肖均建　何威

[摘要]目的：探討卡介菌多糖核酸（BCG-PSN）或γ-干擾素（γ-IFN）聯(lián)合調(diào)Q激光治療尖銳濕疣的效果并比較差異。方法：84例尖銳濕疣患者隨機分為卡介菌多糖核酸治療組（BCG組）和γ-IFN治療組（IFN組），在調(diào)Q激光處理患處后分別肌肉注射BCG-PSN或γ-IFN治療。比較兩組的治愈率、淋巴細(xì)胞的變化、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)之間的差異。結(jié)果：BCG組（88.10%）的治愈率高于IFN組（61.90%）X2=7.683，P=0.006；治療后兩組患者出現(xiàn)CD3+T細(xì)胞增多、CD4+T細(xì)胞增多、CD8+T細(xì)胞減少、CD4+/CD8+比值升高（P<0.05），BCG組的變化較IFN組大（P<0.05）；BcG組（14.28%）復(fù)發(fā)率明顯低于IFN組（33.33%）X2=4.086，P=0.043；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，X2=0.491，P=0.483。結(jié)論：從治愈率和復(fù)發(fā)率的角度比較，BcG-PsN的治療效果優(yōu)于γ-IFN。

[關(guān)鍵詞]卡介菌多糖核酸；γ-干擾素；調(diào)Q激光；尖銳濕疣

尖銳濕疣（condyloma acminata，CA）是常見的性傳播疾病之一，由人乳頭瘤病毒感染引起的，常發(fā)生在外生殖器及肛門部位。該病潛伏期長，傳染性強。臨床上多用激光、電灼、冷凍或者化學(xué)腐蝕等方法去除疣體，這些方法雖見效快、治愈率高，但治療后復(fù)發(fā)率高，患者需多次治療，對患者的生活質(zhì)量造成很大的影響。目前臨床使用最多的是激光等方法除去疣體后，使用干擾素、匹多莫德、咪喹莫特或卡介菌多糖核酸（BCG-PSN）等免疫調(diào)節(jié)劑，能夠有效降低尖銳濕疣治療后的復(fù)發(fā)率。為比較常用的免疫調(diào)節(jié)劑BCG-PSN和γ-干擾素（γ-IFN）聯(lián)合激光治療尖銳濕疣的效果，我院采用調(diào)Q激光聯(lián)合BCG-PSN或γ-IFN治療尖銳濕疣，比較兩種治療方法的效果?，F(xiàn)總結(jié)報告如下。

1.臨床資料

1.1一般資料

回顧性分析我院2013年10月至2015年10月收治的CA患者84例。所有患者均表現(xiàn)為典型的CA臨床癥狀，且通過醋酸白試驗和病理診斷確診。排除妊娠或哺乳期婦女、嚴(yán)重心肝腎功能不全及腫瘤患者、自身免疫性疾病或其他性病患者。將病人隨機分為BCG-PSN治療組（BCG組）和γ-IFN治療組（IFN組），每組42例。BCG組包括男性28例，女性14例；年齡18～56歲，平均年齡（32.4±8.6）歲；療程3～10個月，平均（5.2±1.7）個月。IFN組包括男性25例，女性17例；年齡18～61歲，平均（34.6±5.2）歲；療程4-9個月，平均（4.8±1.2）個月。皮損部位主要分布在龜頭、冠狀溝、尿道口、包皮內(nèi)板、陰唇、肛周。兩組患者的基本資料無顯著性差異（P>0.05）。研究方案獲得患者及其家屬的同意，簽署了知情同意書，并征得了倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2治療方法

先將患者皮損處常規(guī)消毒，然后涂抹一層約1 mm厚度的利多卡因乳膏（北京紫光制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063466），使表皮充分麻醉以減輕疼痛。調(diào)Q激光治療儀為成都亞琛科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的JY-SQ型調(diào)Q開關(guān)YAG固體激光治療儀（成都亞琛科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20080423）。用激光將肉眼可見病灶及周圍醋酸白試驗陽性的皮膚黏膜區(qū)域1次或分次清除干凈；術(shù)后涂抹紅霉素軟膏，防止感染。BCG組肌肉注射BCG-PSN（迪蘇，浙江萬馬藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S33020001，）1mL，隔日1次，9次為1個療程；IFN組肌肉注射IFN-γ（伽瑪，上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S10980084）100萬u，1次/d，5次為1個療程；2個療程后改為隔日1次。開始3個月每周復(fù)診1次，之后每月復(fù)診1次。所有患者均隨訪12個月，詳細(xì)記錄術(shù)后療效和復(fù)發(fā)情況。

1.3療效評價

皮損完全愈合，治療后3個月內(nèi)無新疣體出現(xiàn)，醋酸白試驗顯示陰性，治療后隨訪3個月未見復(fù)發(fā)為治愈；皮損表面愈合，醋酸白試驗顯示陰性，治療后3個月復(fù)發(fā)為顯效；皮損面積縮小，醋酸白試驗仍顯陽性為有效；皮損未愈合或惡化，醋酸白試驗顯陽性為無效；無再次接觸，療程結(jié)束后3個月內(nèi)出現(xiàn)新疣體或醋酸白試驗顯示陽性為復(fù)發(fā)。

1.4淋巴細(xì)胞的提取和檢測

抽取患者外周血，通過梯度離心分離法分離出總淋巴細(xì)胞。細(xì)胞標(biāo)記流式抗體CIM9、CD3、CIM、CD8（購自eBioscience公司），4℃避光孵育1h，磷酸緩沖液清洗后用BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀（購自BD公司，生產(chǎn)批號：01646）檢測細(xì)胞的比例。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用GraphPad Prism 5.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用（%）表示，采用x2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組患者的療效比較

BCG組42例患者治愈29例，顯效5例，有效3例，無效5例，總治愈率為88.10%；IFN組42例患者治愈20例，顯效4例，有效2例，無效16例，總治愈率61.90%；通過比較總治愈率，可見BCG組的治療效果優(yōu)于IFN組，x2=7.683，P=0.0056。見表1。

治療后兩組患者的CD3+T細(xì)胞增多、CD4+T細(xì)胞增多、CD8+T細(xì)胞減少、CD4+/CD8+比值升高（P<0.05）。組間比較，治療前兩組的以上指標(biāo)無顯著差別（P>0.05）；治療后BCG組的變化比IFN組幅度大（P<0.05）。見表2。

2.2兩組患者的復(fù)發(fā)情況比較

在隨訪的12個月內(nèi)，BCG組患者有6例復(fù)發(fā)，分別為在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)5例、4～6個月1例、7～12個月0例，復(fù)發(fā)率為14.28%；IFN組患者共有14例復(fù)發(fā)，分別為在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)4例、4～6個月8例、7～12個月2例，復(fù)發(fā)率為33.33%。BCG組的復(fù)發(fā)率低于IFN組，x2=4.200，P=0.040；差異主要出現(xiàn)在4～6個月時的復(fù)發(fā)例數(shù)，BCG組明顯低于IFN組，x2=6.098，P=0.014。見表3。

2.3兩組患者不良反應(yīng)的比較

BCG組有12例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中發(fā)熱11例，注射部位疼痛3例，皮疹1例，惡心4例，患處瘙癢或灼熱4例，發(fā)生率為28.57%；IFN組有15例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中發(fā)熱14例，注射部位疼痛2例，皮疹1例，惡心3例，患處瘙癢或灼熱5例，發(fā)生率為35.71%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，x2=0.491，P=0.483。見表4。不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在注射BCG-PSN或IFN-γ后24 h內(nèi)，程度較輕，患者可耐受，不經(jīng)處理可自行消退。

3.討論

CA主要是人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的常見性傳播疾病之一，具有潛伏期長，易復(fù)發(fā)等特點。接觸HPV后是否發(fā)病取決于HPV的類型、機體免疫力和營養(yǎng)狀況等條件，但具體機制尚不清楚。HPV易感染黏膜與皮膚的鱗狀上皮細(xì)胞。感染后，病毒的復(fù)制導(dǎo)致上皮增生、變厚、角化形成疣體。

治療尖銳濕疣首先要除去疣體，清除皮損處的病毒。臨床常用的方法有微波、激光、CO2激光等、液氮冷凍、調(diào)Q激光等。調(diào)Q激光是近年來應(yīng)用于皮膚科的新技術(shù)之一，可用于治療扁平疣、太田痣、紋身、痤瘡、黃褐斑等皮膚問題。與其他物理方法相比，調(diào)Q激光有可直接殺滅HPV病毒、激活局部免疫、損傷范圍小、作用淺表、操作簡單安全，產(chǎn)生的光熱作用能促進創(chuàng)面炎癥的消退等優(yōu)點，在皮膚科臨床中不斷推廣。所以我們選用調(diào)Q激光作為清除病灶的方法。

為獲得更好的治療效果并降低復(fù)發(fā)率，除了徹底清除可見病灶外，還應(yīng)提高機體的免疫力。目前臨床應(yīng)用較多的免疫調(diào)節(jié)劑之一是BCG-PSN，該藥物是卡介菌通過熱酚法去除菌體蛋白質(zhì)，再經(jīng)乙醇沉淀、提取的一種具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的調(diào)節(jié)劑，其中包含多糖、核酸等多種免疫原成分。其作用機制是通過調(diào)節(jié)機體內(nèi)的細(xì)胞免疫和體液免疫，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，誘導(dǎo)淋巴因子釋放，溶解和破壞病毒靶細(xì)胞，激活淋巴細(xì)胞和單核一巨噬細(xì)胞，持續(xù)刺激機體產(chǎn)生大量IgG抗體，減少肥大細(xì)胞脫顆粒，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，增強自然殺傷細(xì)胞功能來提高機體抗病毒感染能力。

γ-IFN是一類生物活性糖蛋白，是人體重要的吞噬細(xì)胞刺激因子，具有較強的免疫調(diào)節(jié)功能，能增強抗原遞呈細(xì)胞功能，加快免疫復(fù)合物的清除和提高吞噬異物功能，對淋巴細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)功能，提高NK細(xì)胞的殺傷活性，能有效預(yù)防尖銳濕疣的復(fù)發(fā)。

在該研究中，調(diào)Q激光聯(lián)合BCG-PSN和聯(lián)合γ-IFN的治療效果比較，BCG組的總治愈率高于IFN組；治療后兩組患者的CD3+T細(xì)胞增多、CIM+T細(xì)胞增多、CD8+T細(xì)胞減少、CD4+/CD8+比值升高，并且BCG組的變化比IFN組幅度大。治療后12月內(nèi)復(fù)發(fā)率低于IFN組，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況沒有顯著差別，可見BCG-PSN的治療效果更好。這與其作用機制密不可分。BCG-PSN具有雙相免疫調(diào)節(jié)功能，調(diào)節(jié)CD4+、CD8+的平衡，使CD4+增多，增強機體巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生，有利于CA患者的恢復(fù)和長期穩(wěn)定；而干擾素作用快，但持續(xù)時間短。治療后6個月內(nèi)，兩組的復(fù)發(fā)率分別為9.52%和14.28%，x2=0.454，P>0.05，兩組間無顯著差異。兩種治療方法都會引起輕微的不良反應(yīng)，但都強度小、持續(xù)時間短、患者可耐受，兩組間無顯著差異。綜上所述，調(diào)Q激光聯(lián)合BCG-PSN與γ-IFN相比，是一種治療效果更好、更持久穩(wěn)定的治療手段，值得臨床廣泛應(yīng)用。