn)。這就要求視網(wǎng)膜上假體至少需要與之相對(duì)應(yīng)的電極密度；而對(duì)于視網(wǎng)膜下假體，則至少需要該電極密度的幾倍之多。

雖然高密度人工視網(wǎng)膜已然成為當(dāng)前該領(lǐng)域發(fā)展的主要方向之一，但仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，電極尺寸與電極-神經(jīng)組織接口處的電荷注入密度上限密切相關(guān)。電極尺寸減小，意味著電極的電荷注入密度增加，會(huì)導(dǎo)致潛在的電極失效和組織損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了縮小電極尺寸，未來(lái)需要探索并研究具有可逆充電存儲(chǔ)能力的電極材料。此外，電極密度的增加還對(duì)刺激器芯片與電極陣列的布線(xiàn)及連接帶來(lái)工程上的巨大挑戰(zhàn)。

除了電極密度外，當(dāng)前人工視網(wǎng)膜誘發(fā)的感知扭曲也是影響植入者視敏度的原因之一。例如，視網(wǎng)膜上假體工作時(shí)會(huì)引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞旁路軸突的興奮，產(chǎn)生不規(guī)則的弧形感知；而視網(wǎng)膜下假體工作時(shí)，相鄰電極之間會(huì)產(chǎn)生極其嚴(yán)重的電場(chǎng)串?dāng)_，無(wú)法進(jìn)行精準(zhǔn)的空間選擇性刺激，引起空間感知的扭曲。因此，未來(lái)高密度人工視網(wǎng)膜的研究還需考慮如何避免和消除上述影響。

視野是影響人工視網(wǎng)膜植入者視覺(jué)體驗(yàn)的另一個(gè)關(guān)鍵限制因素。正常人類(lèi)單眼水平視野橫跨近似180°，垂直視野近似150°，視網(wǎng)膜黃斑區(qū)對(duì)應(yīng)一個(gè)直徑近似18°(5.5毫米) 的中心視野，中央凹視野近似5°(1.5毫米)。而對(duì)低視力患者的研究表明，增加視野能夠顯著改善患者的移動(dòng)能力和整體的視覺(jué)感受。研究還發(fā)現(xiàn)，早中期RP患者的視野水平和執(zhí)行日常視覺(jué)任務(wù)時(shí)的感知困難度呈顯著正相關(guān)；同時(shí)通過(guò)對(duì)正常視力的被試開(kāi)展心理物理學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27°～30°的視野范圍能夠?yàn)楸辉囂峁┗谝曈X(jué)導(dǎo)航的移動(dòng)能力。然而，當(dāng)前人工視網(wǎng)膜的實(shí)際電極陣列尺寸受到眼球解剖結(jié)構(gòu)和手術(shù)的限制，電極陣列僅能覆蓋黃斑區(qū)以?xún)?nèi)的視網(wǎng)膜區(qū)域，導(dǎo)致植入者僅能獲得小視野的假體視覺(jué)感知。

由于人眼是球狀的，所以視網(wǎng)膜是一層具有一定的曲率，非常薄（約0.5毫米）且結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜的薄膜。因此，微電極陣列必須匹配視網(wǎng)膜的曲率，以避免曲率的不匹配而造成的視網(wǎng)膜損傷，同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有效電刺激。然而，由于受到材料及制作工藝的限制，當(dāng)前基于MEMS工藝的電極陣列僅能制作在一個(gè)平坦的薄膜上，很難與視網(wǎng)膜內(nèi)層曲面緊密貼合，所以使得當(dāng)前電極陣列的尺寸受到極大的限制。另一方面是來(lái)自手術(shù)的限制：對(duì)于視網(wǎng)膜上假體，在手術(shù)植入時(shí)，首先需要在眼球上切開(kāi)一個(gè)切口，然后通過(guò)該切口將微電極陣列插入到眼內(nèi)視網(wǎng)膜上。為了操作安全，切口必須限制在5毫米以下，以降低眼球塌陷的風(fēng)險(xiǎn)，這意味著滿(mǎn)足手術(shù)安全的眼球切口尺寸勢(shì)必會(huì)約束電極陣列的寬度。例如，Argus-II植入系統(tǒng)，其電極陣列被貼附在視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)，尺寸大小為4毫米×6毫米（寬×長(zhǎng)），覆蓋對(duì)角線(xiàn)視野約22°。而對(duì)于視網(wǎng)膜下假體，手術(shù)植入時(shí)從眼球外切口將視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜分離，以便電極陣列向內(nèi)插入，因此，增加電極陣列尺寸將會(huì)引起整個(gè)視網(wǎng)膜脫落的風(fēng)險(xiǎn)。例如，Alpha-IMS的電極陣列尺寸為3毫米×3毫米，僅覆蓋一個(gè)近似15°的對(duì)角線(xiàn)視野。

盡管人工視網(wǎng)膜植入者可以通過(guò)頻繁的頭動(dòng)來(lái)擴(kuò)展觀(guān)察視野，但這勢(shì)必會(huì)影響他們完成視覺(jué)任務(wù)的效率和視覺(jué)感受，并且頻繁的頭動(dòng)也會(huì)增加植入者心理和身體的不適感。由于人工視網(wǎng)膜的視野直接和電極陣列的尺寸相關(guān)，因此，開(kāi)展大視野電極陣列及手術(shù)植入方案的研究也成為未來(lái)人工視網(wǎng)膜發(fā)展的方向之一。

厚積薄發(fā)，時(shí)不我待

隨著新型材料和技術(shù)的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外一些研究團(tuán)隊(duì)正在嘗試解決上述的一些挑戰(zhàn)。例如，美國(guó)斯坦福大學(xué)的人工視網(wǎng)膜研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)設(shè)計(jì)具有局部回收電極的微光電二極管陣列，即將開(kāi)發(fā)出一套具有空間選擇性刺激的高視敏度視網(wǎng)膜假體植入系統(tǒng)。在前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，該系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)了高視敏度的視力恢復(fù)。來(lái)自意大利的人工視網(wǎng)膜研究團(tuán)隊(duì)研制出一種功能完全獨(dú)立的高分辨率全有機(jī)多層視網(wǎng)膜假體。在前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了這種全有機(jī)視網(wǎng)膜假體的安全性和有效性。

最近，光基因視網(wǎng)膜假體開(kāi)始逐漸引起該領(lǐng)域科學(xué)家的重視，在恢復(fù)高視敏度視力上或許是一種更有前景的方法。該視覺(jué)假體利用“光基因”技術(shù)將視網(wǎng)膜中特定類(lèi)型的神經(jīng)元細(xì)胞光敏感化，使其具有光感受器細(xì)胞的功能，從而實(shí)現(xiàn)視力恢復(fù)。該方法能夠激活單一的靶細(xì)胞，突破了常規(guī)人工視網(wǎng)膜電極尺寸的瓶頸。除此之外，上海交通大學(xué)的人工視網(wǎng)膜研究團(tuán)隊(duì)，從圖像優(yōu)化處理的角度出發(fā)，相繼提出采用視覺(jué)注意機(jī)制和圖像內(nèi)容重定位算法，改善未來(lái)高密度人工視網(wǎng)膜植入者的視覺(jué)感受和感知視野。隨著該領(lǐng)域的不斷研究與發(fā)展，我們有理由相信未來(lái)的人工視網(wǎng)膜將會(huì)為盲人帶來(lái)真正意義上的視力恢復(fù)。

盡管經(jīng)過(guò)近十幾年的發(fā)展，國(guó)內(nèi)多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在人工視網(wǎng)膜領(lǐng)域開(kāi)展了大量的基礎(chǔ)研究和工程技術(shù)攻關(guān)，但目前我國(guó)人工視網(wǎng)膜的產(chǎn)業(yè)化仍處于空白階段。目前一套Argus-Ⅱ系統(tǒng)在美國(guó)售價(jià)約為15萬(wàn)美元，在歐盟約為8萬(wàn)歐元，以全球2%的視網(wǎng)膜病變致盲者（10萬(wàn)人）接受Argus-Ⅱ植入手術(shù)來(lái)計(jì)算，市場(chǎng)總值將達(dá)600億～1 000億元人民幣。如果我國(guó)人工視網(wǎng)膜能夠?qū)崿F(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，使其每套費(fèi)用控制在20萬(wàn)～30萬(wàn)元人民幣，以國(guó)內(nèi)2%的視網(wǎng)膜病變致盲患者（2萬(wàn)人）接受人工視網(wǎng)膜植入手術(shù)來(lái)計(jì)算，則國(guó)內(nèi)市場(chǎng)總值將高達(dá)40億～60億元人民幣?？上攵?，人工視網(wǎng)膜一旦在我國(guó)進(jìn)入臨床，不但將為盲人帶來(lái)福音，也將為我國(guó)創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟(jì)效益。